胰島素及口服降血糖藥課件

24-胰島素及口服降血糖藥胰島素及口服降糖藥胰島B細胞約占胰島細胞總數(shù)的60%，分泌胰島素。60年代中期，我國生物化學家成功地合成了有生命力的胰島素分子，在生物化學與內(nèi)分泌學史上作出了巨大貢獻。24-胰島素及口服降血糖藥目的與要求

1．掌握胰島素治療糖尿病的作用、作用機制、臨床應用與不良反應。

2．掌握胰島素增敏劑的作用、作用機制與臨床應用。

3．掌握常用磺酰脲類口服降血糖藥的作用、作用機制、應用與不良反應。

4．了解雙胍類及其他類口服降血糖藥的作用及應用。24-胰島素及口服降血糖藥重點、難點

重點：胰島素及口服降血糖藥的作用與應用。

難點：糖尿病不同類型的選藥。24-胰島素及口服降血糖藥糖尿病糖尿病是一種以糖代謝紊亂為主要癥狀的代謝內(nèi)分泌疾??；發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一病因與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素的改變有關；分類Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)

自身免疫性疾病–β細胞破壞，胰島素分泌缺乏Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)β細胞功能低下，胰島素相對缺乏、胰島素抵抗(INR)24-胰島素及口服降血糖藥糖尿病治療方法及展望

Ⅰ型糖尿病普通胰島素替代療法(豬、牛胰島素注射)

普通胰島素結(jié)構(gòu)改造(豬胰島素β

鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替)

重組DNA技術利用大腸桿菌合成胰島素胰島素基因工程細胞替代治療，重建患者的胰島素分泌功能（異種胰島細胞、β細胞系、非胰島細胞等）24-胰島素及口服降血糖藥Ⅱ型糖尿病控制飲食藥物治療常用藥物種類

磺酰脲類雙胍類

α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮）餐時血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈）胰島素治療24-胰島素及口服降血糖藥第一節(jié)胰島素24-胰島素及口服降血糖藥胰島素的結(jié)構(gòu)分子量為56kD的酸性蛋白質(zhì)由兩條多肽鏈以二硫鍵共價相連A鏈有21個氨基酸殘基B鏈有30個氨基酸殘基。24-胰島素及口服降血糖藥胰島素對物質(zhì)代謝過程具有廣泛的影響糖代謝：增加葡萄糖轉(zhuǎn)運，加速氧化和酵解，促進糖原合成貯存，抑制糖原分解和異生。脂肪代謝：合成增加，分解減少，脂肪酸轉(zhuǎn)運增加，F(xiàn)FA、酮體生成減少。蛋白質(zhì)代謝：合成增加，分解減少，核酸、蛋白質(zhì)合成增加。鉀離子轉(zhuǎn)運：激活鈉、鉀-ATP酶，K+內(nèi)流增加，胞內(nèi)K+濃度增加。加快心率，心肌收縮力增加，腎血流量減少藥理作用24-胰島素及口服降血糖藥

糖代謝

：降血糖

胰島素使血糖利用增加來源減少促進細胞膜對葡萄糖的轉(zhuǎn)運，增加外周組織對糖的攝取。誘導葡萄糖激酶、丙酮酸脫氫酶等，加速葡萄糖的酵解和氧化。促進糖原的合成和貯存，同時又抑制糖原分解和異生。

血糖降低24-胰島素及口服降血糖藥作用機制

胰島素受體為一糖蛋白、大分子復合物兩個13kD的α-亞單位兩個90kD

的β-亞單位

α-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位β-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。24-胰島素及口服降血糖藥24-胰島素及口服降血糖藥24-胰島素及口服降血糖藥三.體內(nèi)過程

口服無效，被消化酶破壞，必須注射給藥代謝快，t1/2僅為9-10分鐘，但作用可維持數(shù)小時主要在肝、腎滅活經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被腎胰島素酶直接水解延長胰島素作用時間，制成中、長效制劑。用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，提高等電點（7.3）；加入微量鋅使制劑穩(wěn)定中、長效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射24-胰島素及口服降血糖藥24-胰島素及口服降血糖藥24-胰島素及口服降血糖藥24-胰島素及口服降血糖藥24-胰島素及口服降血糖藥四.臨床應用

重癥糖尿病(IDDM,Ⅰ型）非胰島素依賴型糖尿病，經(jīng)飲食控制及口服降糖藥未能控制者糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥（酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷等）合并癥重度感染消耗性疾病高熱、妊娠、創(chuàng)傷手術的各型糖尿病24-胰島素及口服降血糖藥其它含胰島素的制劑

極化液由胰島素、葡萄糖與KCl組成糾正胞內(nèi)缺K+提供能量，減少缺血心肌中的FFA，防治心率失常能量合劑由胰島素、ATP與輔酶A組成用于肝炎、肝硬化、腎炎及心衰胰島素休克–精神病24-胰島素及口服降血糖藥五.不良反應

低血糖反應：血糖<2.77mmol/L(50mg%)致死及早發(fā)現(xiàn)，輕者可口服糖水;嚴重者立即注射50%葡萄糖注意鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷過敏反應：異體蛋白進入人體所致反應性高血糖：低血糖代償性導致生長激素、NA、胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素分泌增多，出現(xiàn)高血糖胰島素耐受性局部反應：脂肪萎縮24-胰島素及口服降血糖藥胰島素耐受性–胰島素抵抗

(insulinresistance,INR)

定義：病人血中胰島素含量正?；蚋哂谡?，但其生物效應明顯降低急性型：血中拮抗物質(zhì)增多，pH值降低，胰島素與受體結(jié)合率下降誘因：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術、情緒激動等應激狀態(tài)措施：處理誘因，調(diào)整水、電解質(zhì)平衡，加大胰島素用量慢性：每日需用胰島素200u以上，且無并發(fā)癥抗胰島素受體抗體，抗胰島素物質(zhì)增多

受體水平變化，數(shù)目減少(老年、肥胖、肢端肥大癥等）靶細胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)失常（受體后異常）24-胰島素及口服降血糖藥24-胰島素及口服降血糖藥第二節(jié)口服降糖藥磺酰脲類

甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特雙胍類

甲福明、苯乙福明葡萄糖苷酶抑制藥

阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇Insulin增敏藥

羅格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、恩格列酮其他類

瑞格列奈

24-胰島素及口服降血糖藥一、磺酰脲類

甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)

氯磺丙脲(chlorpropamide)

格列本脲(glibenclamide)

格列吡嗪(glipizide)

格列齊特(gliclazipe)

格列美脲(glimepride)

格列喹酮(gliquidone)

24-胰島素及口服降血糖藥藥理作用機制

降血糖:對正常人及胰島功能尚存的糖尿病患者均有降血糖作用內(nèi)源性胰島素釋放增加（胰島β細胞）降低胰島素代謝（抑制胰高血糖素分泌，提高靶細胞對胰島素的敏感性，增強靶細胞上INsR的數(shù)目和親和力）對水排泄的影響氯磺丙脲：促進ADH分泌，抗利尿作用對凝血功能的影響第三代磺酰脲類抗凝血：使血小板減少，粘附力下降，恢復纖溶酶原的活力24-胰島素及口服降血糖藥胰島B細胞膜胞吐釋放INS

受體ATP敏感的鉀通道電壓依賴性鈣通道磺酰脲類藥物24-胰島素及口服降血糖藥(二)體內(nèi)過程

口服易吸收血漿蛋白結(jié)合率很高

t1/2:氯磺丙脲最長，甲苯磺丁脲

最短，作用最弱主要在肝臟氧化成羥基化合物，從尿中排出24-胰島素及口服降血糖藥24-胰島素及口服降血糖藥(三)臨床應用

糖尿病

胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿?。嬍晨刂茻o效）對產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量氯磺丙脲：促進ADH分泌，治療尿崩癥

24-胰島素及口服降血糖藥(四)不良反應

胃腸道反應中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀粒細胞減少，黃疸及肝損害持久性低血糖24-胰島素及口服降血糖藥(五)藥物相互作用

血漿蛋白結(jié)合率高，與其它藥物競爭結(jié)合血漿蛋白，使游離型藥物濃度上升引起低血糖。與氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素（肝藥酶誘導）合用，作用減弱?？诜茉兴幨挂葝u素分泌功能下降乙醇抑制糖異生、肝葡萄糖輸出，合用可造成低血糖24-胰島素及口服降血糖藥二.雙胍類

藥理作用使肌肉組織中的葡萄糖無氧酵解增加促進組織對葡萄糖的攝取減少肝細胞糖異生減慢葡萄糖在腸道的吸收增加胰島素與胰島素受體結(jié)合降低胰高血糖素24-胰島素及口服降血糖藥

臨床應用輕癥糖尿病，肥胖病人不良反應乳酸性酸血癥及酮尿苯乙雙胍（70年后棄用）24-胰島素及口服降血糖藥三.α

-葡萄糖苷酶抑制劑該類藥物包括：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。藥理作用:

不增加胰島素分泌，其降血糖機制主要是通過抑制小腸中各種α-葡萄糖苷酶，阻止1，4-糖苷鍵水解。不良反應:

主要為胃腸道反應。臨床應用:

由于降血糖作用較弱，主要用于輕、中度II

型糖尿病患者，尤其適用于老年患者。

24-胰島素及口服降血糖藥四.Insulin增敏劑

(針對胰島素抵抗，提高機體對胰島素敏感性)噻唑烷酮類化合物（羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮）臨床應用產(chǎn)生胰島素抵抗的糖尿病病人Ⅱ型糖尿病不良反應嗜睡、水腫、血液稀釋、肌肉及骨骼痛、頭痛、消化道癥狀、上呼吸道感染曲格列酮明顯肝毒性24-胰島素及口服降血糖藥瑞格列奈刺激胰島分泌胰島素而發(fā)揮作用。降血糖作用為格列本脲的3

~

5倍。口服吸收迅速，肝內(nèi)代謝，t1/2為1h。瑞格列奈是新型的非磺酰脲類口服降糖藥。用于II型糖尿病患者。

口服降血糖藥－其他類24-胰島素及口服降血糖藥

教材：《實用藥理基礎》張虹主編，化學工業(yè)出版社。

參考書：

1．《Thebasicandclinicalpharmacology》，9thedition，editedbyKatzung，2001。

2．《Thepharmacologicalbasisoftherapeutics》，10thedition，

ed