治療神經(jīng)退行性疾病的藥物課件

12抗帕金森藥治療神經(jīng)退行性疾病的藥物22抗帕金森藥Neurodegenerativedisordersarecharacterizedbyprogressiveandirreversiblelossofneuronsfromspecificregionsofthebrain.CentralNervousSystemDegenerativeDisorders32抗帕金森藥ParkinsondiseaseHuntington’sdiseaseAlzheimer’sdiseaseAmyotrophiclateralsclerosisCentralNervousSystemDegenerativeDisorders2抗帕金森藥4Astrikingfeatureofneurodegenerativedisordersistheexquisitespecificityofthediseaseprocessesforparticulartypesofneurons.InPDthereisextensivethedestructionofdopaminergicneuronsofthesubstantianigra(黑體).

NeuralinjuryinADismostsevereinthehippocampus(海馬)andneocortex(新皮層).Selectivevulnerability:52抗帕金森藥抗帕金森病藥2抗帕金森藥

帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，由英國(guó)人JamesParkinson首次描述。

2抗帕金森藥臨床癥狀：靜止震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)反射受損，嚴(yán)重患者伴有記憶障礙和癡呆癥狀。如不進(jìn)行及時(shí)有效的治療，病情呈慢性進(jìn)行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活動(dòng)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。2抗帕金森藥8慢性進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)功能障礙【主要表現(xiàn)】2抗帕金森藥PD四組征候群⑴靜止性震顫(restingtremor)⑵肌肉僵直(rigidity)：肌張力增強(qiáng)、運(yùn)動(dòng)困難、面具臉⑶運(yùn)動(dòng)障礙(akinesia)⑷姿勢(shì)異常(posturaldysfunction)2抗帕金森藥

2抗帕金森藥112抗帕金森藥12發(fā)病部位：在CNS的錐體外系，錐體外系的主要功能是調(diào)節(jié)骨骼肌張力、運(yùn)動(dòng)尤其是精細(xì)運(yùn)動(dòng)和平衡功能2抗帕金森藥【發(fā)病機(jī)制】黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)-膽堿能神經(jīng)功能失衡學(xué)說：由于紋狀體多巴胺減少或缺乏所致，其原發(fā)性因素是黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元退行性病變。2抗帕金森藥

瑞典的ArvidCarlsson因發(fā)現(xiàn)DA的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能及其在控制運(yùn)動(dòng)中的作用，成為2000年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的三個(gè)得主之一他的研究使人們認(rèn)識(shí)到大腦特定部位DA缺乏可導(dǎo)致帕金森病，并推動(dòng)了該病治療藥物的研制

2抗帕金森藥15骨骼肌【發(fā)病機(jī)制】黑質(zhì)尾-殼核神經(jīng)元尾核神經(jīng)元DA—+錐體外系實(shí)質(zhì)：黑質(zhì)病變，DA合成減少，導(dǎo)致DA能神經(jīng)的抑制功能減弱,故ACh神經(jīng)的興奮功能相對(duì)占優(yōu)(DA與ACh失衡)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元ACh紋狀體GABA能神經(jīng)元2抗帕金森藥16關(guān)鍵：恢復(fù)錐體外系中dopamine與Ach的平衡【治療】2抗帕金森藥17藥物治療的策略：

補(bǔ)充外源性dopamine及促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)的活性

中樞抗膽堿治標(biāo)or治本？2抗帕金森藥2抗帕金森藥19補(bǔ)充外源性dopamine多巴胺前體藥：左旋多巴左旋多巴增效劑：氨基酸脫羧酶抑制劑（卡比多巴，芐絲肼）；MAO-B抑制劑（司來吉蘭，雷沙吉蘭）；COMT抑制劑（恩他卡朋）多巴胺受體激動(dòng)藥：溴隱亭，普拉克索促多巴胺釋放藥：金剛烷胺2抗帕金森藥20

中樞抗膽堿通過拮抗中樞M膽堿受體而減弱黒質(zhì)-紋狀體通路Ach的作用。苯海索苯扎托品2抗帕金森藥21左旋多巴

(levodopa,L-dopa)酪氨酸的羥化物,是體內(nèi)合成兒茶酚胺的中間產(chǎn)物2抗帕金森藥左旋多巴（levodopa，L-dopa）PharmacologicaleffectsL-dopa進(jìn)入腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镈A，補(bǔ)充紋狀體內(nèi)DA儲(chǔ)量不足，加強(qiáng)減弱了的DA神經(jīng)機(jī)能。Therapeuticapplications治療PD。對(duì)各型病人均可應(yīng)用，但對(duì)于輕度、中度患者療效好于嚴(yán)重者。2抗帕金森藥23【體內(nèi)過程】見圖23-3

口服,小腸吸收,迅速；t1/21-2h，C血和療效易波動(dòng)高蛋白食物干擾L-dopa的吸收和跨BBB轉(zhuǎn)運(yùn)，宜空腹（餐前45min）服用僅1%進(jìn)入中樞,經(jīng)中樞脫羧酶脫羧后變?yōu)镈A發(fā)揮療效;

大部分經(jīng)腸黏膜等外周組織脫羧酶代謝為DA，但DA不易穿過BBB,多停留在外周引起不良反應(yīng)2抗帕金森藥L-dopa口服90%被外周MAO（MAO-A）代謝在腸壁內(nèi)多巴脫羧酶多巴胺在外周細(xì)胞（胞漿）多巴脫羧酶極少量多巴胺治療作用L-dopa外周不良反應(yīng)進(jìn)入中樞L-dopa的體內(nèi)過程少量進(jìn)入循環(huán)、外周組織高香草酸，苦杏仁酸2抗帕金森藥L-dopa3-氧-甲基多巴多巴胺苦杏仁酸去甲腎上腺素高香草酸多巴脫羧酶多巴胺

羥化酶COMT……MAOMAO-B……COMTCOMTCOMT……MAOMAO-A……COMTL-dopa的代謝降解過程2抗帕金森藥Untowardeffects

1.胃腸道反應(yīng)（DA刺激胃腸道和興奮延腦嘔吐化學(xué)感受區(qū)）；

2.心血管反應(yīng)：輕度體位性低血壓；心動(dòng)過速，心律失常（DA（+）

）；3.異動(dòng)癥：抽搐，手足徐緩運(yùn)動(dòng)癥，肌張力障礙。4.癥狀波動(dòng)5.精神障礙2抗帕金森藥左旋多巴與藥物引起的并發(fā)癥藥效并發(fā)癥病程

5-10年開關(guān)現(xiàn)象異動(dòng)癥僵住現(xiàn)象DA儲(chǔ)存2.01.37認(rèn)知功能障礙1.472抗帕金森藥1．維生素B6

是L-dopa脫羧酶的輔酶，加速L-dopa在外周的脫羧，減少其進(jìn)入腦循環(huán)，從而減輕其療效而加重不良反應(yīng)。2．某些抗精神病藥和降壓藥吩噻嗪類、利血平分別通過阻斷中樞DA受體和耗竭DA的儲(chǔ)存而引起藥源性帕金森氏綜合征，對(duì)抗L-dopa作用，不能合用。藥物相互作用2抗帕金森藥29卡比多巴?

是L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑;不易透過血腦屏障,僅能抑制外周多巴脫羧酶?

與L-dopa合用,減少其在外周脫羧，使更多進(jìn)入黑質(zhì)、紋狀體，提高療效、減少不良反應(yīng)。

卡比多巴：L-dopa＝10mg：100mg

左旋多巴的增效藥2抗帕金森藥30司來吉蘭（Selegiline）中低劑量時(shí)可選擇性、不可逆地抑制B型-MAO，

抑制紋狀體中DA的代謝合用增強(qiáng)L-dopa的療效，減少開關(guān)現(xiàn)象等不良反應(yīng)

常規(guī)用量下不抑制A型-MAO，故不影響其他兒茶酚

胺(NA、5-羥色胺)的代謝，不易引起高血壓危象長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)未能證實(shí)

該藥的神經(jīng)保護(hù)作用

代謝產(chǎn)物為甲基苯丙胺和苯丙胺（amphetamine），

可引起興奮、失眠和幻覺MAO-B抑制劑2抗帕金森藥31第一代多巴胺受體激動(dòng)藥溴隱亭（Bromocriptine）屬麥角生物堿；激動(dòng)D2以及α受體

大劑量激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體D2受體，作用類似L-dopa；

與L-dopa合用或L-dopa不能耐受或療效差者

副作用明顯：幻覺、錯(cuò)亂、惡心、體位性低血壓多巴胺受體激動(dòng)藥2抗帕金森藥32第二代多巴胺受體激動(dòng)藥普拉克索和羅匹尼羅（pramipexole&ropinirole）非麥角生物堿；激動(dòng)D(2，3)受體

單用于早期帕金森病或與L-dopa合用于晚期帕金森病

2抗帕金森藥33金剛烷胺（Amantadine）原為抗流感病毒藥

治療帕金森病的機(jī)制涉及：促進(jìn)DA釋放、抑制多巴胺再攝取。