第4章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件

4.1鎮(zhèn)靜催眠藥（p74-84）

4.2抗癲癇藥（p84-94）

4.3抗精神失常藥（p95-110）

4.4抗抑郁藥（p110-119）

4.5抗焦慮藥和抗躁狂藥(p119-120）

4.6神經(jīng)退行性疾病治療藥（p122-134）

4.7鎮(zhèn)痛藥（p135-148）

第4章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-24.1鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics4.2抗癲癇藥Antiepileptics4.3精神障礙治療藥PsychotherapeuticDrugs第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-24.1鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics苯二氮卓類(lèi)藥物Benzodiazepines巴比妥類(lèi)藥物Barbiturates其它類(lèi)藥物第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-21.苯二氮卓類(lèi)藥物Benzodiazepines發(fā)展及結(jié)構(gòu)類(lèi)型構(gòu)效關(guān)系作用機(jī)制體內(nèi)代謝理化通性代表藥物：地西泮第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-21).苯二氮卓類(lèi)藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類(lèi)型（1）①1960’年代以來(lái)發(fā)展起來(lái)的，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、中樞性肌肉松弛、抗驚厥等作用。②具有由一個(gè)苯環(huán)和一個(gè)七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)拼合而成的苯二氮卓母核。第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-21).苯二氮卓類(lèi)藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類(lèi)型（2）③氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠寧Librium）是本類(lèi)中第一個(gè)用于臨床的藥物，副作用小④經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型藥物第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-2R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奧沙西泮CH3OHHClO替馬西泮HOHClClO勞拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-21).苯二氮卓類(lèi)藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類(lèi)型（3）⑤在1,2位上拼合三唑環(huán)，增加代謝穩(wěn)定性及與受體親合力，作用增強(qiáng)R1R2NamesHH艾司唑侖EstazolamCH3H阿普唑侖AlprazolamCH3Cl三唑侖Triazolam第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-21).苯二氮卓類(lèi)藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類(lèi)型（4）⑥以噻吩代替苯環(huán)，保留安定作用RNamesC2H5依替唑侖EtizolamBr溴替唑侖Brotizolam第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-21).苯二氮卓類(lèi)藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類(lèi)型（5）⑦在1,2位上拼合咪唑環(huán)，起效快，作用短，堿性較強(qiáng)咪達(dá)唑侖Midazolam氯普唑侖Loprazolam第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-21).苯二氮卓類(lèi)藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類(lèi)型（6）⑧在4,5位上拼合四氫噁唑環(huán)，得生物前體藥物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑侖OxazolamHFBrH鹵噁唑侖HaloxazolamHClClH氯噁唑侖CloxazolamCH3ClClH美沙唑侖MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑侖Flutazolam第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-2苯二氮卓類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)類(lèi)型第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-22).苯二氮卓類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系（1）A環(huán)7位引入吸電子取代基，活性增強(qiáng)，順序?yàn)镹O2﹥CF3﹥Br﹥Cl在6、8或9位引入這些取代基則活性降低苯環(huán)被其他芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好活性第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-22).苯二氮卓類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系（2）B環(huán)（1）＊是活性必需結(jié)構(gòu)＊1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、環(huán)丙甲基等基團(tuán)＊2位羰基氧以硫取代，或變?yōu)榧装坊?，活性下降?章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-22).苯二氮卓類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系（3）B環(huán)（2）＊3位引入羥基使毒性下降＊4,5位雙鍵飽和，活性下降＊5位苯環(huán)專(zhuān)屬性很高，代以其他基團(tuán)則活性降低＊1,2位或4,5位拼合雜環(huán)可提高活性第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-22).苯二氮卓類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系（4）C環(huán)＊是活性必需結(jié)構(gòu)＊2′位引入吸電子基，活性增強(qiáng)

Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H＊其他取代基無(wú)論引入到2’、3’或4’位，均使活性降低第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-22).苯二氮卓類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系（5）3位手性中心與B環(huán)構(gòu)象，對(duì)映體活性強(qiáng)弱第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-23).苯二氮卓類(lèi)藥物的作用機(jī)理中樞神經(jīng)抑制性遞質(zhì)－氨基丁酸（GABA），作用于GABA受體（配體依賴(lài)性Cl-通道），使與其偶聯(lián)的Cl-通道開(kāi)放增多，Cl-進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)增加，產(chǎn)生超極化而致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制苯二氮卓受體與GABA受體復(fù)合當(dāng)苯二氮卓類(lèi)藥物占據(jù)苯二氮卓受體時(shí)，促進(jìn)GABA與其受體的結(jié)合，使Cl-通道開(kāi)放的頻率增加，產(chǎn)生中樞抑制的藥理作用。第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-2第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-24).苯二氮卓類(lèi)藥物的體內(nèi)代謝第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-25).苯二氮卓類(lèi)藥物的理化通性空氣中穩(wěn)定，酸、堿中受熱水解第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-26).苯二氮卓類(lèi)藥物的代表藥物（1）地西泮Diazepam口服后，胃液中4，5位水解開(kāi)環(huán)；腸道內(nèi)又閉環(huán)成原藥。1位去甲基及3位羥基化的代謝產(chǎn)物奧沙西泮仍有活性第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-2ChemicalnameofDiazepam7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one

3H-or1H-1,4-Benzodiazepine1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro-2H-第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-26).苯二氮卓類(lèi)藥物的代表藥物（2）Diazepam的合成路線(xiàn)第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-24.2鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics苯二氮卓類(lèi)藥物Benzodiazepines巴比妥類(lèi)藥物Barbiturates其它類(lèi)藥物第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-22.巴比妥類(lèi)藥物Barbiturates結(jié)構(gòu)分類(lèi)構(gòu)效關(guān)系體內(nèi)代謝理化通性代表藥物：苯巴比妥第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-21).巴比妥類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)巴比妥酸Barbituricacid巴比妥類(lèi)Barbiturates第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-22).巴比妥類(lèi)藥物的分類(lèi)（1）名稱(chēng)R1

R2

R3

X作用時(shí)間用途巴比妥BarbitalC2H5

C2H5

HO長(zhǎng)效4-12h鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇苯巴比妥PhenobarbitalC2H5

C6H5

HO長(zhǎng)效4-12h鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-22).巴比妥類(lèi)藥物的分類(lèi)（2）名稱(chēng)R1

R2

R3

X作用時(shí)間用途異戊巴比妥AmobarbitalC2H5

CH2CH2CH(CH3)2

HO中效2-8h鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥環(huán)己巴比妥CyclobarbitalC2H5

HO中效2-8h鎮(zhèn)靜、催眠第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-22).巴比妥類(lèi)藥物的分類(lèi)（3）名稱(chēng)R1

R2

R3

X作用時(shí)間用途司可巴比妥SecobarbitalCH2CH=CH2

HO短效1-4h催眠、麻醉前給藥戊巴比妥PentobarbitalC2H5

HO短效2-4h催眠、麻醉前給藥第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-22).巴比妥類(lèi)藥物的分類(lèi)（4）名稱(chēng)R1

R2

R3

X作用時(shí)間用途海索比妥HexobarbitalCH3

CH3

O超短效1h催眠、靜脈麻醉藥硫噴妥鈉ThiopentalsodiumC2H5

H-S-Na超短效0.75h催眠、靜脈麻醉藥第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-23).巴比妥類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系酸性解離常數(shù)對(duì)藥物作用的影響脂水分配系數(shù)對(duì)藥物作用的影響第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-2酸性解離常數(shù)對(duì)藥物作用的影響名稱(chēng)pKa未解離百分率作用巴比妥酸4.120.052無(wú)效5-苯基巴比妥酸3.750.022無(wú)效苯巴比妥7.2943.70長(zhǎng)效異戊巴比妥7.975.97中效戊巴比妥8.079.92短效海索比妥8.4090.91超短效1,3-二乙基-5-乙基-5-苯基巴比妥酸－100無(wú)效第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-2脂水分配系數(shù)對(duì)藥物作用的影響（1）lgP值～2.0的藥物，易于透過(guò)血腦屏障5位上需有兩個(gè)親脂性取代基，且取代基的碳原子總數(shù)為4－10烯烴取代，體內(nèi)易氧化，作用時(shí)間短引入鹵素，增強(qiáng)作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用喪失第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-2脂水分配系數(shù)對(duì)藥物作用的影響（2）酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性；若兩個(gè)酰胺N上均引入烷基，則轉(zhuǎn)為驚厥作用2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，進(jìn)入CNS快，起效快；同時(shí)也易于再分部到其他組織，持續(xù)作用時(shí)間短。若為2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，則作用降低或消失第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-24).巴比妥類(lèi)代謝過(guò)程對(duì)藥物作用的影響（1）5位取代基的生物氧化（1）第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-24).巴比妥類(lèi)代謝過(guò)程對(duì)藥物作用的影響（2）5位取代基的生物氧化（2）第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-24).巴比妥類(lèi)代謝過(guò)程對(duì)藥物作用的影響（3）5位取代基的生物氧化（3）第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-24).巴比妥類(lèi)代謝過(guò)程對(duì)藥物作用的影響（4）酶促水解開(kāi)環(huán)第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-24).巴比妥類(lèi)代謝過(guò)程對(duì)藥物作用的影響（5）脫硫第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-24).巴比妥類(lèi)代謝過(guò)程對(duì)藥物作用的影響（6）N－脫烴基第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-25).巴比妥類(lèi)藥物的理化通性互變異構(gòu)性酸性易水解性第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-2巴比妥類(lèi)藥物的互變異構(gòu)內(nèi)酰胺Lactam內(nèi)酰亞胺LactimBarbituricacidMonolactimDilactimTrilactim第4章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-模板-2巴比妥類(lèi)藥物的酸性巴比妥類(lèi)的酸性取決于分子中取代基的數(shù)目。未取代、1-取代、5-單取代、1,3-雙取代和1,5-雙取代都具強(qiáng)酸性。