醫(yī)院培訓(xùn)課件：《腫瘤免疫治療藥物不良反應(yīng)處理》

腫瘤免疫治療藥物不良反應(yīng)處理

靶點(diǎn)ICIFDA/NMPA獲批時(shí)間適應(yīng)證CTLA-4伊匹木單抗FDA2011Melanoma,

RC,CRCPD-1納武利尤單抗FDA2014;

NMPA2019FDA:

Melanoma,NSCLC,RCC,HL,HNSCC,

UC,

CRC,HCC

NMPA：NSCLC,GC,HNSCC帕博利珠單抗FDA2014NMPA2019FDA:Melanoma,NSCLC,SCLC,HNSCC,HL,LBCL,UC,CRC,GC,EC,CC,HCC，RCC，MerkelcellcarcinomaNMPA:Melanoma，NSCLCCemiplimabFDA2018Cutaneoussquamouscellcarcinoma特瑞普利單抗NMPA2018Melanoma信迪利單抗NMPA2018cHLLCHCC卡瑞利珠單抗NMPA2019cHLLCHCCECNPC替雷利珠單抗NMPA2020cHL,UCLCHCCNPCPD-L1阿替利珠單抗FDA2016NMPA2020FDA:UC,NSCLC,HCC,SCLCNMPA:SCLC度伐利尤單抗FDA2017NMPA2020FDA:NSCLC,UCNMPA:NSCLC免疫時(shí)代：不同靶點(diǎn)的免疫抑制劑改變多瘤種治療模式

1.Huetal.LancetOnco.2018Dec;19(12):1579-15892.Palaskasetal.JournaloftheAmericanHeartAssociation.2020;9irAE的潛在機(jī)制——多種機(jī)制導(dǎo)致irAEaBreach

ofself-tolerancebCross-antigenreactivitycCytokine/chemokineproductiondOff-targeteffectseMicrobiomeNaivelymphocyteTcelldiversificationAutoreactiveTcellsBcelldiversificationAutoantibodyformationTumourantigenTumourInnateimmunecellsAdaptiveimmunecellsTargetcellsTissuePituitaryglandPro-inflammatorylineageshiftsInflammatorycytokineproductionICIs破壞原有的免疫耐受機(jī)制，促進(jìn)自身免疫的進(jìn)展01腫瘤細(xì)胞釋放宿主抗原，發(fā)生抗原交叉呈遞，引發(fā)自身免疫反應(yīng)02免疫細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)導(dǎo)致組織免疫損傷ICIs的脫靶效應(yīng)03體內(nèi)微生物對(duì)irAE的抗炎與促炎的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，ICIs打破平衡，加重促炎04Esfahani,k.etal.NatRevClinOncol.2020Apr3.pii:10.1038/s41571-020-0352-8.免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）：免疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷T細(xì)胞負(fù)性調(diào)控信號(hào)接觸免疫抑制，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，也可能增強(qiáng)自身正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡，累積到正常組織時(shí)表現(xiàn)出自身免疫樣的炎癥反應(yīng)。內(nèi)分泌甲狀腺機(jī)能減退甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)下垂體炎、糖尿病腎上腺功能不全皮膚瘙癢或斑丘疹、白癜風(fēng)濾泡性或蕁麻疹性皮炎紅斑/苔癬性皮疹Sweet綜合征全層壞死松解癥StevensJohnson綜合征心肺心包炎，心肌炎、心衰非感染性肺炎彌漫性肺泡炎肝肝炎、轉(zhuǎn)氨酶升高眼鞏膜炎、結(jié)膜炎虹膜炎、葡萄膜炎腎間質(zhì)性腎炎腎小球腎炎、腎衰胃腸結(jié)腸炎小腸炎胰腺炎腸穿孔神經(jīng)肌肉神經(jīng)炎、腦膜炎格林-巴利綜合征肌無(wú)力綜合征、肌炎關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)痛內(nèi)分泌毒性全部等級(jí)毒性10%眼毒性*全部等級(jí)毒性1%肺炎全部等級(jí)毒性3%3-4級(jí)毒性1%心肌炎*全部等級(jí)毒性0.06%5級(jí)毒性＜0.01%神經(jīng)毒性*全部等級(jí)毒性3%3-4級(jí)毒性1%皮膚毒性全部等級(jí)毒性17%3-4級(jí)毒性2%胃腸毒性全部等級(jí)毒性2%3-4級(jí)毒性1%肝炎全部等級(jí)毒性3%3-4級(jí)毒性1%RemonJ,etal.JournalofThoracicDisease,2018,10(Suppl13):S1516.WangDY,etal.CancerJ.2018Jan/Feb;24(1):36-40.*罕見(jiàn)AE腎毒性*irAE的毒性譜廣泛，可以累及多個(gè)臟器國(guó)內(nèi)外免疫相關(guān)不良反應(yīng)管理指南/共識(shí)陸續(xù)發(fā)布2017.052017.122018.022019.012019.122021.04免疫治療的毒性管理：ESMO診斷、治療和隨訪臨床實(shí)踐指南免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)毒性的管理指南免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性管理共識(shí)建議免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南免疫治療相關(guān)毒性指南irAE管理的五大原則預(yù)防評(píng)估診斷治療監(jiān)測(cè)理解免疫毒性譜及常見(jiàn)規(guī)律識(shí)別免疫異常的危險(xiǎn)因素患者宣教/醫(yī)生知曉基線評(píng)估治療中的監(jiān)測(cè)治療后的隨訪基線情況作為參考排除進(jìn)展、感染等常規(guī)考慮免疫異常毒性對(duì)癥治療患者情況討論：免疫抑制相應(yīng)科室會(huì)診類(lèi)固醇治療？其他免疫抑制劑？復(fù)發(fā)、反復(fù)、遲發(fā)免疫抑制并發(fā)癥AnnOncol.2016Apr;27(4):559-74.irAE預(yù)防：整體發(fā)生率低，3-4級(jí)irAE少見(jiàn)，致死率低irAE多為1-2級(jí)，3-4級(jí)發(fā)生率低irAE整體致死率低112個(gè)研究，19217例患者pool分析結(jié)果：PD-1單抗：0.36%PD-L1單抗：0.38%CTLA-4單抗：1.08%CTLA-4+PD-1單抗：1.23%AnnOncol.2017Jul1;28(suppl-4)NatRewClinOncol.2016Aug;13(8):473-86WangDY,etal.JAMAOncol.2018Dec;4(12):1721–1728.信迪利單抗整體及3-4級(jí)irAE發(fā)生率均較低信迪利單抗五項(xiàng)研究中irAE發(fā)生率發(fā)生率＞1%的irAE信迪利單抗研究中安全性分析人群（n=1444）發(fā)生率(%)3~4級(jí)(%)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病

甲狀腺功能減退癥15.5%0.1%甲狀腺功能亢進(jìn)癥8.1%0.1%甲狀腺炎0.8%0呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病免疫相關(guān)性肺炎5.1%2%皮膚及皮下組織類(lèi)疾病免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)6.6%1.0%高血糖癥及I型糖尿病1.5%0.5%肝炎免疫相關(guān)性肝炎1.2%1.0%淀粉酶升高/脂肪酶升高2.7%1.0%irAE定義：潛在的irAE如未發(fā)現(xiàn)替代病因（如疾病進(jìn)展、合并用藥和感染）且需要采用糖皮質(zhì)激素和/或其他免疫抑制劑治療（除外內(nèi)分泌事件如甲狀腺功能亢進(jìn)/減退、垂體炎、1型糖尿病和腎上腺功能不全可能不會(huì)采用免疫抑制治療，但仍認(rèn)為與信迪利單抗引起的自身免疫功能亢進(jìn)有關(guān)），應(yīng)認(rèn)為上述AE與信迪利單抗引起的免疫系統(tǒng)功能亢進(jìn)有關(guān)，診斷為irAE。信迪利單抗藥物說(shuō)明書(shū)發(fā)生率＜1%，但特別關(guān)注irAE信迪利單抗研究中安全性分析人群n=1444發(fā)生率(%)3~4級(jí)(%)腎炎0.1%0腹瀉和結(jié)腸炎0.3%0.2%垂體炎0.3%0.1%心肌炎0.5%*0.2%神經(jīng)毒性0.5%**0.2%*4例均永久停藥,2例暫?；蜓舆t治療，2/3/5級(jí)各2例。**2級(jí)4例，4級(jí)1例，5級(jí)2例（分別為腦炎和重癥肌無(wú)力）。信迪利單抗五項(xiàng)研究irAE發(fā)生率信迪利單抗藥物說(shuō)明書(shū)irAE預(yù)防：大部分irAE發(fā)生時(shí)間具有規(guī)律且可逆，但不同irAE緩解時(shí)間不同irAE發(fā)生時(shí)間不同，基本在1-6個(gè)月內(nèi)發(fā)生，但是大部分irAE是可逆的胃腸和肝臟毒性恢復(fù)時(shí)間較快，而內(nèi)分泌事件需要較長(zhǎng)緩解時(shí)間至緩解時(shí)間（周）皮膚胃腸道內(nèi)分泌肝臟肺腎臟Collins,L.K.et.al.Curr.Probl.CancerJ

ClinOncol.2017Mar;35(7):785-792高危因素：最好避免ICIs，如果使用，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)下使用結(jié)締組織疾病：炎癥性肌病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Sj?gren綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、嚴(yán)重銀屑病等血管炎：韋格納肉芽腫病、顯微鏡下多血管炎、Churg-Strauss綜合征，Takayasu動(dòng)脈炎，巨細(xì)胞動(dòng)脈炎等其他的自身免疫性疾?。涸l(fā)性膽汁性肝硬化、重癥自身免疫性肝炎、重癥肌無(wú)力、格林-巴利綜合征等治療相關(guān)的因素：ICIs聯(lián)合治療（CTLA-4單抗聯(lián)合PD-1單抗或PD-L1單抗）內(nèi)在因素：腫瘤和遺傳異質(zhì)性、癌癥類(lèi)型、腫瘤微環(huán)境和微生物菌群中危因素：在密切監(jiān)測(cè)下使用ICIs局限和/或以前治療過(guò)的自身免疫性疾?。篒型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎、非重癥IgA腎病、白塞病、自身炎癥

性疾病、自身免疫性肝炎和抗磷脂綜合征等局限的結(jié)締組織疾?。号Ｆぐ_關(guān)節(jié)炎和/或牛皮癬irAE預(yù)防：潛在危險(xiǎn)因素AnnOncol.2016Apr;27(4):559-74.irAE評(píng)估：ICIs治療基線檢查（CSCO指南）2021.CSCO.免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南.在開(kāi)始ICIs治療前，臨床醫(yī)生必須進(jìn)行相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)和特殊檢查，以便在發(fā)生irAEs后進(jìn)行評(píng)估和診斷irAE評(píng)估：ICIs治療期間毒性監(jiān)測(cè)（CSCO指南）2019.CSCO.免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南監(jiān)測(cè)項(xiàng)目I級(jí)推薦II級(jí)推薦一般檢查每次隨訪都應(yīng)進(jìn)行臨床癥狀級(jí)不良事件的評(píng)估影像學(xué)檢查在ICIs治療期間，每4-6周復(fù)查胸、腹及盆腔CT等依據(jù)癥狀、體征，特定部位CT檢查血液學(xué)檢查在ICI治療期間，每2-3周復(fù)查1次，后每6-12周復(fù)查1次或根據(jù)指針復(fù)查血常規(guī)、生化全套等如有指征，不定期性相關(guān)檢測(cè)皮膚、黏膜每次查房均應(yīng)行皮膚、黏膜檢查，尤其針對(duì)有自身免疫性疾病的患者監(jiān)測(cè)受累的BSA和病變類(lèi)型胰腺如果無(wú)癥狀，無(wú)需監(jiān)測(cè)若有癥狀，及時(shí)行血、尿淀粉酶及胰腺影像學(xué)檢查甲狀腺在ICIs治療期間，每4-6周復(fù)查一次TFTs，然后根據(jù)癥狀，每12周復(fù)查一次如果TSH高，不定期查T(mén)POAb如果TSH低，不定期查T(mén)RAb腎上腺、垂體在ICIs治療期間，每2-3周復(fù)查早晨8點(diǎn)的血漿皮質(zhì)醇、ACTH以及TFTs，然后根據(jù)癥狀，每6-12周隨訪必要時(shí)，不定期復(fù)查L(zhǎng)H、FSH、睪酮肺在ICI治療期間，每4-6周復(fù)查靜息或活動(dòng)時(shí)血氧飽和度，以及常規(guī)肺部影像學(xué)檢查既往有肺部疾病（如COPD、肺纖維化等）的患者，不定期行肺功能和6MWT心血管在ICI治療期間，每2-4周復(fù)查ECG、心肌酶譜等不定期復(fù)查心梗標(biāo)志物（如肌鈣蛋白I或T等）、BNP類(lèi)風(fēng)濕性/骨骼肌如果無(wú)癥狀，無(wú)需監(jiān)測(cè)對(duì)先前存在疾病的患者，不定期行關(guān)節(jié)檢查/或功能評(píng)估irAE診斷：診斷是治療的基礎(chǔ)，主要需與腫瘤進(jìn)展、偶發(fā)事件進(jìn)行鑒別癥狀腫瘤中的常見(jiàn)相關(guān)診斷可疑的irAE皮膚皮疹過(guò)敏性或類(lèi)過(guò)敏性蕁麻疹免疫相關(guān)性蕁麻疹、濕疹等瘙癢繼發(fā)于肝/胰腺轉(zhuǎn)移瘤的膽汁淤積癥甲減/甲亢、免疫相關(guān)性蕁麻疹等內(nèi)分泌腎上腺功能不全外周性：雙側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移瘤中樞性：類(lèi)固醇撤退、腦部放療外周性：腎上腺免疫性肉芽腫等中樞性：免疫性垂體炎

TSH,T3,T4醫(yī)源性(放射治療等)免疫性甲狀腺炎肝臟肝酶升高肝癌進(jìn)展、膿毒癥、藥物等

免疫性（肝炎、心肌炎、肌炎等）黃疸、膽紅素、

GGT和ALP肝癌進(jìn)展、腫瘤壓迫、藥物、腸外營(yíng)養(yǎng)等免疫性肝炎、膽汁性肝硬化等胃腸道腹痛腫瘤壓迫膽道、尿路、腹膜腫瘤浸潤(rùn)等免疫性（小腸結(jié)腸炎、胰腺炎等）腹瀉抗菌素使用繼發(fā)、癌癥引起、艱難梭菌等免疫性小腸結(jié)腸炎、乳糜瀉等惡心嘔吐腫瘤性腸梗阻、癌性腹膜炎、癌性腦膜炎等免疫性（腦膜炎、小腸結(jié)腸炎等）肺呼吸困難/低氧血癥肺炎/胸膜炎感染性、吸入性肺炎、腫瘤侵犯等免疫性間質(zhì)性肺疾病、胸膜炎等AnnOncol.2016Apr;27(4):559-74.irAE診斷：為實(shí)現(xiàn)對(duì)irAE最優(yōu)管理，需要多學(xué)科專家協(xié)作為實(shí)現(xiàn)對(duì)irAE的最優(yōu)管理，需要咨詢?？漆t(yī)生或內(nèi)科醫(yī)生。腫瘤學(xué)家應(yīng)該組成一個(gè)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，包括腫瘤學(xué)家、?？谱o(hù)士和藥劑師、?？漆t(yī)生或內(nèi)科醫(yī)生血液科呼吸科心內(nèi)科腎臟科泌尿科神經(jīng)科肝臟科胃腸科皮膚科護(hù)士藥劑師內(nèi)分泌科NagaiH.etal.IntJClinOncol.2018.23(3):410-420.irAE治療總體原則：分級(jí)管理、適時(shí)停藥和免疫抑制劑治療分級(jí)糖皮質(zhì)激素其他免疫抑制劑免疫治療G1-輕度不推薦不推薦推薦繼續(xù)使用G2-中度局部使用糖皮質(zhì)激素，或全身使用糖皮質(zhì)激素，口服潑尼松0.5~1mg/kg/d不推薦暫停使用G3-重度全身糖皮質(zhì)激素治療，口服潑尼松或靜脈使用1~2mg/kg/d甲基潑尼松龍對(duì)糖皮質(zhì)激素治療3~5天后癥狀未能緩解的患者，可考慮在專科醫(yī)生指導(dǎo)下使用停用，基于患者的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比討論是否恢復(fù)免疫治療G4-危及生命毒性全身糖皮質(zhì)激素治療，靜脈使用甲基潑尼松龍1~2mg/kg/d，連續(xù)3天，后逐漸減量至1mg/kg/d對(duì)糖皮質(zhì)激素治療3~5天后癥狀未能緩解的患者，可考慮在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下使用永久停用2019.CSCO.免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南irAE毒性分級(jí)與管理原則*部分器官特異性的irAE處理和總體原則稍有區(qū)別，具體請(qǐng)參考指南；此外，對(duì)于某些irAEs，當(dāng)它們消退時(shí)可重啟ICIs治療潑尼松0.5-1mg/kg/d口服*潑尼松1-2

mg/kg/d(或等效劑量甲基潑尼松龍)靜注增加/更改免疫抑制劑：e.g

英夫利息單抗2-3天無(wú)改善1級(jí)4級(jí) irAE級(jí)別2mg/kg/d2-3天無(wú)改善，口服加量4-6周激素緩慢撤除**癥狀≤G1使用激素并且使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防胃腸道反應(yīng)增加卡式肺囊蟲(chóng)肺炎預(yù)防治療免疫抑制治療預(yù)期超過(guò)3周(>30mg潑尼松/等效劑量/d)繼續(xù)免疫治療暫停免疫治療4-6周無(wú)改善終止免疫治療必要時(shí)給予支持治療和護(hù)理PuzanovI,etal.JImmunotherCancer2017;

5(1):95.不建議常規(guī)使用激素2級(jí) 3級(jí)*如果病人不能口服激素，則用甲基強(qiáng)的松0.5-1mg/kg**如果癥狀緩解至G1，則開(kāi)始4-6周的激素緩慢撤除**如果癥狀緩解至G1，則開(kāi)始4-6周的激素緩慢撤除CSCO指南各系統(tǒng)irAE糖皮質(zhì)激素用量推薦irAE分級(jí)激素類(lèi)型激素劑量（mg/kg/d）皮膚G2G3-4潑尼松潑尼松/甲強(qiáng)龍0.5～10.5～1～2腹瀉（結(jié)腸炎）G2G3-4潑尼松甲強(qiáng)龍（靜脈）1～22肝G2G3-4潑尼松甲強(qiáng)龍（靜脈）0.5～11～2肺G2G3-4甲強(qiáng)龍（靜脈）甲強(qiáng)龍（靜脈）1～22腎G2G3-4潑尼松潑尼松/甲強(qiáng)龍0.5～11～2肌肉骨骼G2G3-4潑尼松甲強(qiáng)龍0.5～11CNS-GBS橫貫性脊髓炎G2/G3/G4甲強(qiáng)龍2根據(jù)病情沖擊劑量1g/d心血管G3/G4甲強(qiáng)龍1g/d2021CSCO免疫檢查點(diǎn)相關(guān)的毒性管理指南重啟免疫治療的毒性Abstract9012,2017ASCO.irAE導(dǎo)致