全球ADC藥物靶點研究

全球ADC藥物靶點研究匯總前

言抗體偶聯(lián)藥物（ADC）近年來發(fā)展迅猛，到2022年底全球共有15款A(yù)DC藥物獲批上市，國內(nèi)也有5款藥品上市，有140多種正在臨床試驗中。預(yù)計到2030年，ADC市場將會超過150億美元。ADC是將細(xì)胞毒性分子或藥物通過連接子與靶向腫瘤的單抗結(jié)合，具有靶向藥和化療藥物的特征，可實現(xiàn)精準(zhǔn)治療，具有小分子藥和抗體藥雙重優(yōu)勢。1ADC基本原理抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drugconjugates,ADCs）通過化學(xué)反應(yīng)，將小分子抗癌藥物與重組單克隆抗體（mAb）通過連接子（linker）結(jié)合，形成新分子。ADC需要在最大限度提高效力的同時將非靶標(biāo)毒性降至最低，因此需要對抗體、連接子和小分子藥物以及它們之間的合理組合進(jìn)行優(yōu)化，這也是ADC藥物設(shè)計的核心。其中，抗體通過與腫瘤細(xì)胞表面的抗原結(jié)合，精準(zhǔn)的將小分子藥物遞送至腫瘤部位，是影響ADC療效的核心要素之一。ADC藥物基本構(gòu)成（源自參考文獻(xiàn)）ADC作用機制始于與靶細(xì)胞的結(jié)合，因此需要對抗原靶點進(jìn)行嚴(yán)格篩選。理想的抗原靶點在腫瘤細(xì)胞表面過度表達(dá)而在正常組織不表達(dá)或極少表達(dá)。比如HER2、Nectin-4和Trop-2屬于高表達(dá)腫瘤靶點，在健康組織中表達(dá)顯著降低。由于表達(dá)差異巨大，高表達(dá)靶點具有更大的治療窗口。而靶向表達(dá)較低的靶點則需要更有效的小分子藥物，意味著增加藥物的毒性，造成正常組織的傷害。而且ADC藥物與抗原結(jié)合后，還要能夠被細(xì)胞內(nèi)吞，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運和降解?？乖悬c存在因突變或下調(diào)而對ADC藥物產(chǎn)生耐藥性，因此靶點還應(yīng)相對穩(wěn)定、不易突變。因此并不是所有的腫瘤細(xì)胞表達(dá)的靶點都能夠用作ADC藥物靶點，接下來我們匯總了一下靶點的研究進(jìn)展。2FDA批準(zhǔn)上市的ADC靶點15款上市的ADC藥物對應(yīng)11個靶點，分別為CD33、CD30、HER2、CD22、CD79b、Nectin-4、BCMA、EGFR、CD19、TissueFactor和FRα。靶點商品名適應(yīng)癥獲批時間國內(nèi)進(jìn)度CD33Mylotarg白血病2000首次獲批2010撤市2017再獲批無申報CD30Adcetris霍奇金淋巴瘤2011批準(zhǔn)上市HER2Kadcyla乳腺癌2013批準(zhǔn)上市CD22Besponsa白血病2017批準(zhǔn)上市CD22Lumoxiti白血病2018無申報CD79bPolivy淋巴瘤2019申請上市Nectin-4Padcev尿路上皮癌2019臨床Ⅲ期HER2Enhertu乳腺癌2019申請上市HER2Trodelvy乳腺癌2020批準(zhǔn)上市BCMABlenrep多發(fā)性骨髓瘤2020獲批2022年撤市臨床Ⅲ期EGFRAkalux頭頸癌2020無申報CD19ZynlontaB細(xì)胞淋巴瘤2021臨床Ⅲ期HER2愛地希胃癌2021批準(zhǔn)上市TissueFactorTivdak宮頸癌2021申報臨床FRαElahere卵巢癌2022臨床Ⅲ期3成熟的ADC靶點據(jù)統(tǒng)計在研的425款A(yù)DC藥物中較為熱門的靶點包括HER2、EGFR、CLDN18.2、TROP2、c-Met、CD19、PSMA、Muc1、BCMA和PDL1，大多數(shù)為驗證成熟的靶點。其中人表皮生長因子受體2（HER2）是一種常見的基因突變，存在于膽管癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、唾液腺癌、非小細(xì)胞肺癌等多種癌癥中，是目前上市藥物最多且在研藥物數(shù)量最多的ADC靶點。針對HER2靶點的單抗顯著延長乳腺癌和胃癌患者的生存期，但是對其他腫瘤效果差強人意，因此需要更多針對HER2靶點的創(chuàng)新藥物。目前已有3款以HER2為靶點的ADC藥物，其中Enhertu屬于新一代ADC藥物，已獲批用于胃癌、乳腺癌、肺癌的治療，在結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域也有著突出的效果。4待驗證的ADC靶點這類藥物靶點的作用機制已經(jīng)驗證，但是在ADC藥物中的療效還需驗證，大多處于臨床研究階段。其中有些靶點為雙抗或多抗，如HER2雙抗、PDL1/PDL2雙抗、CLDN9/CLDN6雙抗。雙抗或多抗相對于單抗而言，可提高靶點結(jié)合率，或許成為ADC發(fā)展的一個方向。研究階段靶點名稱臨床二期CLAN18.2、ROR1、MSLN、TNF-α、CD25、ENPP3、Muc1、Axl、CD20、ROR2、GPNMB、CEACAM6、CD138、PSMA、GC-C、LIV-1、CA6、FUT3、CD56、CD37、HER3等。臨床一期或臨床許可CD205、B7H4、CTLA4、RNF43、CDH3、DPEP3、5T4、ITGB6、EFNA4、B7H3、CD228、Notch-3、CD46、CAIX、SLAMF6、ADAM9、GD3、TDGF1、SLAMF2、CLL-1、CD123、IGF-1R、PDL1、FCRL5、HER2雙抗、TIM1、sTn、ETB、GloboH、CDH6、CD38、Ly6E、SLITRK6、GPR20、FGFR2、Muc16、HER3-EGFR雙抗、CD51、SLAMF7、LAMP-1、CD74、CCR7、PTK7、SEZ6、CLDN9-CLDN6雙抗、c-kit、LYPD3、TAA、PRLreceptor、FGFR3、KAAG1、STEAP1、Flt3、Muc1-EGFR雙抗、LRRC15、CD44、CD70、EphA2等。臨床前研究PDL1-PDL2雙抗、p53、DLK1、ENB-FN、FOLR、CD45、DSG2、ALK、TRAIL、DDR1、EpCAM、VEGFR2、TNF-α-LTα-TNFR多抗、CD47、CD99、VEGF2、SSEA-4、DCLK1、OAcGD2、IL1RAP、ADAM17、CD7-CD33雙抗、CD73、ENO1、BSG、CLDN6、CD24、GLUT1、CXCR4、GPRC5D等。還有一些靶點的作用機制有待驗證，比如CXCR5、CD123、CEA、ASGR1、CD22及相關(guān)的激動劑。ADC藥物兼具抗體的特異性和小分子藥物的細(xì)胞毒性，為腫瘤治療提供了一種更高效的策略，但是ADC藥物的療效受到多種因素的影響，也面臨著許多挑戰(zhàn)，如抗體作用靶點在正常組織的表達(dá)、腫瘤細(xì)胞中靶點的異質(zhì)性、藥物遞送效率等。因此需要采用更多的技術(shù)和研究解決這些問題，比如抗體片段、雙抗、多抗，通過在抗體上修飾遮蔽肽的方式降低ADC藥物的毒副作用。文中數(shù)據(jù)源自各中外數(shù)據(jù)庫和信息網(wǎng)站，如醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫、藥融云數(shù)據(jù)庫和PubMed，因搜索關(guān)鍵詞或時間數(shù)據(jù)可能存在差異。義翹神州ADC藥物靶點相關(guān)產(chǎn)品義翹神州已開發(fā)出多種ADC藥物靶點重組蛋白和抗體，覆蓋多種屬，且經(jīng)過活性驗證，支持癌癥免疫治療相關(guān)研究。HumanEGFRProtein,

Cat:10001-H27H-B結(jié)合活性ImmobilizedHumanEGF(Cat#:

10605-H01H)canbindHumanEGFRHumanBCMAProtein,

Cat:10620-H08H結(jié)合活性ImmobilizedHumanBAFF(Cat#