新生兒敗血癥-課件

新生兒敗血癥

neonatalsepticemia新生兒1病房2013.10.10定義病因和發(fā)病機制臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷治療預(yù)后病原體侵入新生兒血液循環(huán)，并在其中生長、繁殖、產(chǎn)生毒素而造成的全身反應(yīng)。常見的病原體為細菌，也可為霉菌、病毒或原蟲本節(jié)主要闡述細菌性敗血癥

定義定義病因和發(fā)病機制臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷治療預(yù)后病因和發(fā)病機制病原菌感染途徑特異性、非特異性免疫功能發(fā)達國家

B族溶血性鏈球菌（groupBstreptococcus，GBS）

李斯特菌B族溶血性鏈球菌李斯特菌近年

機會致病菌（表皮葡萄球菌、綠膿桿菌、克雷伯桿菌等）、產(chǎn)氣莢膜梭菌、厭氧菌、耐藥菌株有增加趨勢綠膿桿菌表皮葡萄球菌克雷伯桿菌產(chǎn)氣莢膜梭菌厭氧菌

新的致病菌

空腸彎曲菌及幽門螺桿菌等幽門螺桿菌空腸彎曲菌感染途徑產(chǎn)時感染產(chǎn)后感染產(chǎn)前感染感染途徑產(chǎn)前感染母菌血癥或其它感染病原菌經(jīng)胎盤感染胎兒

產(chǎn)道細菌上行局部絨毛膜羊膜炎細菌擴散至羊膜腔胎兒吸入污染的羊水

羊水穿刺消毒不嚴感染胎兒

產(chǎn)時感染抽羊水氣管插管產(chǎn)鉗損傷皮膚粘摸急產(chǎn)或助產(chǎn)時消毒不嚴胎兒頭皮取血

胎膜早破污染羊水，宮內(nèi)窘迫、產(chǎn)程延長胎兒在宮內(nèi)或產(chǎn)道吸入污染的羊水感染途徑產(chǎn)后感染

是新生兒敗血癥的主要病因皮膚臍部消化道呼吸道靜脈留置針吸痰暖箱內(nèi)水箱中的水近年極低出生體重兒存活率明顯提高，

醫(yī)源性感染有增加趨勢

醫(yī)務(wù)人員的手機械通氣產(chǎn)前、產(chǎn)時感染以大腸埃希菌等腸桿菌為主產(chǎn)后感染以葡萄球菌和機會致病菌多見

細菌入侵后是否發(fā)展為敗血癥取決于

細菌的毒力數(shù)量入侵方式入侵時間新生兒當時的免疫狀態(tài)

特異性、非特異性免疫功能屏障功能淋巴結(jié)發(fā)育不全補體C3﹑C5﹑調(diào)理素等含量低中性粒細胞產(chǎn)生及儲備均少細胞因子能力低下非特異性免疫功能

屏障功能差

皮膚角質(zhì)層薄、粘膜柔嫩

→易損傷

臍殘端未完全閉合

→細菌易進入血液皮膚破損臍殘端未完全閉合血腦屏障功能不全

細菌性腦膜炎

呼吸道纖毛運動差胃液酸度低、膽酸少，殺菌力弱腸粘膜通透性高，分泌型IgA缺乏呼吸道和消化道感染

淋巴結(jié)

缺乏吞噬細菌的過濾作用感染不能局限在局部淋巴結(jié)

補體C3、C5、調(diào)理素等含量低

機體對某些細菌抗原調(diào)理作用差

產(chǎn)生、儲備少，趨化性及粘附性低下

吞噬和殺菌能力不足

中性粒細胞的趨化中性粒細胞產(chǎn)生粒細胞-集落刺激因子（G-CSF）、白細胞介素8等細胞因子能力低下單核細胞單核細胞特異性免疫功能

體液免疫

IgG來自母體，胎齡愈小，含量愈低

→早產(chǎn)兒更易感染

IgM和IgA不能通過胎盤，新生兒含量低→對G-桿菌易感

未接觸特異性抗原→T細胞處于na?ve狀態(tài)→細胞因子↓→不能有效輔助B細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞

細胞免疫定義病因和發(fā)病機制臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷治療預(yù)后臨床表現(xiàn)

根據(jù)發(fā)病時間分早發(fā)型和晚發(fā)型早發(fā)型晚發(fā)型生后7天內(nèi)起病感染發(fā)生在出生前或出生后由母親垂直傳播引起病原菌以大腸桿菌等G-桿菌為主常呈暴發(fā)性多器官受累死亡率較高出生后7天后起病感染發(fā)生在出生時或出生后由水平傳播引起病原菌以葡萄球菌、機會致病菌為主常有臍炎、肺炎或腦膜炎等局灶性感染死亡率較低早期癥狀、體征不典型—“五不”反應(yīng)差、嗜睡（不動）發(fā)熱或體溫不升不吃不哭體重不增

以下體征高度懷疑敗血癥

黃疸有時是唯一表現(xiàn)肝脾腫大輕至中度腫大（出現(xiàn)較晚）出血傾向休克其他嘔吐、腹脹、中毒性腸麻痹呼吸窘迫或暫停、青紫合并癥

肺炎、腦膜炎、壞死性小腸結(jié)腸炎化膿性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎黃疸正常黃疸肝脾腫大出血傾向、瘀斑中毒性腸麻痹呼吸困難

定義病因和發(fā)病機制臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷治療預(yù)后新生兒敗血癥發(fā)病隱匿，缺乏特異性表現(xiàn)，其血培養(yǎng)陽性率低，病原菌的分離、培養(yǎng)時間長，使早期診斷受到限制。實驗指標為臨床提供準確快速的的早期診斷依據(jù)。新生兒敗血癥的早期感染指標：WBCPLTCRPIL-1或IL-6前白蛋白CD64、CD11b

周圍血象

白細胞總數(shù)

<5×109/L或＞20×109/L

中性粒細胞中桿狀核細胞所占比≥0.2

出現(xiàn)中毒顆粒或空泡

血小板計數(shù)

<100×109/L

急相蛋白

C反應(yīng)蛋白（CRP）反應(yīng)最靈敏感染6～8h內(nèi)↑，8～60h達高峰—作為細菌感染的早期指標

感染控制后迅速↓

—評估抗生素療效和指導(dǎo)抗生素療程

WBC和CRP是反應(yīng)感染狀況的傳統(tǒng)指標，敗血癥時其升高越明顯，往往提示感染程度越重，對敗血癥的診斷有一定的價值。近年來研究發(fā)現(xiàn)，敗血癥是導(dǎo)致血小板減少的明確危險因素，發(fā)生率為49.1%，且新生兒敗血癥的嚴重性與PLT之間存在負相關(guān)。新生兒敗血癥并發(fā)血小板減少的原因可能是：細菌感染時血小板非免疫性破壞；血小板對細菌脂多糖(LPS)和炎癥遞質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)造成凝集，這種凝聚效應(yīng)會因血小板和白細胞間相互作用而加強；免疫機制也參與感染誘發(fā)血小板減少，約30%的重癥感染患者可檢測到非持異性血小板相關(guān)抗體，這種相關(guān)抗體結(jié)合血小板表面細菌產(chǎn)物，或結(jié)合變異血小板，或形成免疫復(fù)合物，導(dǎo)致血小板減少。新生兒敗血癥時血WBC和CRP水平上升越明顯，則細菌感染的可能性越大，而PLT下降水平則不能作為判斷病原菌種類的參考指標。PCT：是一種無激素活性的降鈣素前體，正常生理狀態(tài)下只由甲狀腺C細胞合成，在血漿內(nèi)含量很少。當全身炎癥反應(yīng)和敗血癥時，PCT可由甲狀腺以外組織大量產(chǎn)生，如肝臟中的巨噬細胞、單核細胞，肺和腸道組織的淋巴細胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞。IL-6：IL-6是一種與多種類型細胞反應(yīng)的具有廣泛生物學(xué)效應(yīng)的細胞因子，可以由免疫細胞主要是單核細胞／巨噬細胞、非免疫細胞如內(nèi)皮細胞或上皮細胞產(chǎn)生。IL-6是宿主早期對炎性反應(yīng)的重要介質(zhì)，它在細菌感染入侵機體后幾小時達高峰，普通感染時血清IL-6變化很小，只有在重癥感染時才有明顯升高。許多研究表明，IL-6變化非常靈敏的反映了革蘭氏陰性菌或革蘭氏陽性菌引起的新生兒膿毒癥情況。另外，IL-6調(diào)節(jié)肝細胞合成CRP，細菌感染時IL-6更早出現(xiàn)在血液中。研究顯示，出生后12h血漿IL-6檢測是診斷新生兒早發(fā)性感染的理想指標，出生12h后IL-6聯(lián)合CRP測定可能有同樣的應(yīng)用價值。IL-6水平的檢測對新生兒感染及膿毒癥具有早期診斷的價值，其升高反映了感染的嚴重程度，與預(yù)后也有較好的相關(guān)性。新生兒敗血癥時血清前白蛋白降低，前白蛋白的檢測可能是預(yù)測新生兒敗血癥的敏感性指標。PA是由肝細胞合成的一種血漿蛋白質(zhì)，是一個穩(wěn)定的四聚體，具有重要的生物學(xué)活性。其生理功能是運輸甲狀腺素和維生素A，并具有胸腺激素活性，可促進淋巴細胞成熟來增加機體免疫力。分子質(zhì)量54980ku，半衰期僅1.9天，屬快速轉(zhuǎn)運蛋白之一。由于PA半衰期短，只有白蛋白的1／12～1/9，所以是體內(nèi)蛋白質(zhì)更新轉(zhuǎn)換的敏感指標。PA可反映肝臟合成和分解代謝的輕微改變，能更早期準確反映肝臟損害的程度。營養(yǎng)狀態(tài)監(jiān)測也是一項靈敏指標，為目前國際上評價營養(yǎng)狀況和監(jiān)測營養(yǎng)支持效果的重要指標之一。除此之外，研究發(fā)現(xiàn)在應(yīng)激、感染、出血、燒傷、妊娠、腫瘤等情況下，血清PA含量也降低。PA是一種非特異性宿主防御物質(zhì)，可清除感染循環(huán)中的有毒代謝產(chǎn)物并被逐漸消耗，所以在急性時相反應(yīng)中PA可迅速降低。因此PA是一種負急性時相蛋白，可用于鑒別細菌或病毒感染。研究提示成人膿毒血癥患者PA明顯下降，并且與疾病預(yù)后及死亡率相關(guān)，其含量變化與免疫功能有一定關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)新生兒敗血癥時，血清PA明顯降低，隨著疾病的好轉(zhuǎn)，PA值很快恢復(fù)。而新生兒病毒感染性疾病如上呼吸道感染PA并無相應(yīng)改變，說明血清PA濃度改變可反映新生兒細菌感染狀態(tài)。

CD64、CD11b：中性粒細胞CD64、CD11b表達在新生兒敗血癥診斷中的價值以CD64≥35MFI，CDllb≥1300MFI，CRP≥8mg／L為陽性標準，三指標對診斷敗血癥的靈敏度分別為95.7％、82.6％、69.6％，CD64的特異度95.8％、陽性預(yù)測值95.6％、陰性預(yù)測值95.4％、約登指數(shù)91.5％；故粒細胞CD11b、CD64可作為新生兒敗血癥早期診斷、判斷病情的可靠指標。

中國實用兒科雜志：2008.1.23.1CD64是免疫球蛋白IgG的Fc段受體，屬免疫球蛋白超家族的成員。CD64識別免疫球蛋白的Fc片段，其表達受細胞因子的調(diào)節(jié)，起到了連接體液免疫和細胞免疫的橋梁作用。正常情況下，CD64在中性粒細胞表面低水平表達，當受到細菌細胞壁的脂多糖(LPS)和粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、干擾素等因子刺激時，可使CD64在中性粒細胞表面大量表達。CD64表達上調(diào)對機體的免疫防御功能十分重要，是中性粒細胞產(chǎn)生吞噬殺菌的早期信號。CD64的表達是新生兒尤其是早產(chǎn)兒嚴重的細菌感染的一個有效標志。CD11b是白細胞黏附分子B2整合素一CD11b／CDl8的α亞單位，與白細胞和內(nèi)皮細胞的黏附有關(guān)。正常情況下，CD11b在中性粒細胞表面低水平表達，貯存在細胞的胞漿顆粒中，當受到細菌脂多糖、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素一1(IL一1)等刺激時，迅速易位至細胞膜，在細胞表面大量表達。CD11b促進中性粒細胞與內(nèi)皮細胞的黏附和跨內(nèi)皮移行。敗血癥組CD11b表達明顯高于對照組，具有顯著差異,其參與敗血癥炎癥反應(yīng)過程。細菌培養(yǎng)

應(yīng)在用抗生素前做嚴格消毒取血量要足（至少0.5ｍＬ）已用抗生素者作L型細菌培養(yǎng)疑為腸源性感染者行厭氧菌培養(yǎng)血培養(yǎng)

是金標準新生兒敗血癥與化腦的關(guān)系:腦脊液檢測可以盡早準確判定新生兒敗血癥是否并發(fā)化膿性腦膜炎，一經(jīng)確診的新生兒化膿性腦膜炎應(yīng)及時給予有效治療，盡量避免因治療不當引發(fā)出現(xiàn)并發(fā)癥給患兒帶來的嚴重傷害?；撔阅X膜炎是新生兒敗血癥常見并發(fā)癥，該病臨床主要特征為：患兒起病急，有發(fā)熱、嘔吐、驚厥或昏迷等癥狀，腦膜刺激征陽性以及腦脊液呈化膿性改變，也有部分患兒癥狀特征表現(xiàn)不明顯。臨床診斷時應(yīng)注意：(1)所有細菌性敗血癥均有導(dǎo)致化膿性腦膜炎的可能，最常見為B溶血性鏈球菌和革蘭氏陰性桿菌。(2)患兒臨床上常有反應(yīng)遲鈍、抽搐、尖叫等異常狀態(tài)，但并無明顯顱內(nèi)高壓癥狀，腦膜刺激征往往呈陰性，常需通過腰穿檢查腦脊液確診。由于新生兒囟門、顱縫尚未閉合，即使中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染引發(fā)腦水腫，也不一定會表現(xiàn)嘔吐等顱高壓的癥狀，這是因為囟門、顱縫未閉合，可以起到緩沖的作用；(3)新生兒骨骼肌還未發(fā)育成熟，抽搐癥狀臨床表現(xiàn)也不明顯，一般僅有咀嚼、揮拳、眨眼、蹬腿樣動作表現(xiàn)，缺乏經(jīng)驗的兒科醫(yī)師對于該癥狀較難辨別。早期新生兒化膿性腦膜炎臨床表現(xiàn)與敗血癥較難區(qū)分，在精神狀態(tài)、吸奶和哭聲等方面均欠佳，體溫也表現(xiàn)為不穩(wěn)定狀態(tài)，因此凡新生兒敗血癥者應(yīng)常規(guī)做腰穿術(shù)檢查腦脊液以便了解有無合并化膿性腦膜炎，避免漏診。

標本

血、腦脊液和尿

方法對流免疫電泳（CIE）、酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）、乳膠顆粒凝集（LA）

基因診斷方法

鑒別病原菌的生物型和血清型

方法質(zhì)粒分析、限制性內(nèi)切酶分析、核酸雜交、聚合酶鏈式反應(yīng)（PCR）

病原菌抗原檢測血培養(yǎng)腦脊液培養(yǎng)尿培養(yǎng)其他定義病因和發(fā)病機制臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷治療預(yù)后診斷周圍血象、CRP↑臨床癥狀體征敗血癥？高危因素病史病原菌或病原體抗原檢出確診定義病因和發(fā)病機制臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷治療預(yù)后治療用藥原則早用藥靜脈、聯(lián)合給藥療程足注意藥物毒副作用

抗生素治療血培養(yǎng)兩種抗生素靜脈、聯(lián)合

臨床疑有敗血癥血培養(yǎng)陽性血培養(yǎng)陰性

根據(jù)藥敏選擇用藥藥敏不敏感、臨床有效→暫不換藥病情好轉(zhuǎn)繼續(xù)治療5～7日療程至少10～14日有并發(fā)癥→＞3周注意藥物毒副作用

＜1周給藥次數(shù)宜減少，每12～24h

給藥1次

＞1周每8～12h給藥1次氨基糖甙類抗生素禁止在新生兒期使用

處理嚴重并發(fā)癥

休克新鮮血漿或全血

每次10ml/kg

多巴胺或多巴酚丁胺清除感染灶糾正酸中毒和低氧血癥減輕腦水腫支持療法

注意保溫供給足夠熱卡和液體維持血糖和血電解質(zhì)在正常水平

免疫療法

靜注免疫球蛋白300～500mg/（kg·d）3～5日交換輸血重癥，換血量100～150ml/kg中性粒細胞明顯減少輸粒細胞1×109/kg粒細胞血小板減低輸血小板1～2u/5kg抗菌藥物每次劑量（mg/kg）每日次數(shù)主要病原菌<7天>7天青霉素G5～10萬U23肺炎球菌，鏈球菌，對青霉素敏感的葡萄球菌，G-球菌氨芐青霉素5023嗜血流感桿菌，G-桿菌，G+球菌苯唑青霉素25～5023～4耐青霉素葡萄球菌羧芐青霉素10023～4綠膿桿菌，變形桿菌，多數(shù)大腸桿菌，沙門菌氧哌嗪青霉素5023綠膿桿菌，變形桿菌，大腸桿菌，肺炎球菌頭孢拉定50～10023金葡菌，鏈球菌，大腸桿菌頭孢呋新5023G-桿菌，G+球菌頭孢噻肟5023G-菌，G+菌，需氧菌，厭氧菌頭孢三嗪50～10011G-菌，耐青霉素葡萄球菌頭孢他啶5023綠膿桿菌，腦膜炎球菌，G-桿菌，G+厭氧球菌紅霉素10～1523G+菌，衣原體，支原體，螺旋體，立克次體萬古霉素10～1523金葡菌，鏈球菌伊米配能/西司他丁20～3022對絕大多數(shù)G-、G+需氧和厭氧菌有強大殺菌作用甲硝唑7.522厭氧菌新生兒抗菌藥物選擇和使用方法

定義病因和發(fā)病機制臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷治療預(yù)后胎齡、發(fā)病時體重、凝血功能、感染性休克并多臟器損害及外周白細胞計數(shù)與新生兒敗血癥死亡顯著相關(guān)，是影響新生兒敗血癥預(yù)后的主要因素。

6項預(yù)后相關(guān)因素中，凝血功能障礙對新生兒敗血癥死亡的影響最為顯著。新生兒尤其是早產(chǎn)兒肝臟合成功能不成熟，維生素K依賴因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）普遍水平偏低，纖維蛋白原和Ⅶ因子不能通過胎盤，早產(chǎn)兒纖維蛋白原含較多碳水化合物，對凝血酶的敏感度下降，纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的速度較慢，上述諸多因素致使自身凝血機制不健全。加