甲亢的藥物治療

甲亢的藥物(yàowù)治療山東(shāndōnɡ)省立醫(yī)院內(nèi)分泌科張海清共五十七頁內(nèi)容(nèiróng)概述抗甲狀腺藥物與ATD療效有關(guān)(yǒuguān)因素Graves’病治療的推薦方案共五十七頁甲亢的定義(dìngyì)甲狀腺功能亢進(jìn)癥（Hyperthyroidism）簡稱甲亢，也稱甲狀腺毒癥是指甲狀腺病態(tài)地合成與分泌過量甲狀腺激素,或甲狀腺外的原因?qū)е卵h(huán)中甲狀腺素濃度過高，作用于全身組織引起的一系列高代謝征群主要臨床表現(xiàn)為多食、消瘦、畏熱，多汗、心悸、激動、眼球突出、甲狀腺腫大等甲亢是指甲狀腺本身合成并釋放甲狀腺素過多，而甲狀腺毒癥（Thyrotoxicosis），則囊括了所有(suǒyǒu)原因引起的高循環(huán)甲狀腺素血癥共五十七頁甲亢的病因(bìngyīn)甲狀腺性：

Graves病(毒性彌漫性甲狀腺腫(jiǎzhuànɡxiànzhǒnɡ))

多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫

毒性腺瘤垂體性甲亢伴瘤綜合征暫時性甲亢：

亞急性甲狀腺炎慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(橋本氏甲狀腺炎，Hashimoto’thyroditis)共五十七頁Graves病

甲亢的主要病因，占甲亢的85%左右女：男=4-8：1是自身免疫性甲狀腺?。ˋITD)的一種TSH受體抗體（TRAb）與TSH受體結(jié)合而產(chǎn)生類似(lèisì)于TSH的生物學(xué)效應(yīng)簡稱(jiǎnchēng)GD共五十七頁臨床表現(xiàn)甲狀腺彌漫性腫大和高代謝癥候群；部分典型病例(bìnglì)伴有突眼和/或脛前粘液性水腫；少數(shù)病例表現(xiàn)為甲狀腺功能正常的眼病共五十七頁GD甲亢的治療(zhìliáo)概況傳統(tǒng)GD治療方法：抗甲狀腺藥物治療放射性碘治療手術(shù)甲狀腺動脈介入(jièrù)治療甲亢病因、病理生理和病程呈現(xiàn)多樣性，治療上需要因人而異，個體化。共五十七頁區(qū)域選擇(xuǎnzé)的差異共五十七頁內(nèi)容(nèiróng)概述抗甲狀腺藥物與ATD療效有關(guān)(yǒuguān)因素Graves’病治療的推薦方案共五十七頁患者(huànzhě)是否為以ATD作為一線治療的合適候選人？ATD作為甲亢的決定性治療指證：（1）青少年及兒童甲亢患者；（2）病情較輕，病程較短，甲狀腺腫大程度較輕者；（3）患甲亢的孕婦；（4）甲狀腺次全切除后復(fù)發(fā)(fùfā)，又不適于用放射性碘治療者；（5）甲亢伴嚴(yán)重突眼者，可先用抗甲狀腺藥物；（6）甲亢伴心臟病，出血性疾病，不適于放射性碘治療者。共五十七頁決定藥物(yàowù)治療后醫(yī)師面臨的問題應(yīng)采用哪種藥物？甲巰咪唑？PTU？治療多長時間能達(dá)到緩解？藥物劑量對疾病緩解是否有影響？多大的初始劑量能使患者的病情得到控制(kòngzhì)？治療過程中是否同時，或在ATD治療后予以甲狀腺素可減少復(fù)發(fā)的機(jī)會？共五十七頁抗甲狀腺藥物(yàowù)抗甲狀腺藥物的作用(zuòyòng)機(jī)制甲巰咪唑和PTU的特點比較抗甲狀腺藥物的副反應(yīng)共五十七頁

抗甲狀腺藥物的作用(zuòyòng)機(jī)制共五十七頁共五十七頁甲狀腺內(nèi)的作用(zuòyòng)：ATD在甲狀腺中濃聚.通過阻止甲狀腺球蛋白中的酪氨酸殘基被甲狀腺氧化酶介導(dǎo)的碘化,而抑制甲狀腺素的合成.有研究顯示ATD抑制甲狀腺受體的轉(zhuǎn)錄,阻斷甲狀腺素的外周作用.甲狀腺外的作用(zuòyòng):

#

PTU阻斷T4-T3轉(zhuǎn)換；其它作用：

#

免疫抑制作用,如抗體/免疫分子等隨甲亢控制而降低;

#

誘導(dǎo)甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞凋亡,HLAⅡ分子表達(dá)下降;

#甲狀腺內(nèi)抑制性T增加,輔助T降低,NK,T減少.共五十七頁甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶

作用特點(tèdiǎn)的比較共五十七頁甲巰咪唑(mīzuò)和丙基硫氧嘧啶作用特性每日需要量投藥間期使甲狀腺功能(gōngnéng)恢復(fù)正常的時間

二者存在著差異共五十七頁甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶治療(zhìliáo)屬性

甲巰咪唑丙基硫氧嘧啶血清峰濃度

1-2小時1－2小時24h抑制TPO

72.5%28.6%每日治療劑量開始(kāishǐ)15-30mg150-300mg長期2.5-10mg50-200mg每日給藥次數(shù)

開始1-32-4長期11-2甲功正常達(dá)到時間X±SD

6.7±4.6周16.8±13.7周血漿蛋白結(jié)合低高(80%-90%)通過胎盤、乳汁微量極微量抑制T4T3

無有共五十七頁甲巰咪唑(mīzuò)和丙基硫氧嘧啶治療比較甲巰咪唑的療效優(yōu)于PTU，每日給藥1-2次，較低劑量，可較快地取得治療上的滿意療效。PTU有其特殊的優(yōu)點：大劑量（600mg）可抑制T4向T3的轉(zhuǎn)變，用于甲亢危象的搶救PTU透過(tòuɡuò)胎盤少，用于妊娠甲亢共五十七頁甲巰咪唑(mīzuò)和丙基硫氧嘧啶無論甲巰咪唑還是PTU，均在腸道快速吸收，血清峰濃度為1-2小時。藥物(yàowù)的血清水平與抗甲狀腺作用不相關(guān)，藥物(yàowù)可在甲狀腺內(nèi)蓄積，與同時測定的血漿濃度比較，甲狀腺內(nèi)的濃度顯著高于血漿中的濃度。甲巰咪唑作用時間長，可每天一次給藥，PTU通常需要每天2-3次給藥。共五十七頁共五十七頁抗甲狀腺藥物的副反應(yīng)共五十七頁抗甲狀腺藥物(yàowù)的副反應(yīng)輕微(qīngwēi)不良反應(yīng)粒細(xì)胞減少肝損害ANCA相關(guān)小血管炎共五十七頁輕微(qīngwēi)不良反應(yīng)約5％的病人發(fā)生輕微不良反應(yīng)，包括皮膚反應(yīng)(通常為蕁麻疹或斑疹)、關(guān)節(jié)痛和胃腸道不適，兩藥的發(fā)生率相同。處理方法：1、在繼續(xù)用藥的同時增加抗組胺藥物，可取得緩解。2、換另一種ATD，但高達(dá)50%的病人可能存在兩種藥物的交叉反應(yīng)。出現(xiàn)(chūxiàn)關(guān)節(jié)痛時，應(yīng)立即停止藥物治療。該癥狀可能是嚴(yán)重的游走性多關(guān)節(jié)炎的前兆。3、放棄抗甲狀腺藥物治療，采用放射性碘治療。共五十七頁粒細(xì)胞減少(jiǎnshǎo)或缺乏白細(xì)胞減少(jiǎnshǎo)

<4.0×109/L中性粒細(xì)胞減少

<2.0×109/L

粒細(xì)胞缺乏癥

重度<0.5×109/L

共五十七頁發(fā)生率據(jù)文獻(xiàn)報告的發(fā)生率大約為0.3-0.6%。MMI和PTU均可誘發(fā)本癥。至今為止尚無特殊的檢查預(yù)測該并發(fā)癥的發(fā)生。粒細(xì)胞缺乏通常出現(xiàn)在藥物治療(zhìliáo)最初的3個月內(nèi)，在此期間定期白細(xì)胞監(jiān)測仍為主要的觀察和檢測手段。共五十七頁粒細(xì)胞減少(jiǎnshǎo)或缺乏粒缺必須與暫時性輕度粒細(xì)胞減少癥(低于1500／mm3)進(jìn)行鑒別，后者見于GD患者。在開始治療之前，必須進(jìn)行基線白細(xì)胞分類計數(shù)。大多數(shù)粒缺發(fā)生在治療最初90天內(nèi)，但在治療后1年或數(shù)年也可發(fā)生。研究顯示(xiǎnshì)，老年病人發(fā)生粒缺的危險較高，死亡率也較高告訴病人，如出現(xiàn)咽炎、發(fā)熱，立即停藥就診。必須注意：既往藥物治療無不良事件者仍可發(fā)生粒缺，尤其在病情復(fù)發(fā)再次接受ATD治療時。共五十七頁粒細(xì)胞減少(jiǎnshǎo)或缺乏的治療白細(xì)胞減少通常不需停藥，減少M(fèi)MI劑量，加用升白細(xì)胞藥多可糾正。因GD本身可以引起粒細(xì)胞減少，治療前粒細(xì)胞減少者使用ATD后，粒細(xì)胞可逐漸(zhújiàn)升高。為了避免粒缺發(fā)生，應(yīng)在治療的前3個月內(nèi)，每周查白細(xì)胞1次。WBC<4000加用升白藥；WBC<3000或中性粒細(xì)胞<1500需停藥觀察。共五十七頁ATD致肝功能受損的臨床表現(xiàn)

藥物性肝損可見于任何年齡段，根據(jù)損害程度可表現(xiàn)為：亞臨床肝損害病人無相應(yīng)的癥狀，僅有肝功能異常，ALT升高幅度為正常上限的3倍以內(nèi)，持續(xù)時間較短。其發(fā)生率高達(dá)30%。顯著肝損害病人常有相應(yīng)癥狀．如厭食、惡心、嘔吐、右上腹痛、黃疸，癥狀雖無特異性，但與肝損害有關(guān)。實驗室檢查肝功能持續(xù)(chíxù)明顯異常。多為進(jìn)行性加重。發(fā)生率約為1%。共五十七頁藥物性肝損

PTU肝損害為變態(tài)反應(yīng)性肝炎伴肝細(xì)胞損傷?；顧z顯示以不同程度的肝細(xì)胞壞死為主主要表現(xiàn)(biǎoxiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高。他巴唑肝損害以肝內(nèi)淤膽為主。活檢顯示肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)得到保留，有小管內(nèi)(ɡuǎnnèi)膽汁淤積和輕度門靜脈周圍炎癥。主要表現(xiàn)為膽紅素升高。ATD引起的肝損害多見于用藥后3個月內(nèi)．有文獻(xiàn)報道,最早服藥1天內(nèi)發(fā)生．最長可在1年后發(fā)生。共五十七頁ATD致肝功能受損的診斷(zhěnduàn)藥物性肝損害的診斷需滿足以下條件：臨床及實驗室檢查肝損害的證據(jù)用藥與肝損害的時序性;用藥前肝功能正常，用藥后異常；或用藥前異常用藥后進(jìn)行性加重?zé)o肝炎病毒感染的血清學(xué)證據(jù)或自身免疫性肝炎不存在導(dǎo)致(dǎozhì)急性肝損害的全身因素，如休克，敗血癥、中毒等無慢性肝損的證據(jù)未同時使用其他已知肝毒性的藥物停藥后肝功能好轉(zhuǎn)或恢復(fù)共五十七頁ATD致肝功能受損的治療(zhìliáo)亞臨床肝損害時不需停藥，可減少劑量繼續(xù)治療，密切觀察肝功能情況，若其進(jìn)行性惡化則立即停藥。停藥后多數(shù)病人肝功能有望恢復(fù)，少數(shù)病人由于停藥太晚或肝損害過重．病情仍持續(xù)進(jìn)展，最終死于肝衰竭。Williams等總結(jié)了1966年至1996年發(fā)表的文獻(xiàn)：顯著性肝損害死亡(sǐwáng)比率PTU28例7例25％MMI21例3例14%共五十七頁ATD致肝功能受損的治療(zhìliáo)顯著肝損停藥后治療包括(bāokuò)兩方面：肝損害的治療：全身支持療法及保肝治療；短期應(yīng)用激素，其依據(jù)是可能存在的免疫或變態(tài)反應(yīng)；急性肝衰竭有肝移植成功者的報道。甲亢的治療：β受體阻制劑改善甲亢癥狀；因抗甲狀腺藥物間可能存在交叉過敏反應(yīng)，不主張換用另一種藥物；手術(shù)或放射性碘，以放射性碘治療為首選。共五十七頁ATD致ANCA相關(guān)(xiāngguān)小血管炎臨床表現(xiàn)血管炎是抗甲狀腺藥物治療的嚴(yán)重毒性反應(yīng)，PTU治療比MMI治療更常見。年齡(niánlíng)：各年齡(niánlíng)段均有服藥時間：PTU后數(shù)天-數(shù)年(9天-9年)受累系統(tǒng)：全身多系統(tǒng)損害,腎臟為主,其次為肺、皮膚粘膜及狼瘡樣綜合癥大多數(shù)病人都有核周抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體，其中大多數(shù)為抗髓過氧化酶ANCA。共五十七頁ATD致ANCA相關(guān)(xiāngguān)小血管炎的診斷服用PTU的病史，停藥后臨床癥狀緩解，抗體滴度下降有全身性表現(xiàn)：多臟器受累；腎、肺、關(guān)節(jié)、肌肉、皮膚、血液組織活檢：腎有腎小球毛細(xì)血管炎和腎小球毛細(xì)血管襻節(jié)段性纖維素樣壞死；肺有肺泡毛細(xì)血管炎；皮膚有白細(xì)胞碎裂(suìliè)性血管炎，毛細(xì)血管破壞出現(xiàn)皮疹可以發(fā)生多克隆自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生識別多種靶抗原的ANCA，也可同時產(chǎn)生ANA共五十七頁ATD致ANCA相關(guān)(xiāngguān)小血管炎的治療

臨床懷疑有ANCA相關(guān)(xiāngguān)血管炎，立即停用PTU。根據(jù)臨床表現(xiàn)、抗體滴度和臟器受累程度，決定是否應(yīng)用免疫抑制劑和血液凈化治療。據(jù)文獻(xiàn)資料統(tǒng)計，29/33（87.9%）的患者停藥后臨床癥狀很快緩解；13/29（44.9％）應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，其中8例還應(yīng)用了環(huán)磷酰胺；1/29（3.4%）進(jìn)行血漿置換。有4/33（12.1%）發(fā)展為慢性腎衰，需血液透析維持。共五十七頁內(nèi)容(nèiróng)概述抗甲狀腺藥物(yàowù)與ATD療效有關(guān)因素Graves’病治療的推薦方案共五十七頁

與抗甲狀腺藥物療效有關(guān)(yǒuguān)因素ATD治療的期限ATD劑量對甲亢緩解(huǎnjiě)率的影響碘攝入的影響ATD與甲狀腺素的聯(lián)合應(yīng)用共五十七頁抗甲狀腺藥物(yàowù)治療的期限共五十七頁緩解抗甲狀腺藥物用作Graves病的基本治療，病人可取得“緩解”緩解通常定義(dìngyì)為：停止藥物治療后，甲狀腺功能的生化指標(biāo)保持正常1年以上共五十七頁抗甲狀腺藥物的治療(zhìliáo)期限一般需要1.5－2年ATD治療(zhìliáo)甲亢是通過抑制甲狀腺素的合成，而并非針對甲亢發(fā)病機(jī)制的治療(zhìliáo)方法。甲狀腺內(nèi)有局灶性、多灶性或彌漫性自主性區(qū)域存在，ATD能夠消除甲亢的高代謝狀態(tài)，然而，甲狀腺內(nèi)功能自主性區(qū)域?qū)⒊掷m(xù)存在，因此伴有高復(fù)發(fā)率。共五十七頁治療期限對病情(bìngqíng)緩解率的影響回顧性研究顯示，治療時間(shíjiān)延長，緩解率高，如治療2年，緩解率高于1年。共五十七頁治療期限(qīxiàn)對病情緩解率的影響在血清FT4和FT3水平正常，但血清TSH水平低的病人中，病情復(fù)發(fā)的可能性升高(shēnɡɡāo)復(fù)發(fā)通常發(fā)生在停藥后的最初3-6個月內(nèi)此后復(fù)發(fā)率下降，在1-2年后達(dá)到平臺狀態(tài)，總復(fù)發(fā)率大約為50％-60%在緩解后發(fā)生妊娠的婦女中，大約75％在產(chǎn)后Graves病將復(fù)發(fā)或發(fā)生產(chǎn)后甲狀腺炎共五十七頁抗甲狀腺藥物(yàowù)劑量對甲亢

緩解率的影響共五十七頁藥物(yàowù)劑量對甲亢緩解率的影響抗甲狀腺藥物(yàowù)有免疫抑制作用，因此設(shè)想大劑量可增加甲亢的緩解率。一項前瞻性研究：比較大劑量（他巴唑60mg/d或PTU600mg/d加L-T4或T3補(bǔ)充治療維持甲狀腺功能正常狀態(tài)）與傳統(tǒng)劑量治療甲亢，顯示大劑量緩解率高于傳統(tǒng)劑量。但停藥后的隨訪不到2年。共五十七頁藥物(yàowù)劑量對甲亢緩解率的影響

4項研究(95-98年)發(fā)現(xiàn)大劑量并T4或T3補(bǔ)充治療組與傳統(tǒng)劑量組比較，隨訪時間1年至4-5年，緩解(huǎnjiě)時間明顯不同。一項隨訪2年的研究，停藥后大劑量組27周復(fù)發(fā)，低劑量組9.6周復(fù)發(fā).共五十七頁ATD與甲狀腺素的聯(lián)合(liánhé)應(yīng)用共五十七頁ATD與甲狀腺素的聯(lián)合(liánhé)應(yīng)用甲狀腺素對甲亢患者的治療(zhìliáo)作用：降低甲亢患者ATD治療后甲亢的復(fù)發(fā)率預(yù)防甲亢患者ATD治療甲狀腺功能正常后的甲狀腺腫大預(yù)防及減輕甲亢患者的突眼癥狀預(yù)防甲亢患者ATD治療后引起的甲狀腺功能低下共五十七頁共五十七頁4、碘攝入的影響(yǐngxiǎng)共五十七頁碘攝入的影響(yǐngxiǎng)對Graves病患者每日碘攝人和碘排泌問題的研究不多；增加醫(yī)源性碘攝入，患者(huànzhě)甲功難于恢復(fù)正?；蛐栝L時間使用ATD。碘缺乏地區(qū)甲亢患者對ATD治療的反應(yīng)較碘豐富地區(qū)的甲亢患者好。共五十七頁內(nèi)容(nèiróng)概述抗甲狀腺藥物與ATD療效(liáoxiào)有關(guān)因素Graves’病治療的推薦