醫(yī)院培訓(xùn)課件：《原發(fā)性肺癌》

原發(fā)性肺癌

定義

肺癌(支氣管肺癌）是最常見的肺部原發(fā)性惡性腫瘤，絕大多數(shù)起源于支氣管粘膜上皮，或起源于腺體或肺泡上皮。流行病學(xué)發(fā)達(dá)國家肺癌發(fā)病率，在男性常見惡性腫瘤占首位，女性占第二、三位甚至首位WHO報(bào)告：肺癌居癌癥死因第一位我國肺癌居癌癥死因第一位，占全部癌癥死因的22.7%2007USCancerCasesMen

766,860Women

678,06026% Breast15% Lung&bronchus11% Colon&rectum6% Uterinecorpus 4% Non-Hodgkin

lymphoma 4%Melanomaofskin4%Thyroid;3%Ovary3% Kidney;3%Leukemia21%AllOtherSitesProstate 29%Lung&bronchus 15%Colon&rectum 10%Urinarybladder 7%Non-Hodgkin 4%lymphoma Melanomaofskin 4%Kidney 4%Leukemia 3% Oralcavity 3%Pancreas 2%AllOtherSites 19%ONS=Othernervoussystem.Source:AmericanCancerSociety,2007.2007USCancerDeathsONS=Othernervoussystem.Source:AmericanCancerSociety,2007.Men

289,550Women

270,10026% Lung&bronchus15% Breast10% Colon&rectum6% Pancreas;6% Ovary4% Leukemia3% Non-Hodgkinlymph.3% Uterinecorpus2% Brain/ONS2% Liver&bileduct23%AllothersitesLung&bronchus 31%Prostate 9%Colon&rectum 9%Pancreas 6%Leukemia 4%Liver&intrahepatic 4%

bileductEsophagus 4%Urinarybladder 3% Non-Hodgkin3%lymphomaKidney 3%Allothersites24%中國主要癌癥的發(fā)病率

(2005)

Yangetal,2005*

ASR:Age-standardizedincidencerate(per100,000)usingworldstandardpopulation肺癌（男）肺癌（女）目前非小細(xì)胞肺癌的5年生存率美國15%左右中國08%左右原因分析：美國對肺癌的早期診斷率較高（35%左右），而我國早期診斷率較低（15%左右）。但對晚期肺癌，中國治療較有耐心，還有中醫(yī)藥。中美Ⅳ期患者的中位生存期約為9－11個月vs.11－13個月。近年分子靶向治療的問世，使非小細(xì)胞肺癌（尤其肺腺癌）治療有了新路子。但似乎亞洲患者更易受益，因?yàn)辄S種人EGFR突變率占30%，而白種人只占8-12%。EGFR-TKIs中國人容易受益。解剖學(xué)部位分類中央型肺癌

約占50%，以鱗癌和小細(xì)胞癌多見周圍型肺癌

約占50%，以腺癌多見組織學(xué)分類非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）鱗狀上皮細(xì)胞癌（鱗癌）腺癌大細(xì)胞癌其他腺鱗癌類癌支氣管腺體癌小細(xì)胞肺癌（SCLC）肺癌的臨床表現(xiàn)不同組織類型肺癌患者的癥狀和體征組織類型原發(fā)灶胸內(nèi)擴(kuò)散遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移副癌綜合征鱗癌+++++++++大細(xì)胞癌+++++++++小細(xì)胞癌++++++++++++腺癌++++++++注：+<10%患者出現(xiàn)此癥狀；++10%-<25%患者出現(xiàn)此癥狀；+++25%-<50%患者出現(xiàn)此癥狀；++++>50%患者出現(xiàn)此癥狀。肺癌的癥狀

中央型肺癌周圍型肺癌咳嗽胸痛痰血咳嗽氣促（阻塞性）氣促（胸水）哮鳴

胸痛

發(fā)熱

縱隔受累部位與癥狀受累部位癥狀喉返神經(jīng)聲音嘶啞膈神經(jīng)膈肌麻痹上腔靜脈上腔靜脈綜合征心包或心肌心包填塞、心律失常胸膜胸水食管吞咽困難胸導(dǎo)管胸腔積液由原發(fā)腫瘤引起的癥狀

咳嗽（45%-75%）：最常見咯血（27%-57%）：間斷咯血或痰中帶血胸悶、氣促：支氣管狹窄所致體重下降（8%-68%）：發(fā)熱：氣促或喘鳴：腫瘤局部轉(zhuǎn)移引起的癥狀胸痛（1/4-1/2）：呼吸困難咽下困難聲音嘶?。?%-18%）上腔靜脈阻塞綜合癥Horner綜合癥：肺上溝癌（Pancoast瘤）常壓迫頸交感神經(jīng)引起同側(cè)瞳孔縮小、上眼瞼下垂、額部少汗等由腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移引起的癥狀轉(zhuǎn)移至骨骼：骨痛、活動障礙等。轉(zhuǎn)移至肝：黃疸、厭食、消化功能障礙等。轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)：聲音嘶啞、Horner、Pan綜合征等。轉(zhuǎn)移至腦、CNS：頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、意識障礙、運(yùn)動障礙等。非轉(zhuǎn)移性肺外表現(xiàn)副癌綜合征，可隨腫瘤的治療而消退內(nèi)分泌紊亂與代謝異常

肺癌可分泌20余種生物活性物質(zhì)和激素，SCLC中26%有內(nèi)分泌紊亂，有臨床癥狀僅5%庫興氏綜合癥，類癌綜合癥，抗利尿激素（ADH）分泌增加，促性腺激素（HCG）分泌增加神經(jīng)肌肉系統(tǒng)表現(xiàn)：見于未分化癌和腺癌

肌無力和多發(fā)性肌炎末梢神經(jīng)病，肌肉疼痛和感覺異常小腦變性：共濟(jì)失調(diào)，眩暈，眼球震顫結(jié)締組織和骨骼系統(tǒng)肥大性肺骨關(guān)節(jié)病黑色棘皮癥：腋窩或肢體屈面皮膚增厚，色素沉著硬皮病血液系統(tǒng)血栓性表現(xiàn)：游走性栓塞性靜脈炎、心內(nèi)膜炎出血性表現(xiàn)：DIC、貧血、血小板減少性紫癜影像學(xué)及其它檢查胸部X線檢查超聲檢查CT仿真內(nèi)窺鏡成像MRIPET/PET-CT（正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層掃描技術(shù)）SPECT(單點(diǎn)子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像）痰脫落細(xì)胞檢查痰標(biāo)本4-6次為宜SCLC細(xì)胞學(xué)與組織病理學(xué)符合率最高，鱗癌次之，腺癌最低支氣管鏡檢查（帶超聲探頭）經(jīng)胸壁細(xì)針穿刺活檢（CT定位下）縱隔鏡胸腔鏡其他細(xì)胞或病理檢查開胸肺活檢免疫及血清學(xué)檢查：癌胚抗原（CEA）、乳酸脫氫酶（LDH）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、CYFRA21-1（細(xì)胞角蛋白Cytokeratin）診斷影像學(xué)是發(fā)現(xiàn)肺癌征象的常用而有價值方法病理學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢查是肺癌確診的必要手段鑒別診斷肺結(jié)核肺結(jié)核球急性粟粒型肺結(jié)核肺門淋巴結(jié)結(jié)核肺良性腫瘤特殊性炎癥淋巴瘤良惡性胸腔積液的鑒別結(jié)核球周圍型肺癌細(xì)支氣管肺泡癌中心型肺癌肺結(jié)核干酪樣肺炎中心型肺癌伴肺不張肺膿腫與癌性空洞肺膿腫內(nèi)壁光滑，有液平。周圍有肺、胸膜炎性變良性腫瘤肺癌分期系統(tǒng)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)：TNM分期小細(xì)胞肺癌（SCLC)：局限期和廣泛期非小細(xì)胞肺癌分期T1

腫塊直徑≤3cm，臟胸膜無入侵。葉支氣管近端無入侵。T2

腫塊直徑>3cm，臟胸膜受侵；任何大小腫塊伴葉支氣管阻塞；腫塊侵及主支氣管，距隆突2cm以上；T3任何大小腫塊侵及臟胸膜以外；伴全肺阻塞肺炎肺不張；腫塊侵及主支氣管，距隆突2cm以內(nèi)，未侵及隆突；T4任何大小腫塊侵及縱隔臟器，伴癌性胸水。N1

支氣管周圍或同側(cè)肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2

同側(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或隆突下轉(zhuǎn)移N3

對側(cè)縱隔、肺門、鎖骨上及頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M1

遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌分期Ⅰ期

T1N0M0、T2N0M0Ⅱ期

T1N1M0、T2N1M0ⅢA期

T1N2M0、T2N2M0ⅢB期任何TN3M0、T4N0，N1，N2M0Ⅳ期

M1非小細(xì)胞肺癌分期小細(xì)胞肺癌的臨床分期臨床分期病灶范圍局限期病變位于一側(cè)胸腔，但包括：1.有（無）同側(cè)或?qū)?cè)縱隔或鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2.有（無）同側(cè)胸腔積液廣泛期病變超越局限期范圍注：上腔靜脈綜合征、聲帶麻痹、食管受壓不作為分期要素。符合T4的胸腔積液應(yīng)屬于廣泛期。肺癌的綜合治療合理的綜合治療至少應(yīng)考慮兩方面的問題：

局部或區(qū)域性治療，還是全身治療？

正與邪的問題，即機(jī)體與腫瘤的矛盾哪一個占主要地位？

各期非小細(xì)胞肺癌治療要略ⅠA,ⅠB期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助治療問題

早期非小細(xì)胞肺癌首選手術(shù)治療。目前認(rèn)為：ⅠA期患者手術(shù)切緣陰性（R0）者，術(shù)后只作觀察。高?；颊撸ㄐㄐ吻谐g(shù)，腫瘤貼近切緣，侵犯血管，低分化癌）可考慮術(shù)后輔助化療（2B級）。

ⅠB期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療需要個體化，主要用于存在高危因素或不良因素和腫瘤大于4cm的患者。Ⅱ期（ⅡA,ⅡB）非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助治療問題

目前有關(guān)Ⅱ期（T1-2,N1）患者術(shù)后輔助治療的認(rèn)識如下：①切緣陰性（R0）無不良因素者，術(shù)后只作輔助化療（1級證據(jù)）；有不良因素（包膜外侵犯，腫瘤貼近切緣，多個肺門淋巴結(jié)陽性，縱隔淋巴結(jié)清掃不充分）者化療，或放療加化療（2B級）。②切緣陽性（R1,R2）手術(shù)再切除加化療，或放療加化療。③ⅡA和ⅡB期患者術(shù)后應(yīng)作4個周期輔助化療（3代化療藥加鉑的兩藥方案）。④術(shù)后如為肉眼察見殘留病灶（R2）,在應(yīng)用放化療治療時，強(qiáng)調(diào)先放療后化療。

ⅢA,ⅢB期非小細(xì)胞肺癌的綜合治療問題

局部晚期非小細(xì)胞肺癌的治療以化療放療相結(jié)合為主，但應(yīng)根據(jù)具體病情進(jìn)行個體化治療：①ⅢA期患者（T1-3,N2）手術(shù)能完全切除者宜先行肺葉切除加縱隔淋巴結(jié)系統(tǒng)清掃術(shù)。切緣陰性者作術(shù)后輔助化療（而術(shù)后放療加化療只是2B級證據(jù)）；切緣陽性者同步化放療，或放療加化療。②ⅢA期患者手術(shù)難以完全切除者，先作2－3個周期新輔助化療或同步化療放療。③ⅢB期（T4,N0-1）患者，尤其是肺葉內(nèi)衛(wèi)星病灶可切除者宜手術(shù)治療，然后術(shù)后輔助化療；ⅢB期不可切除又無胸腔或心包積液者應(yīng)同期化放療（1級證據(jù)），然后進(jìn)行鞏固性化療（2B級）；④ⅢB期伴有胸腔或心包積液者，除局部處理外，按Ⅳ期病人進(jìn)行治療，已明確不宜手術(shù)治療。手術(shù)選擇以非大團(tuán)塊N2又能完全切除者最佳。

Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的綜合治療問題

Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌由于已有遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移，治療以全身治療為主，首選化療或生物化療。如體質(zhì)及功能狀態(tài)不能耐受化療者，或檢測證實(shí)EGFR基因突變者，也可選擇分子靶向藥物治療(EGFR-TKIs)。非小細(xì)胞肺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肺內(nèi)，胸膜轉(zhuǎn)移外，依次為腦，肝，骨，腎上腺，等。近年轉(zhuǎn)移性晚期非小細(xì)胞肺癌的重要進(jìn)展是：如果單個轉(zhuǎn)移灶和肺部原發(fā)病灶都能完全切除時，主張手術(shù)治療，然后，術(shù)后再給予輔助治療。肺癌常用化療藥物的發(fā)展

時間化療藥物緩解率

70年代CTX，MTX為主5~10%

80年代蒽環(huán)類，長春堿類，35~65%

鉑類,Vp-16

90年代鉑類，Gemzar,Doc.70~90%taxole

CPT-11,NVB2004年培美曲塞（pemetrexet

alimta

）非小細(xì)胞肺癌化療要略惡性腫瘤化療的基礎(chǔ)理論惡性腫瘤化療理論依據(jù)（1）

Goldie-Coldman假說：其含義主要包括：①腫瘤病人在作出診斷時，由于腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性的存在，耐藥腫瘤細(xì)胞可能已經(jīng)存在；②從數(shù)學(xué)上看，耐藥細(xì)胞的存在可比作與腫瘤大小，細(xì)胞數(shù)量及自然突變率相關(guān)的1個函數(shù)。每105-106

細(xì)胞分裂就有1個自然突變細(xì)胞，將導(dǎo)致腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移；③多種有效藥物聯(lián)合有利于提高療效；④化療應(yīng)盡早開始，以免加重耐藥；⑤交替性非交叉耐藥聯(lián)合化療方案可以接受，可能有利于治療。惡性腫瘤化療理論依據(jù)（2）一級動力學(xué)學(xué)說：化療藥物殺滅腫瘤細(xì)胞遵循“一級動力學(xué)”（firstorderkinetics)學(xué)說。不論總的瘤細(xì)胞負(fù)荷的數(shù)量如何，每劑化療只能殺滅一定比例的瘤細(xì)胞。從而認(rèn)為：晚期病人腫瘤細(xì)胞負(fù)荷可1012

，必需反復(fù)多次化療才有可能得到完全緩解。這一理論，也從側(cè)面闡明“免疫治療作為鞏固性治療”的重要性。惡性腫瘤化療理論依據(jù)（3）可歸納為：①不同藥物作用于細(xì)胞周期的不同時相；②腫瘤細(xì)胞的時相差異，單一藥物難以完全殺滅；③優(yōu)化的兩藥或多藥聯(lián)合可能發(fā)揮協(xié)同作用；④避免毒性相加作用，有利于減輕化療毒性；⑤Goldie-Coldman假說提示兩種或多種有效藥物聯(lián)合應(yīng)用有利于提高療效。惡性腫瘤化療理論依據(jù)（4）聯(lián)合化療方案的幾項(xiàng)原則：①組合的單藥應(yīng)有良好的抗癌活性；②應(yīng)具有不同的作用機(jī)制和作用時相；③盡量避免藥物毒副在用的疊加；④達(dá)到治療所需的劑量強(qiáng)度或劑量密度；⑤在用藥排序上應(yīng)有利于發(fā)揮“同步”作用；⑥周期之間應(yīng)有合適的用藥時間間隔；⑦腫瘤細(xì)胞耐藥基因分析及生物標(biāo)志物檢測，或腫瘤細(xì)胞藥敏試驗(yàn)，盡可能用針對性化療（specificchemotherapy)替代經(jīng)驗(yàn)性化療（empiricchemotherapy)；⑧有腦轉(zhuǎn)移者宜盡量用能通過血腦屏障的藥物。惡性腫瘤化療理論依據(jù)（5）劑量－強(qiáng)度概念：大劑量化療是以“劑量強(qiáng)度概念”為基礎(chǔ)，通過提高化療藥物的用藥劑量來達(dá)到更好地殺滅癌細(xì)胞的效果。劑量強(qiáng)度計(jì)算方法：以環(huán)磷酰胺為例，設(shè)標(biāo)準(zhǔn)用藥劑量80mg/(m2

．d),連用7天，其劑量強(qiáng)度為560mg/（m2．w），若HDC用量為4g/（m2

．

w），則實(shí)際應(yīng)用的劑量強(qiáng)度為4000mg/（m2

．w）,其相對劑量強(qiáng)度（RDI）為4000/560＝7.14。．惡性腫瘤化療理論依據(jù)（6）劑量－密度概念：如果把每3周為一周期的化療方案縮短為每2周重復(fù)，就是提高了劑量密度。例如，治療結(jié)腸癌的方案（草酸鉑130mg/m2，5Fu/CF）由每3周重復(fù)縮短為每2周重復(fù)，F(xiàn)OLFOX系列就是通過提高劑量密度來改善療效。特異性周期化療藥物（如，健擇，諾維本，泰索帝，等）每周給藥一次，在一定程度上也提高了劑量密度。惡性腫瘤化療理論依據(jù)（7）低劑量規(guī)律化療(Low-dosemetronomicchemotherapy,LDMC，或稱節(jié)拍性化療)：①主要目的不是殺滅腫瘤病灶，而是穩(wěn)定腫瘤，以達(dá)到延長生存期和改善生存質(zhì)量。②其作用主要靶點(diǎn)可能不是腫瘤細(xì)胞，而是血管內(nèi)皮細(xì)胞；③DrevsJ,等研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞比腫瘤細(xì)胞對化療藥物更敏感；④實(shí)驗(yàn)證實(shí)：低劑量環(huán)磷酰胺能抑制Lewis鼠移植瘤腫瘤血管生成。惡性腫瘤化療理論依據(jù)（8）

LDMC的臨床觀察初步證據(jù)：①Samantas,等報(bào)道，60例難治性小細(xì)胞肺癌患者，每周給少量卡鉑一次，連用3周，和隔天口服鬼舊乙叉甙100mg，連服21天，每5周重復(fù)周期。結(jié)果：ORR為32.1％（CR8.9%)；②美國Grunberg,等報(bào)道，低劑量泰素和諾維本治療晚期非小細(xì)胞肺癌，其療效與大劑量方案相似；③Nakamura,等報(bào)道，非小細(xì)胞肺癌接受低劑量順鉑（60mg/m2）治療后，較順鉑75－100mg/m2、相比，生存時間延長，毒副反應(yīng)減少；④Petrioli等研究認(rèn)為，每周低劑量多西他賽（Docetaxel）療效好，耐受性好，生活質(zhì)量好；⑤Arriaagada,等報(bào)道，較低劑量強(qiáng)度的順鉑＋鬼舊乙叉甙＋阿霉素能顯著提高局限期小細(xì)胞肺癌的2年生存率。惡性腫瘤化療理論依據(jù)（9）低劑量規(guī)律化療（LDMC）還具有：①與抗血管生成藥物結(jié)合能增強(qiáng)化療藥物對血管內(nèi)皮細(xì)胞的抑制作用；②對腫瘤細(xì)胞耐藥有一定的克制作用；③對放療有一定的增敏作用。惡性腫瘤化療理論依據(jù)（10）

分子生物標(biāo)志指導(dǎo)下的“個體化”化療

近年發(fā)現(xiàn)某些基因突變或蛋白高表達(dá)對化療藥物的作用產(chǎn)生影響。例如，ERCC1（切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因）高表達(dá)，鉑類藥物療效差；

RRM1（核糖核苷還原酶Ⅰ）高表達(dá)，吉西他濱療效下降；β-微管蛋白高表達(dá)，紫杉類藥療效下降；P27基因蛋白低表達(dá)，紫杉類藥療效增加；此外，F(xiàn)PGS,TS的表達(dá)與培美曲塞療效相關(guān)。（活組織送檢有助于指導(dǎo)化療）

新輔助化療

新輔助化療（neo-adjuvantchemotherapy）是指手術(shù)前或放療前的化療，目的是通過化療達(dá)到降期或病灶縮小，使不能手術(shù)切除的病灶變?yōu)椤翱梢允中g(shù)切除”。一般作2-3個周期。然而，新輔助化療隱藏著一個風(fēng)險：約有7-20％的病人可能因肺癌細(xì)胞存在原發(fā)耐藥使化療無效，不僅達(dá)不到“降期”目的，病情繼續(xù)惡化。多數(shù)學(xué)者主張新輔助化療主要用在“有可能手術(shù)切除的局部晚期的非小細(xì)胞肺癌患者”。輔助性化療輔助性化療（adjuvantchemotherapy）是指術(shù)后輔助化療，目的是減少術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。就目前的循證醫(yī)學(xué)資料看，ⅡA,ⅡB,ⅢA期以及部分可以手術(shù)切除的ⅢB期患者具有術(shù)后輔助化療指征。而ⅠA，和ⅠB期患者具有高危因素或腫瘤大于4cm者也可考慮術(shù)后輔助化療。術(shù)后輔助化療以術(shù)后第3周開始為宜，術(shù)后恢復(fù)較慢者也可在術(shù)后第4周進(jìn)行，共4個周期。腫瘤分子生物標(biāo)志物的檢測（ERCC1,RRM1,β-tubulin，等），有助于術(shù)后輔助化療個體化的選擇。據(jù)最新報(bào)道：一項(xiàng)meta分析（34項(xiàng)隨機(jī)臨床研究，8447例）顯示：手術(shù)＋術(shù)后輔助化療vs.單純手術(shù)

5年生存率由60％上升至64％（HR＝0.86，p<0.0001）

提示術(shù)后輔助化療有益。但這只是重復(fù)1995年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志及近年報(bào)道的結(jié)果，沒有進(jìn)一步的明顯提高。

引自：Lancet雜志，2010［375（9722）：1267］

姑息性化療

姑息性化療（palliativechemotherapy）是以緩解癥狀，改善生存質(zhì)量，延長生存期為目的，它區(qū)別于根治性化療。適用于體質(zhì)尚能耐受化療的晚期肺癌患者。晚期非小細(xì)胞肺癌常用的TC方案，TP方案，NP方案，GP方案，GC方案，等。兩個周期后評價，有效者可連用4-6個周期（大多主張用4個周期）。應(yīng)用過程中要密切觀察毒副反應(yīng)及作相應(yīng)處理。04812Tax326Dr.Belani’sPhIIIECOG1594SWOG9509中位生存(月)10.111.311.17.88.18.17.48.68.1重要協(xié)作組研究的比較中位生存時間諾維本+順鉑多西他賽+順鉑9.4多西他賽+卡鉑泰素+卡鉑（3周方案）泰素+順鉑泰素+卡鉑健擇+順鉑多西他賽+順鉑諾維本+順鉑泰素+卡鉑9.7泰素+卡鉑（每周方案）中位生存時間相似分子生物標(biāo)志指導(dǎo)下的“個體化”化療

近年發(fā)現(xiàn)某些基因突變或蛋白高表達(dá)對化療藥物的作用產(chǎn)生影響。例如，ERCC1（切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因）高表達(dá)，鉑類藥物療效差；

RRM1（核糖核苷還原酶Ⅰ）高表達(dá)，吉西他濱療效下降；β-微管蛋白高表達(dá)，紫杉類藥療效下降；P27基因蛋白低表達(dá)，紫杉類藥療效增加；此外，F(xiàn)PGS,TS的表達(dá)與培美曲塞療效相關(guān)。（活組織送檢這些項(xiàng)目有助于指導(dǎo)化療）

二線化療&三線化療

二線化療：對于體能狀態(tài)及病人意愿尚能化療者，多西紫杉醇或培美曲塞（單藥）被推薦為二線化療。我們在臨床實(shí)踐中也體會到，部分患者確實(shí)在二線化療后明顯獲益，甚至個別患者生存期可延長1年以上。

三線化療不被推薦：雖然近年有過零散報(bào)道少數(shù)患者可能對三線化療獲益，但有效率低，有效時間短和毒性反應(yīng)大等問題，現(xiàn)有臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)不足以推薦細(xì)胞毒藥物作為三線化療?；煈?yīng)用不當(dāng)，可能帶來危害如果患者存在對化療藥物“原發(fā)耐藥”，或出現(xiàn)“繼發(fā)性耐藥”，這時，繼續(xù)應(yīng)用只有毒副反應(yīng)而無治療效果；體能狀態(tài)很差，評分低于60分，或ECOG評級Ⅲ或Ⅳ級，一般不宜應(yīng)用化療，以免在未起效之前死于嚴(yán)重并發(fā)癥；因而，要掌握好化療應(yīng)用指證，用藥后要密切觀察。確切評價療效（通常兩個周期后要評價療效）。無效者“堅(jiān)決不用”。腫瘤科醫(yī)生要盡力做到避免化療相關(guān)性死亡。非小細(xì)胞肺癌生物化療模式愛必妥與化療結(jié)合可作一線治療

FLEX臨床研究（歐洲，拉美，亞洲，澳大利亞等170個研究中心，1100例患者，2008）：愛必妥與NP方案聯(lián)合作為一線治療局部晚期和轉(zhuǎn)移性晚期非小細(xì)胞肺癌，中位生存期11.3月，對照組10.1月（HR=0.871,P=0.044）。若早期發(fā)生皮疹者，中位生存期達(dá)15個月；3周內(nèi)未發(fā)生皮疹者只有8.8個月，提示早期有皮疹者可改善生存期。愛必妥與培美曲塞/順鉑相結(jié)合對難治性非小細(xì)胞肺癌（尤其是肺腺癌）有較好療效，值得繼續(xù)深入研究。（至今，美國FDA尚未批準(zhǔn)應(yīng)用此方案）

貝伐單抗與化療結(jié)合可作為一線治療

ECOG4599臨床試驗(yàn)提示貝伐單抗與化療藥物（泰素/卡鉑）相結(jié)合能夠改善非小細(xì)胞肺癌生存期的前景。其療效優(yōu)于泰素/卡鉑.貝伐單抗是重組人源性抗VEGF的單克隆抗體。貝伐單抗與化療(泰素/卡鉑)結(jié)合可作為晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療(條件是:非鱗,無出血,無腦轉(zhuǎn)移,非抗凝狀態(tài)。但需繼續(xù)觀察獲得進(jìn)一步證據(jù))。

（美國FDA批準(zhǔn)此方案）TheAngiogenicSwitchandAntiangiogenicTherapySomaticmutationSmall

avasculartumorTumorsecretionofangiogenicfactorsstimulatesangiogenesisRapidtumorgrowth,invasionandmetastasisAngiogenicinhibitorsmayreversethisvascularization恩度與化療結(jié)合可用作一線治療

國產(chǎn)重組血管內(nèi)皮抑素（Endostatin，恩度）也正式列入我國2007年非小細(xì)胞肺癌臨床指引，作為抗血管生成靶向藥物與化療藥物相結(jié)合應(yīng)用于治療?！倍鞫取苯Y(jié)合NP（長春瑞賓聯(lián)合順鉑）方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)雙盲多中心對照研究，也顯示出化療與生物治療相結(jié)合能夠給患者帶來裨益的新走向。

在個體化一線治療方面，亞洲學(xué)者的IPASS研究顯示EGFR突變與PFS改善和腫瘤緩解顯著相關(guān)，結(jié)果支持EGFR-TKIs（吉非替尼和厄洛替尼）一線治療

EGFR突變患者，這將改變晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療格局，具有深遠(yuǎn)的意義。但這一觀點(diǎn)目前仍未達(dá)到完全一致。（美國和日本都有部分學(xué)者不同意把EGFR-TKIs用于一線治療）

就目前有關(guān)肺癌治療的知識看，轉(zhuǎn)移性晚期的非小細(xì)胞肺癌患者，一線治療的選擇要根據(jù)病人具體情況制訂個體化治療計(jì)劃：①體質(zhì)可承受化療者，以化療或生物化療作為一線治療（貝伐單抗與化療結(jié)合時有特殊條件限定）；

②年邁體弱，不宜化療者（尤其是EGFR突變），可用EGFR-TKIs作為一線治療；

③年邁體弱，EGFR無突變，經(jīng)濟(jì)困難者，可用中醫(yī)藥煎劑作為一線治療。

非小細(xì)胞肺癌維持治療

自2003年以來，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)用長春瑞濱，紫杉醇，吉西他濱及培美曲塞作為維持化療，結(jié)果顯示：長春瑞濱無效，紫杉醇無效，吉西他濱對延長TTP稍微有益，但不能延長總生存期，而且血液學(xué)毒性較大。只有培美曲塞作為維持化療（尤其是肺腺癌）能延長TTP及OS，對生存期有益，且毒副反應(yīng)可以接受。故，推薦培美曲塞可作為肺腺癌的維持化療。

JMEN臨床試驗(yàn)給維持化療提供了重要依據(jù)。ASCO2010信息

①近年Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示：與病情惡化后再開始二線治療相比，維持化療能改善總生存期。尤其是肺腺癌，可從培美曲塞維持化療中獲益。毒副反應(yīng)可以接受；②晚期非小細(xì)胞肺癌的維持化療，盡管獲得美國FDA和歐洲EMEA的批準(zhǔn)，但目前尚未正式列為標(biāo)準(zhǔn)治療，而只是晚期非小細(xì)胞肺癌完成一線治療后的一種治療選擇。維持治療低毒性口服化療藥物的維持治療。小分子靶向藥物的維持治療如：吉非替尼、厄洛替尼。BelaniCP,etal.ASCO2009abstractCRA8000.非小細(xì)胞肺癌放療要略

肺癌放療進(jìn)展（胸部放療）三維適形放療&調(diào)強(qiáng)適形放療隨著放療設(shè)備及技術(shù)的發(fā)展，肺癌放療或放療與化療的結(jié)合更加受到重視。對早期非小細(xì)胞肺癌（ⅠA,ⅠB,ⅡA,ⅡB期）因醫(yī)學(xué)原因不能手術(shù)者，局部放療被推薦；對局部晚期非小細(xì)胞肺癌來說，其治療原則是化療與放療相結(jié)合。根據(jù)具體病情應(yīng)用“同步化放療”（concurrentchemoradiotherapy）或“序貫性化放療”（sequentailchemoradiotherapy)。并認(rèn)為“同步化放療”優(yōu)于“序貫化放療”。此外，即使是轉(zhuǎn)移性晚期患者，有時也根據(jù)具體病情需要，為減輕患者痛苦進(jìn)行姑息性放療。

2010年美國放射醫(yī)學(xué)年會（ASTRO）報(bào)告了“同步化放療中紫杉醇脈沖法具有高效，低毒優(yōu)勢”的階段性研究成果。紫杉醇脈沖組（32例）：每周3次脈沖給藥紫杉醇常規(guī)組（28例）：每周1次常規(guī)給藥同期放療：均接受三維適形或調(diào)強(qiáng)的精確放療。經(jīng)2-30個月隨訪。結(jié)果：脈沖組近期有效率為87.5%,對照組僅為57.2％；脈沖組的總生存期高于對照組。毒副反應(yīng)：重度白細(xì)胞減少，脈沖組vs.常規(guī)組為0%vs.25%，其他發(fā)應(yīng)兩組無區(qū)別。

美國目前推薦的放療劑量治療類型總劑量分割劑量術(shù)前放療45-50Gy1.8-2.0Gy術(shù)后放療R050Gy1.8-2.0GyR160-66Gy1.8-2.0GyR270Gy1.8-2.0Gy根治放療非同步83.8Gy體積<25%1.8-2.0G

化放同步74Gy2Gy

上述放射劑量是歐美的經(jīng)驗(yàn)。中國人不能完全照用。國內(nèi)多數(shù)學(xué)者主張：

①根治性放療（非與化療同步）病灶照射總劑量不宜超過70Gy；②根治性放療（與化療同步）病灶照射總劑量不宜超過60Gy。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，中國人最佳照射劑量是多少？值得深入研究。放療應(yīng)用不當(dāng)，可能帶來危害

掌握好肺癌的放療指證，“精確放療”使患者受益。由于存在“放療后腫瘤細(xì)胞加速再增殖效應(yīng)”（指照射部位以外的癌組織或癌細(xì)胞），以下情況不宜放療：①已有廣泛轉(zhuǎn)移的Ⅳ期患者，除特定情況外，不宜放療；②有惡性胸腔或心包積液者，不宜放療；③轉(zhuǎn)移性晚期的肺癌患者，放療“打頭”，常攪亂治療計(jì)劃，使生存期縮短。④放療期間出現(xiàn)重度粒細(xì)胞減少者，禁止“邊用粒細(xì)胞集落刺激因子，邊放療”。五種主要治療手段的適應(yīng)癥和限制治療手段主要適應(yīng)癥主要限制或失敗原因手術(shù)治療局限腫瘤1.局部擴(kuò)散，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)2.潛在的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移放射治療局限性對放射線敏感的腫瘤類型骨轉(zhuǎn)移（止痛）1.劑量限制性毒性2.放射抗拒（原發(fā)后繼發(fā)）3.潛在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移化學(xué)治療敏感的晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤潛在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移癌性胸液1.一級動力學(xué)規(guī)律，不能消滅100%腫瘤細(xì)胞，療效和腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)2.全身性毒性和免疫抑制3.對G0期細(xì)胞不敏感，療效和增值比率相關(guān)4.不能進(jìn)入顱內(nèi)5.原發(fā)或繼發(fā)抗藥非小細(xì)胞肺癌生物治療要略

非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療要略

MolecularTargetedTherapyforCancer

腫瘤分子靶向治療腫瘤分子靶向治療的基本概念分子靶向治療是以腫瘤細(xì)胞的標(biāo)志性分子為靶點(diǎn)，研制出有效的阻斷劑，有效干預(yù)細(xì)胞發(fā)生癌變的環(huán)節(jié)，如細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管生成、自殺基因等，從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種細(xì)胞惡性生物學(xué)行為的出現(xiàn)，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，是一種區(qū)別于傳統(tǒng)放化療的生物治療模式，具有治療特異性高，選擇性強(qiáng)的特點(diǎn)。TreatmentModalitiesinCancer（腫瘤治療模式）1800s:YearsofSurgery1900s:YearsofRadiotherapyandChemotherapy2000s:YearsofMoleculartherapyCellsignalingandtumorigenesis肺癌的分子靶向治療針對的是非小細(xì)胞肺癌主要針對腺癌主要應(yīng)用的藥物：EGFR-TKIVEGF肺腺癌驅(qū)動基因抑制劑EGFR突變：EGFR抑制劑在EGFR依賴的肺癌中顯示出應(yīng)用前景，該類藥物有吉非替尼、厄洛替尼等。KRAS突變：KRAS率在肺腺癌中約為2%~25%，在肺鱗癌中約為7%；吸煙狀況可影響KRAS突變率；KRAS突變是一個弱的預(yù)后因素。目前，KRAS突變狀況尚不能用于任何治療方案的患者選擇。ALK融合：與肺腺癌患者診斷時低年齡、不吸煙狀況和肝轉(zhuǎn)移相關(guān)，與性別、分期和腦轉(zhuǎn)移無關(guān)。ALK融合率在肺腺癌中約9.6%。針對ALK的抑制劑為crizotinib（克里唑替尼）。TKTKEGFRsignaltransductionincancercellsSurvival

(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGenetranscription（轉(zhuǎn)錄）MAPKProliferation（增殖）/

maturation（成熟）Chemotherapy/

radiotherapy

resistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2EGFREGFEGFR-TKI耐藥的機(jī)制EGFR依賴的突變：當(dāng)腫瘤長期暴露在吉非替尼中可產(chǎn)生耐藥，1、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活化,將細(xì)胞內(nèi)藥物排出胞外2、降低藥物活化或是增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)藥物解毒作用3、藥物靶點(diǎn)的改變和損傷靶點(diǎn)的修復(fù)增強(qiáng)4、細(xì)胞凋亡抑制和細(xì)胞周期停滯!EGFR-TKI耐藥的機(jī)制EGFR