腫瘤生長與死亡-醫(yī)學(xué)課件

2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity1第五章

腫瘤生長與死亡2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity2主要教學(xué)內(nèi)容腫瘤的特征

腫瘤細(xì)胞增值失控腫瘤細(xì)胞的凋亡障礙2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity3病因?qū)W分子生物學(xué)臨床物理因素化學(xué)因素遺傳因素癌基因抑癌基因機(jī)體許多部位、許多組織器官（一）腫瘤的特征腫瘤不同的病理學(xué)和生物學(xué)改變共同特征2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity4腫瘤根本性特征：腫瘤細(xì)胞的失控性生長腫瘤細(xì)胞的增值失控腫瘤細(xì)胞的凋亡障礙2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity5腫瘤細(xì)胞的失控性生長2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity6（二）腫瘤細(xì)胞的增值失控

細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化（Transformation）轉(zhuǎn)化細(xì)胞的增生（Growthoftransformationcells）

局部浸潤（Localinvasion）

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（Distantmetastases）惡性腫瘤的自然生長史可以分成4個(gè)階段：2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity7原癌基因調(diào)控細(xì)胞增值和分化正常細(xì)胞抑制細(xì)胞過度分裂抑癌基因致癌基因細(xì)胞分裂能力增強(qiáng)抑制細(xì)胞過度分裂作用喪失抑癌基因失活癌細(xì)胞2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity8？為什么癌基因、抑癌基因突變能賦予腫瘤細(xì)胞的失控性增值抑癌基因癌基因功能效應(yīng)細(xì)胞周期機(jī)制2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity9

腫瘤是一類細(xì)胞周期疾病（cellcycledisease），腫瘤發(fā)生的主要原因是細(xì)胞周期失調(diào)所導(dǎo)致的細(xì)胞無限制增殖。

1、細(xì)胞周期與腫瘤2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity10（1）細(xì)胞周期正常細(xì)胞從一次分裂結(jié)束起到完成另一次分裂結(jié)束止稱為一個(gè)細(xì)胞周期（cellcycle）。

細(xì)胞周期可以分為：G1、S、G2、M期2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity11

細(xì)胞周期的是否啟動(dòng)運(yùn)行或細(xì)胞能否進(jìn)入細(xì)胞周期，是細(xì)胞根據(jù)其內(nèi)外信號(hào)的整合，做出的決定。因此，決定是否啟動(dòng)和能否忠實(shí)運(yùn)行，達(dá)到忠實(shí)復(fù)制，是細(xì)胞周期調(diào)控的兩大生物學(xué)功能。（2）細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity12細(xì)胞周期驅(qū)動(dòng)機(jī)制

細(xì)胞周期得以運(yùn)行的核心機(jī)制是在一系列細(xì)胞周期蛋白（cyclins）時(shí)相性起伏的調(diào)控下，相應(yīng)的細(xì)胞周期蛋白依賴激酶（CDKs）依次激活，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞通過G1、S、G2，達(dá)到M期。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity13細(xì)胞周期素依賴性激酶（CDKs）絲氨酸/蘇氨酸型蛋白激酶，包括CDK1-7啟動(dòng)DNA的復(fù)制和誘發(fā)細(xì)胞有絲分裂；其活性依賴于細(xì)胞周期蛋白。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity14細(xì)胞周期素（cyclin）

包括Cyclin

A、B1、B2、C、D1、D2、D3、E、F、G和H；結(jié)合并激活CDK，引導(dǎo)CDK作用于不同底物；表達(dá)具有特異性和時(shí)相性。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity152025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity16激酶復(fù)合物CyclinCDKG1-CDKCyclinDCDK4、6G1/S-CDKCyclinECDK2S-CDKCyclinACDK2M-CDKCyclinBCDK1、2CDK與不同的細(xì)胞周期蛋白結(jié)合，引發(fā)不同的細(xì)胞周期事件Cyclin-CDK激酶復(fù)合物具有多樣性2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity172025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity18細(xì)胞周期素依賴激酶抑制因子（CDKinhibitorCDKI）

CDK的負(fù)調(diào)節(jié)因子，拮抗Cyclin的作用，對(duì)細(xì)胞周期起負(fù)調(diào)控作用。Ink4（InhibitorofCDK4）：p16Ink4a，p15Ink4b等。

p16特異性抑制CDK4-cyclin

D1，CDK6-cyclin

D1。Cip/Kip（cyclininhibitionprotein）：p21，p27等。

抑制大多數(shù)CDK的激酶活性2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity192025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity20細(xì)胞周期監(jiān)控機(jī)制-檢測點(diǎn)

在細(xì)胞周期中，決定細(xì)胞周期能否繼續(xù)向前運(yùn)轉(zhuǎn)的某一特定時(shí)期，稱為檢測點(diǎn)。

細(xì)胞周期檢測點(diǎn)主要是確保周期每一時(shí)相事件的有序、全部完成并與外界環(huán)境因素相聯(lián)系2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity21細(xì)胞周期主要檢測點(diǎn)G1/S檢驗(yàn)點(diǎn)

(restrictionpoint，R點(diǎn))：控制細(xì)胞由靜止?fàn)顟B(tài)的G1進(jìn)入DNA合成期，相關(guān)的事件包括：DNA是否損傷？細(xì)胞外環(huán)境是否適宜？細(xì)胞體積是否足夠大？S期檢驗(yàn)點(diǎn)：DNA復(fù)制是否完成？G2/M檢驗(yàn)點(diǎn)：是決定細(xì)胞一分為二的控制點(diǎn)，相關(guān)的事件包括：DNA是否損傷？細(xì)胞體積是否足夠大？M期檢驗(yàn)點(diǎn)（紡錘體組裝檢驗(yàn)點(diǎn)）：任何一個(gè)著絲點(diǎn)沒有正確連接到紡錘體上，都會(huì)抑制APC的活性，引起細(xì)胞周期中斷。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity222025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity232001年10月8日美國人Leland

Hartwell、英國人PaulNurse、Timothy

Hunt因?qū)?xì)胞周期調(diào)控機(jī)理的研究而榮獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity24（3）腫瘤細(xì)胞周期機(jī)制的破壞從分子水平，是由于基因突變致使細(xì)胞周期的促進(jìn)因子不恰當(dāng)?shù)幕罨?，或抑制因子的失活，造成?xì)胞周期調(diào)節(jié)失控的結(jié)果。細(xì)胞周期監(jiān)控機(jī)制破壞在細(xì)胞周期的DNA復(fù)制和染色體分離過程中受到檢測點(diǎn)的精密控制，這些監(jiān)控機(jī)制的破壞，將導(dǎo)致遺傳的不穩(wěn)定性。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity252025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity26

每一完整檢測點(diǎn)的任何一個(gè)部分出了問題，都將造成細(xì)胞異常的不穩(wěn)定性，如：不能發(fā)現(xiàn)DNA損傷（ATM基因突變）細(xì)胞周期不能阻滯（p53突變）DNA修復(fù)錯(cuò)誤（MLH1突變）2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity27細(xì)胞周期檢測點(diǎn)功能的減弱，導(dǎo)致突變基因的積累和正常細(xì)胞的進(jìn)化，只有當(dāng)這些累積的突變基因破壞了細(xì)胞周期驅(qū)動(dòng)機(jī)制，細(xì)胞才能進(jìn)入失控性生長。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity28細(xì)胞周期驅(qū)動(dòng)機(jī)制的破壞

Cyclins表達(dá)異?；驍U(kuò)增基因擴(kuò)增是cyclins過表達(dá)的主要原因如乳腺癌，胃癌，食管癌等均存在cyclinD基因擴(kuò)增過度基因突變

cyclin

D1

T286突變→cyclin

D1泛素化受阻→cyclin

D1上調(diào)表達(dá)2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity29【cyclinD過表達(dá)致腫瘤機(jī)制】

cyclinD過表達(dá)→CDKs瀑布效應(yīng)

→細(xì)胞過度增值CDK表達(dá)異常

主要見于CDK4、CDK6過表達(dá)；

CDK4↑+cyclinD→

CDK4/cyclinD↑

Rb

→

pRb↑

E2F↑→

G1/S過度加速

細(xì)胞增值過度

2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity30CKI表達(dá)異常突變或缺失、染色體易位、高度甲基化?！綧echanism】

p16Ink4基因失活

p16基因表達(dá)↓→CDK4與cyclinD結(jié)合↑

細(xì)胞周處在“易于”被啟動(dòng)狀態(tài)

細(xì)胞過度增值，發(fā)生癌變2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity312025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity32CKI表達(dá)不足和突變

Kip/Cip下調(diào)表達(dá)

p21cip1

cyclins/CDK活性→細(xì)胞周期速度↓

增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）→阻滯DNA復(fù)制【Mechanism】

p53基因突變→p21轉(zhuǎn)錄↓→

DNA受損細(xì)胞增值↑限制CDKs的活性、抑制腫瘤細(xì)胞過度生長；抑制細(xì)胞周期蛋白cyclins表達(dá)，阻抑腫瘤細(xì)胞異常增值；提高CKIs表達(dá)水平，減輕腫瘤細(xì)胞增值失控；2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity33（4）細(xì)胞周期與抗腫瘤治療2、腫瘤生長速度（1）概念：單位時(shí)間內(nèi)腫瘤細(xì)胞增值數(shù)。

不同腫瘤的生長速度有較大差別，主要取決于腫瘤細(xì)胞的分化成熟程度。

成熟程度高、分化好的良性腫瘤生長緩慢；成熟程度低、分化差的惡性腫瘤生長較快。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity342025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity35倍增時(shí)間(doublingtime，DT)

指腫瘤細(xì)胞數(shù)增加一倍所需的時(shí)間。

腫瘤細(xì)胞除G1期明顯短于正常細(xì)胞外，S期、G2期和M期與正常細(xì)胞差別不大。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity362025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity372025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity382025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity39增殖比率(growthfraction，GF)

指增殖細(xì)胞群(S期和G2期)在腫瘤細(xì)胞中的比率。非增殖部分增殖部分G1

不增殖細(xì)胞暫不增殖(G0)細(xì)胞細(xì)胞死亡或丟失G2MS（2）影響腫瘤生長速度的因素：2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity40生長迅速的腫瘤，其增值比率較大，對(duì)抗腫瘤藥物較為敏感；腫瘤早期，絕大多是腫瘤細(xì)胞處于復(fù)制期，增值比率較高；腫瘤不斷生長，增值比率降低。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity41腫瘤細(xì)胞生成與丟失正常組織的細(xì)胞數(shù)增加與丟失保持動(dòng)態(tài)平衡。

腫瘤性生長即由于兩者失去平衡，生成的細(xì)胞數(shù)遠(yuǎn)超丟失數(shù)，故能以較快速度生長。

2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity42

腫瘤血管生成（angiogenesis）是指腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的微血管生長以及腫瘤中血液循環(huán)建立的過程。腫瘤血管生成是影響腫瘤生長的重要因素。腫瘤血管生成腫瘤生長休眠期

血管前期直徑<1-2mm腫瘤體積快速生長血管期腫瘤生長到1-3cm3，腫瘤生長逐漸緩慢2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity43非血管化腫瘤血管化腫瘤血管生成腫瘤生長過程2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity44腫瘤血管形成的機(jī)制：

腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生血管生成因子Vascularendothelialgrowthfactor（VEGF）腫瘤/間質(zhì)產(chǎn)生血管生成抑制因子

血管生成生成抑制2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity45（三）腫瘤細(xì)胞凋亡障礙細(xì)胞壞死（necrosis）細(xì)胞凋亡（apoptosis）細(xì)胞自噬（Autophagy）Cellsareborn,livefor

agivenperiodoftimeandthendie

2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity46

1、細(xì)胞死亡方式2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity47細(xì)胞凋亡細(xì)胞自噬細(xì)胞壞死起因生理或病理性生理或病理性病理性變化或劇烈損傷細(xì)胞膜保持完整，一直到形成凋亡小體破裂破裂染色質(zhì)凝聚在核膜下呈半月狀呈絮狀呈絮狀細(xì)胞器無明顯變化溶酶體降解自身細(xì)胞器降解凋亡小體有，被鄰近細(xì)胞或巨噬細(xì)胞吞噬自噬小體無，細(xì)胞自溶，殘余碎片被巨噬細(xì)胞吞噬調(diào)節(jié)過程受基因調(diào)控受基因調(diào)控被動(dòng)進(jìn)行細(xì)胞凋亡、自噬、壞死的區(qū)別

2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity482025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity49（1）概念：

細(xì)胞凋亡(apoptosis)是指在特定時(shí)空中發(fā)生的、受基因調(diào)控的主動(dòng)而有序的細(xì)胞死亡，是多細(xì)胞生物維持自身穩(wěn)定的重要生理機(jī)制之一。

2、細(xì)胞凋亡與腫瘤2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity50（2）細(xì)胞凋亡的生物學(xué)意義:清除多余細(xì)胞

發(fā)育不正常的細(xì)胞已完成任務(wù)的細(xì)胞及有害的細(xì)胞參與免疫系統(tǒng)細(xì)胞的發(fā)育和克隆選擇2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity512002年10月7日英國人悉尼·布雷諾爾、美國人羅伯特·霍維茨和英國人約翰·蘇爾斯頓，因在器官發(fā)育的遺傳調(diào)控和細(xì)胞程序性死亡方面的研究獲諾貝爾諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity52接受凋亡信號(hào)凋亡調(diào)控分子的作用凋亡的執(zhí)行（Csapases的活化）凋亡細(xì)胞的清除（3）細(xì)胞凋亡的調(diào)控2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity53細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)信號(hào)理化因素：電離輻射、高溫、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、細(xì)胞毒性抗癌藥等。

激素和生長因子失衡：二者過多或缺乏均可引起細(xì)胞凋亡。

病原體：細(xì)菌、病毒等。例：HIV、CD4+T細(xì)胞凋亡。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity54促進(jìn)細(xì)胞凋亡蛋白抑制細(xì)胞凋亡蛋白野生型p53bcl-2baxbcl-xlFAS/Apo-1bcl-xs細(xì)胞凋亡是一個(gè)多基因調(diào)控的過程。細(xì)胞凋亡調(diào)控因子2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity55DamagePhysiologicaldeathsignals死亡信號(hào)促凋亡蛋白抗凋亡蛋白死亡2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity56細(xì)胞凋亡效應(yīng)因子Caspase家族Caspase屬于半胱氨酸蛋白酶，是引起細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵酶，一旦信號(hào)途徑激活，能將細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解，使細(xì)胞不可逆的走向死亡。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity57Caspase家族成員及其底物Caspase家族成員分類：參與凋亡起始：Caspase-2、8、9、10，接受凋亡信號(hào)后，能通過自剪接而激活，然后引起Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)。參與凋亡執(zhí)行：Caspase-3、6、7，直接降解胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，引起凋亡。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity582025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity59細(xì)胞凋亡的途徑：受體途徑（Receptorpathway），通過胞外信號(hào)激活細(xì)胞內(nèi)的凋亡酶caspase；內(nèi)源性途徑（Intrinsicpathway），通過線粒體釋放凋亡酶激活因子激活caspase。

細(xì)胞表面的死亡受體在細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮重要作用，它們通過與特定的死亡配體激活誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡細(xì)胞表面的凋亡受體是屬于腫瘤壞死因子受體（TNFR）家族的跨膜蛋白，包括Fas（Apo-1/CD95）、TNFR1、DR3/WSL、DR4/TRAIL-R1和DR5/TRAIL-R2。其配體屬于TNF家族。

死亡結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白FADD和死亡效應(yīng)蛋白caspase-8參與了Fas、TNFR1等的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity60死亡受體途徑（Receptorpathway）ReceptorpathwayDeathreceptors:(FAS,TNF-R,etc)FASligandTNFDeathdomainsAdaptorproteinsPro-caspase

8(inactive)Caspase8(active)Pro-executioncaspase(inactive)（caspase-3/6/7）Executioncaspase(active)DeathMITOCHONDRIA2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity62細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)或凋亡信號(hào)能引起線粒體細(xì)胞色素c釋放，作為凋亡誘導(dǎo)因子，引發(fā)caspases級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。內(nèi)源性凋亡途徑（Intrinsicpathway）IntrinsicpathwayMitochondriaCytochromecreleasePro-caspase9cleavagePro-executioncaspase(3)cleavageCaspase(3)cleavageofcellularproteins,nucleaseactivation,etc.DeathBAXBAKBOKBCL-XsBADBIDBIKBIMNIP3BNIP3BCL-2BCL-XLBCL-WMCL1BFL1DIVANR-13Severalviralproteins

PhysiologicalIntrinsicreceptorpathwaydamagepathwayMITOCHONDRIALSIGNALSCaspasecleavagecascadeOrderlycleavageofproteinsandDNACROSSLINKINGOFCELLCORPSES;ENGULFMENT(noinflammation)2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity65（3）腫瘤細(xì)胞抵抗凋亡從細(xì)胞凋亡角度來看，腫瘤的發(fā)生發(fā)展是由于細(xì)胞凋亡調(diào)控失常而發(fā)生凋亡受阻所致。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity66實(shí)驗(yàn)性肝癌：--始動(dòng)期（initiating）：在癌前期病變，細(xì)胞凋亡發(fā)生率減少，提示肝癌的始動(dòng)受肝細(xì)胞凋亡的負(fù)調(diào)控。--促發(fā)期（promoting）：病變的肝細(xì)胞選擇性的增值加強(qiáng)、凋亡減少，導(dǎo)致克隆性增生。肝