《培西達替尼的合成方法》

ICS11.120.10

CCSC13

T/CI

中國國際科技促進會團體標準

T/CIXXXX—2023

培西達替尼的合成方法

SynthesisofPexidartinib

2023-XX-XX發(fā)布2023-XX-XX實施

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中國國際科技促進會發(fā)布

培西達替尼的合成方法

1范圍

本文件提供了培西達替尼的作用原理、適應(yīng)癥和用途、注意事項以及合成方法。

本文件適用于培西達替尼的合成。

2規(guī)范性引用文件

本文件沒有規(guī)范性引用文件。

3術(shù)語和定義

本文件沒有需要界定的術(shù)語和定義。

4培西達替尼的作用原理

培西達替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，靶向集落刺激因子1受體（CSF1R）、KIT原癌基因受

體酪氨酸激酶（KIT）和含有內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（ITD）突變的FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）。CSF1R配體的過

度表達促進滑膜中的細胞增殖和積聚。在體外，培西達替尼抑制依賴于CSF1R的細胞系的增殖和配體誘

導的CSF1R自身磷酸化。培西達替尼在體內(nèi)也抑制CSF1R依賴性細胞系的增殖。

5培西達替尼的適應(yīng)癥和用途

適用于治療對手術(shù)治療無效、并伴有嚴重發(fā)病率或功能受限的癥狀性腱鞘巨細胞瘤（TGCT）成人患

者。

6培西達替尼的注意事項

6.1肝毒性：可能會導致嚴重的甚至可能致命的肝損傷，并且只能通過“風險評估和緩解策略”下的

受限計劃來獲得。在開始本藥之前和治療期間的指定間隔內(nèi)，患者需要接受肝損傷監(jiān)測。根據(jù)肝毒性的

嚴重程度，停藥和劑量減少或永久終止。

6.2胎毒性：根據(jù)動物研究及其作用機理，孕婦服用培西達替尼（Pexidartinib）可能會對胎兒造成

傷害。建議有生殖潛力的女性在使用培西達替尼（Pexidartinib）治療期間以及最終劑量后1個月內(nèi)使

用有效的避孕方法。建議男性和有生殖能力的女性伴侶在培西達替尼（Pexidartinib）治療期間和最終

劑量后1周內(nèi)使用有效避孕。

6.3本藥僅可通過稱為TURALIO風險評估和緩解策略（REMS）計劃的受限計劃獲得。

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7培西達替尼的合成方法

7.1培西達替尼的介紹

培西達替尼（pexidartinib），又名吡昔替尼，其化學名稱為：5-[(5-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶

-3-基)甲基]-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-胺，CAS號：1029044-16-3，分子式：C20H15ClF3N5，

分子量：417.81。

圖1培西達替尼分子結(jié)構(gòu)式

最初，培西達替尼由普萊?？乒荆≒lexxikonInc）所開發(fā)，然而在2011年3月1日，第一三共株

式會社（DaiichiSankyo）正式收購普萊?？乒?，獲得后者治療癌癥和關(guān)節(jié)炎的試驗性藥物。在后續(xù)

的研究工作上，最終培西達替尼于2019年8月2號被美國FDA批準上市，適用于治療對手術(shù)治療無效、并

伴有嚴重發(fā)病率或功能受限的癥狀性腱鞘巨細胞瘤（TGCT）成人患者。

培西達替尼作為一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可同時作用于集落刺激因子1受體（CSF-1R）、原

癌基因受體酪氨酸激酶（c-Kit）和Fms樣酪氨酸激酶3（FLT3）。培西達替尼對晚期肉瘤、實體瘤、胃

腸道間質(zhì)瘤、黑色素瘤等均有較好的生物活性。

7.2合成工藝路線

（a）冰醋酸，硼氫化鈉，乙腈，50℃，16h；

（b）N2，無水氯化鋁，硼氫化鈉，THF，40℃、16h；

（c）N2，Collins氧化劑，THF，40℃，6h；

（d）Et3N，4-二甲氨基吡啶，(Boc)2O，DCM，室溫，36h；

（e）四丁基硫酸氫銨，IPA，室溫，0.5h；

（f）叔戊醇鉀，室溫，24h，40℃，24h；

（g）TFA，三乙基硅烷，ACN，85℃，回流，12h。

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圖2培西達替尼的合成工藝路線

7.3試驗原料與儀器

7.3.1試驗原料

培西達替尼合成過程中使用的主要原料應(yīng)符合表1的要求。

表1培西達替尼合成過程中使用的主要原料

試驗試劑純度生產(chǎn)廠家

6-氨基煙酸甲酯ARMREDA

6-三氟甲基煙醛AR九鼎化學

冰醋酸AR九鼎化學

三乙基硅烷AR深圳愛拓化學

硼氫化鈉AR上海畢得醫(yī)藥科技股份有限公司

乙腈ARTCI

無水碳酸鉀AR上海泰坦

四氫呋喃AR百靈威

試驗試劑純度生產(chǎn)廠家

氯化銨AR九鼎化學

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無水硫酸鈉AR韶遠試劑

PCC氧化劑AR上海賢鼎生物科技有限公司

二氧化錳AR上海泰坦科技股份有限公司

DMSOARArkphanm

Collins氧化劑ARFluorochem

三乙胺ARMREDA

4-二甲氨基吡啶AR樂研試劑

二碳酸二叔丁酯AR樂研試劑

二氯甲烷AR上海阿拉丁生化科技股份有限公司

四丁基硫酸氫銨AR畢得醫(yī)藥

異丙醇ARArkphaxm

叔戊醇鉀ARAnkpharm

氯化鈉AR九鼎化學

氫氧化鈉AR上海阿拉丁生化科技股份有限公司

乙酸乙酯AR上海阿拉丁生化科技股份有限公司

7.3.2試驗儀器

培西達替尼合成過程中使用的主要儀器應(yīng)符合表2的要求。

表2培西達替尼合成過程中使用的主要儀器

儀器名稱規(guī)格生產(chǎn)廠家

微機熔點儀WRS-1C申光儀器

電子天平BSA124S歐萊博儀表

電熱鼓風干燥箱DHG-9073A上海儀天科學儀器有限公司

真空干燥箱DZF-6090豫華儀器

冷凍干燥器FD-1A-50亞星儀器

旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀52A科曉儀器

馬弗爐QSH-1200全碩電爐

制冰機XD-40析達儀器

三重四級桿質(zhì)譜儀TSQ9000賽默飛

超導核磁共振波譜儀400-MRDD2安捷倫科技有限公司

高效液相色譜儀LC-20AD日本島津公司

氣相色譜儀7890B安捷倫科技有限公司

7.46-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲酸甲酯(4)的合成

將化合物2(86.90mg，0.57mmol)溶于10mL乙腈，攪拌半小時。當原料全部溶解后，再加入化合

物3(100mg，0.57mmol)，繼續(xù)攪拌半小時。然后依次加入硼氫化鈉（108.2mg，2.86mmol），冰醋

酸（171.7mg，2.86mmol），反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)16h。反應(yīng)結(jié)束后，用50mL10%碳酸鉀水溶液分

多次洗滌反應(yīng)瓶，一并倒入燒杯中，用50mL乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，旋蒸掉溶劑，

干燥后得化合物4(168mg，94.5%)，黃色固體，mp117.0～121.8℃。

4

圖36-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲酸甲酯(4)的合成

7.5[6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲醇(5)的合成

在N2保護下，將化合物4(100mg，0.32mmol)溶于10mL無水四氫呋喃中，攪拌半個小時后，依次

加入無水氯化鋁（85.3mg，0.64mmol），硼氫化鈉（48.8mg，1.29mmol），反應(yīng)溫度為40℃，反

應(yīng)16h。之后加入10%氯化銨溶液，繼續(xù)攪拌半小時，淬滅該反應(yīng)。將整個反應(yīng)液先過濾，然后將濾液

緩慢倒入50mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，旋蒸掉多余

的溶劑至1mL左右，用乙腈：水=3：1溶解，冷凍干燥，得化合物5(59mg,64.8%)，淡黃色固體，mp113.7～

115.6℃。

圖4[6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲醇(5)的合成

7.66-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲醛(6)的合成

在N2保護下，將化合物5(100mg，0.35mmol)溶于10mL無水四氫呋喃中，攪拌半個小時后，加入

Collins氧化劑（147.2mg，0.57mmol），反應(yīng)溫度為40℃，反應(yīng)6h。反應(yīng)結(jié)束后，用50mL10%碳

酸鉀水溶液分多次洗滌反應(yīng)瓶，一并倒入燒杯中，用50mL乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，旋

蒸掉溶劑，干燥后得化合物6(95mg,95.7%)，黃色固體，mp141.7～143.7℃。

圖56-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲醛(6)的合成

7.7(5-甲?；拎?2-基){[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯(7)的合成

5

將化合物6(100mg，0.36mmol)溶于10mL二氯甲烷中，攪拌半個小時后，依次加入三乙胺(74.1

μL，0.53mmol)，二碳酸二叔丁酯(310.4mg，1.42mmol)，4-二甲氨基吡啶(4.34mg，0.04mmol)。

反應(yīng)溫度為25℃，反應(yīng)36h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液整體倒入燒杯中，先用50mL水分多次洗滌反應(yīng)瓶，

再用50mL乙酸乙酯分多次洗滌反應(yīng)瓶，一并倒入燒瓶。萃取分液，用50mL飽和食鹽水洗滌，有機相用

無水硫酸鈉干燥，旋蒸掉溶劑，干燥后得化合物7(118mg,87.0%)，棕色油狀物。

圖6(5-甲?；拎?2-基){[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯(7)的合成

7.8{5-[(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)羥甲基]吡啶-2-基}-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}

氨基甲酸叔丁基酯(9)的合成

將化合物7(100mg，0.26mmol)和化合物8(40.0mg，0.26mmol)溶于10mL異丙醇中，加入四丁基

硫酸氫銨(2.67mg，0.01mmol)，攪拌半小時后，加入叔戊醇鉀(10.49μL，0.01mmol)，將溫度設(shè)定

為25℃，反應(yīng)24h后，再將溫度升高到40℃，繼續(xù)反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入燒杯中，用

50mL水洗滌反應(yīng)瓶，用50mL乙酸乙酯洗滌反應(yīng)瓶，萃取分液，有機相用50mL飽和食鹽水洗滌，再次

分液收集有機相，無水硫酸鈉干燥，旋蒸濃縮，干