從DECREASEⅢ和LIPS研究進一步審視他汀的臨床應用

吳宗貴上海長征醫(yī)院心內科從DECREASEⅢ和LIPS研究

進一步審視他汀的臨床應用2008ESC大會公布DECREASEⅢ研究結果研究者Poldermans,

Don(Netherlands)

ProfessorofMedicine&HeadofPerioperativeCardiacCare,ErasmusMedicalCentre,Rotterdam,TheNetherlandsPublication（發(fā)表文章）

Hehaspublishedmorethan300manuscriptsinseveraljournals.

發(fā)表文章超過300篇。

《NEJM》《新英格蘭雜志》

3

《Lancet》《柳葉刀》

3《Circulation》《循環(huán)》7《Heart》《心臟》4《JACC》《美國心臟病學會雜志》17《AmHeartJ》《美國心臟雜志》53DutchEchographicCardiacRiskEvaluationApplyingStressEchoⅢ(DECREASEⅢ).

DECREASEⅢ研究研究結果在2008年9月歐洲心臟病學會上公布前瞻、隨機、雙盲、安慰劑對照研究133.000950.00019.000研究設計入選患者隨機分為氟伐他汀80mg/日＋

阻滯劑安慰劑＋

阻滯劑中位37天氟伐他汀80mg/日＋

阻滯劑安慰劑＋

阻滯劑至少1個月安全性終點為CK增高、AST/ALT增高、肌病以及橫紋肌溶解497名患者，單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究。所有患者入選時均未應用他汀PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.

PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.

研究對象基線情況安慰劑（n=247)氟伐他汀(n=250)P值年齡（歲）65.765.80.9男性%72770.2缺血性心臟病%40370.5心梗%2729心絞痛%2421心衰%85糖尿?。?722腦血管病或TIA%27300.5腎衰％1390.2PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.0.60.40.40.2研究對象基線情況氟伐他汀N=250TC5.391.14HDL-C1.610.81LDL-C3.350.98TG1.831.21hs-CRP中位數(shù)5.93IL-6中位數(shù)1.530.763.260.931.871.30安慰劑N=2475.301.215.808.768.55P值0.950.940.950.980.760.66PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.

實驗室指標研究結果：主要終點2520151050

0

5

10

15

20

25

3047%安慰劑47/247(18.9%)氟伐他汀27/250(10.9%)p=0.016PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.研究結果：次要終點52%心血管死亡與非致死性心梗聯(lián)合發(fā)生率15129630051015202530p=0.039安慰劑25/247(10.1%)氟伐他汀12/250(4.8%)心源性死亡和非致死性心梗發(fā)生率%PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.研究結果：血脂變化0-5-10-15-20-25510LDL-C-3%-21%TC-4%-20%HDL-C2%4%TG0%1%

安慰劑（n=247)

氟伐他汀(n=250)

與安慰劑比P<0.001PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.較基線變化率％1.57mmol/l1.85mmol/l3.31mmol/l5.35mmol/l基線值氟伐他汀80mg/d(n=250)安慰劑(n=247)較基線變化率（%）50-5-10-15-20-25-30-35-21%3%-33%-4%P<0.001P<0.001高敏C反應蛋白白介素-6氟伐他汀顯著降低高敏C反應蛋白和白介素-6

研究結果：炎癥因子變化PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany不良事件發(fā)生率（%）5432104.1%3.1%5.2%3.1%P=0.8肌酸激酶>10倍正常上限氟伐他汀80mg/d(n=250)安慰劑(n=247)P=0.3谷丙轉氨酶>3倍正常上限氟伐他汀組不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似

研究結果：不良事件發(fā)生率PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.結論PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.DECREASEⅢ思考DutchEchographicCardiacRiskEvaluationApplyingStressEchoⅢ思考主要終點47%心肌缺血發(fā)生率次要終點心血管死亡與非致死性心梗聯(lián)合發(fā)生率51%37+30天?1010203040506070持續(xù)應用他汀中斷他汀治療事件發(fā)生率％心肌缺血心肌梗死心源性死亡心源性死亡/非致死性心梗聯(lián)合終點16.7%60.0%5.7%30.0%1.8%7.1%5.7%31.4%

與持續(xù)應用比P<0.05OlafSchoutenetal.AmJCardiol2007;100:316-20.停用他汀

引起炎癥因子的“反彈”

時間hs-CRP(mg/l)loghs-CRP(mg/l)IL-6(pg/dl)

基線1.5(0.94,2.88)0.280.168.40.66周1.0(0.71,2.53)0.200.086.70.4撤藥Day11.0(0.81,2.68)0.210.096.80.5Day31.4(0.92,2.76)0.270.127.70.6Day71.6(1.05,3.07)

0.300.148.70.8LiJJ,etal.ClinChimActa2006;366:269-73.

與6周比p<0.01停用他汀7天時血脂水平較撤藥前無變化，然而炎癥因子反彈隨訪時間（年）RidkerEnglJMed2005;352:20-284162個病人，8個國家349個中心招募，患者入選前10天發(fā)生過急性冠脈綜合癥。觀察應用他汀后，炎癥和愈后的關系。排除LDL-C水平，CRP

2mg/L隨訪結束時事件發(fā)生率為7.6%,CRP<2mg/l隨訪結束時事件發(fā)生率為5.4%,P=0.006.PROVEIT：CRP水平是心血管事件的獨立預測因子再次心?；蛐脑葱运劳龅睦塾嫲l(fā)生率％JUPITOR研究17802人入組所有入選人群男性

50歲，女性60歲，均無心血管疾病史。LDL-C<130mg/l,CRP2.0mg/l且TG<500mg/l。中位隨訪時間1.9年，最長5年。隨機1:1瑞舒伐他汀20mg/日安慰劑主要終點：第一次心血管事件的發(fā)生第一次心血管事件：非致死性心梗、非致死性卒中、不穩(wěn)定型心絞痛入院治療、動脈血運重建，心源性死亡次要終點：主要終點各事件的比率，任何原因死亡PaulMRidkeretal.TheNewEnglandJournalofMedicine2008;359:2195-2207.JUPITOR研究瑞舒伐他汀組CRP較基線降低37%（P<0.001)主要終點事件較安慰劑減少44%。(P<0.00001)PaulMRidkeretal.TheNewEnglandJournalofMedicine2008;359:2195-2207.卒中任何原因死亡心梗危險比

支持安慰劑0.601.000.400.801.20支持瑞舒伐他汀(95%CI,0.30-0.70).(95%CI,0.67-0.97)

危險比95%CI0.200.00OR=0.80OR=0.52OR=0.46(95%CI,0.34-0.79)OR=0.53(95%CI,0.40-0.69)心梗、卒中，任何原因死亡聯(lián)合終點P值<0.000010.00020.0020.02PaulMRidkeretal.TheNewEnglandJournalofMedicine2008;359:2195-2207.JUPITOR研究對于那些表面健康、血脂水平正常，但CRP增高的人群，他汀能降低他們的心腦血管事件。研究者Poldermans認為:

專家點評DECREASEⅢ研究在揭示了令人鼓舞的結論同時也帶給我們許多問題,是氟伐地汀的獨特療效還是他汀類藥物的共性導致這種差異。這些問題的答案有待進一步的大規(guī)模試驗證據(jù)來揭示。問題與探索思考2獨特的代謝途徑確保

極少發(fā)生藥物間相互作用

與其他通過CYP3A4代謝的他汀類藥物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀)相比，氟伐他汀與臨床常用藥物聯(lián)合應用時很少發(fā)生藥物間相互作用BallantyneCetal.ArchInternMed2003;163:553–564CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–277與CYP4503A4相互作用的常用藥物心血管藥物

(華法令，鈣離子拮抗劑，氯吡格雷，貝特類，地高辛，煙酸)抗菌藥

(克拉霉素、紅霉素)抗哮喘藥物

(茶堿)免疫抑制劑

(環(huán)孢素)辛伐他汀阿托伐他汀來適可

不良反應藥物積聚來適可

的途徑較危險的途徑CYP4503A4CYP4502C9思考3Lescol?InterventionPreventionStudy來適可?干預預防研究研究設計Serruysetal.IntJCardiovascIntervent2001;4:165–71成功進行首次PCI的患者1677氟伐他汀40mg,

bid3–4年（n=844)安慰劑bid3–4年n=(833)隨機分組、安慰劑對照、雙盲、多中心試驗。涉及10國57中心。隨機研究結果研究結果：LDL-C的改變隨機化后年數(shù)SerruysPW.JAMA.2002;287(24):3215-22.LDL膽固醇（mg/dL）安慰劑6周氟伐他汀0.51.522.533.5410010015075130P<0.001

38%SerruysPWJCetal.JAMA.2002;287:3215-3222.研究結果：主要終點在膽固醇水平中等的患者中，氟伐他汀顯著增加了無MACE的生存時間。MACE發(fā)生的危險性下降22%(p=0.01)隨訪時間（年）危險下降

22%無MACE患者比例(%)07080901000.00.51.52.53.5安慰劑氟伐他汀2.03.04.01.0P=0.0127SerruysPW.JAMA.2002;287(24):3215-22無MACE患者比例(%)07080901000.00.51.52.53.52.03.04.01.0安慰劑氟伐他汀P=0.0004隨訪時間（年）排除6個月內同一部位再次進行干預的患者(氟伐他汀組46人，安慰劑組35人）后，氟伐他汀組與安慰劑組無MACE發(fā)生的生存時間曲線在6個月時就出現(xiàn)了分離。研究結果：次要終點6個月危險下降

33%MACE,主要不良心血管事件.ITT,意向性分析.*應用Cox危險比例模型SerruysPW.JAMA.2002;287(24):3215-22.所有患者MACE0.78（）0.0130無再狹窄事件患者的MACE0.67（）0.0004P

值*

危險比（95%CI）支持安慰劑危險比

（95%CI）0.501.000.250.751.25支持氟伐他汀氟伐他汀降低MACE的發(fā)生MACE,主要不良心血管事件;ITT,意向性分析.*應用Cox危險比例模型.SerruysPW.JAMA.2002;287(24):3215-22.研究結果：次要終點事件危險比主要不良心血管事件 0.78（0.64-0.95） 0.013心源性死亡 0.53（0.27-1.05） 0.068非心源性死亡 0.84（0.48-1.49） 0.555所有死亡 0.69（0.45-1.07） 0.097心源性死亡/MI 0.69（） 0.065所有死亡/MI 0.75（） 0.076危險比

（95%CI）P

值*支持氟伐他汀支持安慰劑0.501.000.250.751.501.25危險比（95%CI）研究結果試驗亞組分析研究結果：糖尿病亞組與服用安慰劑的糖尿病患者相比,服用氟伐他汀的糖尿病患者發(fā)生MACE的危險性降低了51%60非糖尿病–氟伐他汀(n=724)非糖尿病–安慰劑(n=751)糖尿病

–安慰劑(n=82)糖尿病–氟伐他汀(n=120)無事件發(fā)生率(%)0809010001234時間(年)705Arampatzisetal.AmHeartJ.2005;149:329-335下降51%研究結果：多支血管病變亞組氟伐他汀使多血管病變組主要不良心血管事件下降了43%(安慰劑MACE發(fā)生率29.5%VS氟伐他汀組MACE發(fā)生率17.7%RR=0.