左西孟旦的臨床應(yīng)用

左西孟旦的臨床應(yīng)用匯報(bào)人：醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)01前世今生前世今生研發(fā)背景：20世紀(jì)末，傳統(tǒng)強(qiáng)心藥物在提升心肌收縮力的同時(shí)，常伴隨心律失常、心肌耗氧量增加等諸多弊端，促使科研人員探尋新型強(qiáng)心劑。心血管疾病負(fù)擔(dān)日益加重，對更安全有效的藥物需求愈發(fā)迫切，成為左西孟旦研發(fā)的源動(dòng)力。上市之路前期實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證有效安全后，2000年，左西孟旦率先于瑞典獲批上市。憑借亮眼臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，它一路“綠燈”，在全球眾多國家和地區(qū)獲上市許可，走向國際舞臺(tái)。臨床蛻變初入臨床，專治中重度心力衰竭；后續(xù)拓展“業(yè)務(wù)”，在心臟外科術(shù)后低心排血量綜合征、心肌梗死合并心力衰竭場景大展身手。經(jīng)劑量、給藥時(shí)長與聯(lián)合用藥方案的優(yōu)化，如今它穩(wěn)坐心衰治療推薦用藥的“交椅”。02作用機(jī)制及特點(diǎn)作用機(jī)制及特點(diǎn)作用機(jī)制正性肌力作用左西孟旦能特異性與心肌細(xì)胞中的肌鈣蛋白C（TnC）相結(jié)合，由此提升細(xì)胞對鈣的敏感性，進(jìn)而產(chǎn)生正性肌力效果。這一作用為心臟收縮功能的增強(qiáng)奠定了基礎(chǔ)，助力心臟更有力地泵血

。作用機(jī)制及特點(diǎn)作用機(jī)制血管擴(kuò)張作用KATP通道機(jī)制：它可促使血管平滑肌上的ATP依賴的鉀離子通道（KATP）開啟，使得動(dòng)脈與靜脈得以舒張，既讓心肌獲取氧氣更為充足，又減輕了心臟的前后負(fù)荷。高濃度下的機(jī)制：當(dāng)濃度高于0.3μmol/L時(shí)，左西孟旦的作用機(jī)制和磷酸二酯酶抑制劑類似。它會(huì)抑制心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP的裂解過程，促使細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度上升，后續(xù)更多的鈣離子流入細(xì)胞內(nèi)，最終達(dá)成正性肌力與血管擴(kuò)張的雙重效果。作用機(jī)制及特點(diǎn)作用機(jī)制心臟和其他器官保護(hù)作用左西孟旦對線粒體內(nèi)的KATP通道也有促進(jìn)開放的作用這種作用有益于保護(hù)心臟以及其他器官，減少因各類損傷因素帶來的不良影響，維持器官功能穩(wěn)定。作用機(jī)制及特點(diǎn)作用機(jī)制其他臨床相關(guān)性尚不明確的作用抗炎和抗凋亡作用：左西孟旦能夠調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄過程，下調(diào)核因子kB激活的B細(xì)胞的κ-輕鏈增強(qiáng)子依賴的轉(zhuǎn)錄，并且抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶啟動(dòng)子活性，使得一氧化氮表達(dá)量隨之降低，從炎癥反應(yīng)的源頭及相關(guān)信號通路進(jìn)行干預(yù)，減輕炎癥，同時(shí)減少細(xì)胞凋亡情況。抗心律失常作用：在借助人類多潛能干細(xì)胞來源的心肌細(xì)胞（hiPSC-CMs）構(gòu)建的缺血性心臟模型里，左西孟旦表現(xiàn)突出，能夠顯著抑制低氧引發(fā)的心律失?，F(xiàn)象，還能避免肌節(jié)出現(xiàn)異常改變，維護(hù)心臟正常節(jié)律作用機(jī)制及特點(diǎn)左西孟旦的特點(diǎn)心率、外周阻力與心肌耗氧方面：左西孟旦在發(fā)揮作用時(shí)，不會(huì)顯著提高心率。它對血管存在一定的擴(kuò)張效果，能夠降低外周阻力。得益于外周阻力的降低，心排血量得以增加，在此過程中，心肌耗氧量卻不會(huì)出現(xiàn)顯著上升。這一特性使得心臟在增強(qiáng)泵血功能的同時(shí)，無需消耗過多氧氣，保障了心臟工作效率與能量消耗的合理平衡。作用機(jī)制及特點(diǎn)左西孟旦的特點(diǎn)心肌收縮與舒張功能方面：左西孟旦具備選擇性收縮期Ca2?增敏作用。一方面可以提升心肌收縮力，讓心臟更有力地泵血另一方面，還能同步改善心肌的舒張功能，促使心臟舒張更為順暢。并不會(huì)使細(xì)胞內(nèi)Ca2?濃度升高，所以也就不容易誘發(fā)惡性心律失常，有力維護(hù)了心臟節(jié)律的穩(wěn)定性。作用機(jī)制及特點(diǎn)左西孟旦的特點(diǎn)血管及臟器功能方面：左西孟旦具備擴(kuò)張多種血管的能力，體循環(huán)、肺循環(huán)、腎入球小動(dòng)脈以及冠狀動(dòng)脈，都能在其作用下得以舒張。血管的舒張能夠減輕心臟的前后負(fù)荷，緩解心臟的工作壓力。腎血流量會(huì)因之增加，這對于腎功能的改善大有裨益，保障了腎臟正常代謝與排泄功能的穩(wěn)定運(yùn)行。03藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)代謝途徑左西孟旦的代謝主要依靠與谷胱甘肽結(jié)合，有6%會(huì)經(jīng)腸道細(xì)菌代謝生成OR-1855，隨后OR-1855進(jìn)入肝臟進(jìn)一步乙?；癁镺R-1896。代謝物特性O(shè)R-1855：和左西孟旦效果相同，正性肌力作用機(jī)制也極為相似。OR-1896：作用效能更強(qiáng)，在心衰患者身上，消除半衰期可達(dá)70-80小時(shí)，用藥2-4天達(dá)到藥峰濃度。對比之下，左西孟旦半衰期僅約1小時(shí)，輸注結(jié)束就迅速從循環(huán)清除。藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)兒童藥動(dòng)學(xué)兒童輸注左西孟旦12小時(shí)后，能檢測到活性血漿代謝物，48-78小時(shí)達(dá)到峰值，其起效速度和成人差別不大。排泄途徑左西孟旦排泄以腎臟為主，同時(shí)借助膽汁排泄。疾病對藥動(dòng)學(xué)影響心衰、輕至中度腎和肝功能損害，基本不會(huì)顯著干擾左西孟旦的藥代動(dòng)力學(xué)。嚴(yán)重腎功能不全的患者中，OR-1855與OR-1896的半衰期延長1.5倍，藥峰濃度升高2倍。鑒于此，歐洲有學(xué)者提議，給重度慢性腎臟病患者用左西孟旦時(shí)，要降低劑量與輸注速率。04臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用一、適用病癥及用法急性心力衰竭適用情況：傳統(tǒng)治療（利尿劑、血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑、洋地黃類）效果差，需增強(qiáng)心肌收縮力的急性失代償心衰，用其短期治療。用法用量：靜脈輸注，給藥前稀釋，可外周或中央靜脈給藥。先給6-12μg/kg的初始負(fù)荷劑量（＞10min），接著持續(xù)輸注0.1μg?kg?1?min?1給藥時(shí)及開始30-60min要觀察患者反應(yīng)來調(diào)劑量，全程監(jiān)測心電圖、血壓、心率與尿量。臨床應(yīng)用一、適用病癥及用法心源性休克聯(lián)合用藥：在去甲腎上腺素升壓基礎(chǔ)上聯(lián)合，增強(qiáng)心肌收縮力、改善灌注。用法用量：去甲腎上腺素維持血壓時(shí)，以0.05-0.20μg?kg?1?min?1

靜脈點(diǎn)滴24h，不用負(fù)荷劑量防低血壓需嚴(yán)密監(jiān)測血壓、電解質(zhì)，eGFR<30ml?（min?1.73m2）?1

者禁用。臨床應(yīng)用一、適用病癥及用法合并肺高壓和（或）右心衰竭患者優(yōu)勢及用法：因能擴(kuò)張肺血管，可作首選。先6-12μg/kg靜脈注射（>10min）作負(fù)荷劑量，再以0.05-0.20μg?kg?1?min?1

靜脈點(diǎn)滴24h收縮壓≤100mmHg時(shí)，不推薦負(fù)荷劑量。還可計(jì)算24h靜脈給藥總量分4等份，每6小時(shí)吸入給藥1次。臨床應(yīng)用一、適用病癥及用法心腎綜合征中腎臟功能惡化作用及用法：能擴(kuò)張腎動(dòng)脈、提腎小球?yàn)V過率護(hù)腎。以0.05-0.10μg?kg?1?min?1

靜脈點(diǎn)滴24h，維持容量、血鉀平穩(wěn)，嚴(yán)密監(jiān)測血壓、電解質(zhì)，eGFR<30ml?（min?1.73m2）?1

者禁用。缺血性心肌病或急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者：可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，不顯著增心肌氧耗，比其他正性肌力藥更能減少心肌缺血事件，對急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者預(yù)后改善優(yōu)勢突出。臨床應(yīng)用一、適用病癥及用法膿毒性心肌?。褐鲂呐叛俊⒏纳蒲鲃?dòng)力學(xué)，必要時(shí)聯(lián)合縮血管藥穩(wěn)血壓與灌注合并感染性休克要及時(shí)液體復(fù)蘇、監(jiān)測容量。晚期心力衰竭患者間斷使用作用及用法：活性代謝產(chǎn)物OR-1896有持久作用，間斷用可改善生活質(zhì)量、減再住院。以0.05-0.20μg?kg?1?min?1

靜脈點(diǎn)滴6-24h，無負(fù)荷劑量防低血壓，1-4周重復(fù)，避免低血容量，維持血鉀≥4.0mmol/L。臨床應(yīng)用二、不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)不良反應(yīng)：常見頭痛、低血壓、室性心動(dòng)過速、低鉀血癥等多種癥狀。注意事項(xiàng)：收縮壓≤100mmHg、有嚴(yán)重心律失?；蚴状问褂谜?，用電心血壓監(jiān)護(hù)同類情況及晚期心衰、心源性休克患者，免用負(fù)荷劑量避免聯(lián)用血管擴(kuò)張藥維持血鉀≥4.0mmol/L最低維持劑量仍低血壓、持續(xù)性室性心動(dòng)過速時(shí)停藥肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p傷者禁用。臨床應(yīng)用三、特殊人群用藥孕婦：需權(quán)衡利弊后使用。哺乳期婦女：輸注后14天內(nèi)不可授乳。兒童及18歲以下青少年：不能使用。臨床應(yīng)用四、臨床應(yīng)用進(jìn)展心衰有效性與安全性：中型試驗(yàn)證實(shí)其治心衰有效安全，部分研究指出特定低劑量更安全。大型試驗(yàn)顯示，雖能改善癥狀，但對降低長期死亡率效果不顯著，不過薈萃分析有不同結(jié)果，提示可降缺血性心臟病致心衰危重者死亡率。晚期心衰：相關(guān)研究結(jié)果不一，部分顯示能降特定風(fēng)險(xiǎn)，部分表明可改善住院率、指標(biāo)水平與生活質(zhì)量，姑息治療或成新適應(yīng)證，仍需更多大規(guī)模試驗(yàn)確證。臟器保護(hù)：有望減緩?fù)砥诼孕乃セ颊吒喂δ軔夯?、改善心腎綜合征患者腎功能。對比其他藥物，對急性心衰患者或更有效、經(jīng)濟(jì)，已被多部指南推薦用于急性、慢性失代償性心衰。臨床應(yīng)用四、臨床應(yīng)用進(jìn)展應(yīng)激性心肌?。═TC）發(fā)病機(jī)制涉及兒茶酚胺等因素，左西孟旦作用機(jī)制契合治療需求。病例報(bào)告與回顧性研究表明，它穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、縮短住院和肌鈣蛋白恢復(fù)時(shí)間，但有待隨機(jī)對照試驗(yàn)驗(yàn)證。心臟手術(shù)理論上有優(yōu)勢，前期動(dòng)物、小型試驗(yàn)證明其價(jià)值，能減輕心肌再灌注損傷、改善腎功能。但三項(xiàng)大型多中心臨床試驗(yàn)，在降死亡率、LCOS發(fā)生率、改善急性腎損傷上未達(dá)預(yù)期，后續(xù)需研究最佳用藥時(shí)機(jī)與適用患者類型，兒科手術(shù)應(yīng)用已有安全有效的證據(jù)。臨床應(yīng)用四、臨床應(yīng)用進(jìn)展肺動(dòng)脈高壓實(shí)驗(yàn)顯示對大鼠模型有改善作用，臨床研究表明靜脈、吸入給藥治療合并右心衰安全有效，吸入式能避部分不良反應(yīng)，已被國內(nèi)指南推薦用于重癥患者，后續(xù)需大型試驗(yàn)明確臨床價(jià)值。休克可改善心原性休克患者血流動(dòng)力學(xué)、降低乳酸水平，但在感染性休克的多中心實(shí)驗(yàn)中效果不佳，后續(xù)宜在低動(dòng)力性休克患者中明確適用條件。臨床應(yīng)用四、臨床應(yīng)用進(jìn)展肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）歐盟已批準(zhǔn)用于AL