有關(guān)結(jié)直腸癌防治中幾個(gè)問題課件

有關(guān)結(jié)直腸癌防治中幾個(gè)問題發(fā)病情況

結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病地區(qū)差異很大。北美、大洋洲最高，歐洲居中，亞非地區(qū)較低。中國(guó)南方高于北方。近20多年來(lái)，世界上多數(shù)國(guó)家結(jié)直腸癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，中國(guó)發(fā)病率上升也十分明顯。

結(jié)直腸癌大約有25%的患者初次就診時(shí)就已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移。另外，高達(dá)50%的新診斷患者最終將進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者能存活5年以上的不足5%。其最常見的轉(zhuǎn)移部位是附近的淋巴結(jié)，肝臟或肺臟。

結(jié)直腸癌的臨床危險(xiǎn)因素年齡，大多在50歲以后；

高蛋白高脂低纖維素飲食、吸煙和飲酒；家族史；患過(guò)大腸息肉尤其是家族性；

膽囊切除10年以上；重癥潰瘍性結(jié)腸炎多年不愈；

接受過(guò)下腹部放射治療；

不明原因反復(fù)便血等等。

中國(guó)患者的發(fā)病年齡多在40-60歲，中位

發(fā)病年齡比歐美約提前10年，高峰在50歲左右，但30歲以下的結(jié)直腸癌患者也比歐美多見。由于結(jié)直腸癌起病隱匿，癥狀的公眾知曉度較低，許多患者在確診時(shí)已經(jīng)處于晚期。預(yù)防的依據(jù)與重要性結(jié)直腸癌需要經(jīng)歷10-15年的多個(gè)階段才能形成，這就有可能做到早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防，而進(jìn)展期結(jié)直腸癌預(yù)后差，使得預(yù)防顯得更為重要。結(jié)直腸癌的篩查和切除腺瘤是有效的干預(yù)和預(yù)防措施。

如何早期預(yù)防化學(xué)預(yù)防（chemoprevention）是指長(zhǎng)期口服多種藥物，達(dá)到延緩、預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)大腸腺瘤，從而干預(yù)了多階段中腺瘤向癌癥步驟。這對(duì)于家族易患性結(jié)直腸腫瘤和環(huán)境易感性結(jié)直腸癌患者尤為重要。結(jié)直腸癌的預(yù)防英國(guó)諾丁漢大學(xué)研究者進(jìn)行了一項(xiàng)名為英國(guó)結(jié)直腸腺瘤預(yù)防(ukCAP)的多中心、隨機(jī)雙盲研究,評(píng)估了阿司匹林(300mg/d)和補(bǔ)充葉酸(0.5mg/d)對(duì)結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的預(yù)防作用。該研究采用2×2析因設(shè)計(jì)。腺瘤≥0.5cm的患者在入組前6個(gè)月內(nèi)接受腺瘤切除,之后每隔4個(gè)月隨訪1次,3年后接受二次結(jié)腸鏡檢查。[Gastroenterology2008,134(1):29]

阿司匹林可使腺瘤復(fù)發(fā)率降低21%,使進(jìn)展期腺瘤復(fù)發(fā)率降低37%,令人遺憾的是,補(bǔ)充葉酸對(duì)腺瘤復(fù)發(fā)無(wú)預(yù)防作用(RR=1.07)。該研究結(jié)論是：阿司匹林(300mg/d)可降低結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)危險(xiǎn),但葉酸(0.5mg/d)無(wú)此作用。由美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院馬薩諸塞總醫(yī)院Chan等進(jìn)行的前瞻性研究不僅同樣肯定了阿司匹林對(duì)結(jié)直腸癌的預(yù)防作用,而且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了阿司匹林產(chǎn)生預(yù)防作用的服用年限以及多大劑量使結(jié)直腸癌發(fā)生危險(xiǎn)降至最低規(guī)律長(zhǎng)期服用阿司匹林可降低男性結(jié)直腸癌發(fā)生危險(xiǎn),前提是,至少持續(xù)服用6年,而且每周服用14片以上可最大限度地降低危險(xiǎn),但也須認(rèn)真考慮長(zhǎng)期服用該劑量的潛在危害。[Gastroenterology2008,134(1):21]

未來(lái)之路:希望與挑戰(zhàn)并存

大約不到10%的結(jié)直腸腺瘤進(jìn)展為結(jié)直腸

癌的危險(xiǎn)最大,被稱之為進(jìn)展期結(jié)直腸腺

瘤,結(jié)直腸癌和進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤均是結(jié)

直腸篩查的主要目標(biāo)。

亞利桑那癌癥中心Lance在對(duì)以上兩項(xiàng)研究的評(píng)論中指出：二十多年來(lái),盡管做了很多努力,但沒有一項(xiàng)結(jié)直腸癌的化學(xué)預(yù)防措施真正用于常規(guī)臨床實(shí)踐。

[Gastroenterology2008,134(1):341]

美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)更新《結(jié)直腸癌早期篩查指南》通過(guò)早期檢測(cè)并切除腺瘤性息肉,大部分結(jié)直腸癌可以預(yù)防。如能在局限期診斷結(jié)直腸癌,可顯著提高患者生存率。

目前還沒有完美的結(jié)直腸癌篩查方法,不管是檢測(cè)癌癥還是腺瘤。乙狀結(jié)腸鏡(FSIG)、結(jié)腸鏡、雙重對(duì)比鋇灌腸(DCBE)檢查以及CT結(jié)腸成像(CTC),能有效檢出結(jié)直腸癌和惡性腺瘤性息肉。

具體方法建議50歲以上的人們應(yīng)該接受下列任何一結(jié)直腸癌篩檢方式：年度糞便潛血反應(yīng)（FOBT）；每五年一次的乙狀結(jié)腸鏡或是雙對(duì)比鋇劑灌腸；每十年一次結(jié)腸鏡檢查；轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療方案轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)治療方案的選擇

遵循以下原則:主要是延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、特別是無(wú)進(jìn)展生存

期(PFS)和總生存期(OS),以及提高轉(zhuǎn)移瘤切除率;其次是注重用藥安全性和方便性,提高患者生活

質(zhì)量;再次簡(jiǎn)化聯(lián)合方案,減少對(duì)靜脈輸注的依賴,最好還能帶來(lái)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的優(yōu)勢(shì)。①自然生存期（MST）：8個(gè)月；②5-FU/LV或卡培他濱治療（MST）：10～12個(gè)月；③5-FU/LV或卡培他濱治療/伊利替康或奧沙利鉑（MST）：14～19個(gè)月；④化療聯(lián)合分子靶向治療藥物（MST）：20～24個(gè)月。治療進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

的常用方案XELOX[卡培他濱(希羅達(dá))+奧沙利鉑]方案FOLFOX(5-FU/LV+奧沙利鉑)方案FOLFIRI(5-FU/LV+伊立替康）方案

無(wú)效怎么辦？西妥昔單抗

（cetuxiumab，C-225，Erbitux）與表達(dá)于正常細(xì)胞和多種腫瘤細(xì)胞表面的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）特異性結(jié)合，并競(jìng)爭(zhēng)性阻斷EGF和TGF。它與表皮生長(zhǎng)因子受體的結(jié)合會(huì)刺激后者的降解，使得表皮生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)下調(diào)，使其阻斷酪氨酸激酶磷酸化以及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，減少金屬蛋白激酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的產(chǎn)生，抑制血管生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。2008ASCO會(huì)上報(bào)告了多個(gè)西妥昔單抗與聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)結(jié)果。CECOG報(bào)告了西妥昔單抗/FOLFIRI與西妥昔單抗/FOLFOX對(duì)晚期結(jié)直腸癌的一線治療的療效也很好，而且耐受性良好；其結(jié)果為，兩組總緩解率分別為45%和43%，9個(gè)月的PFS率分別為30%和45%。

貝伐單抗

（bevacizumab，Avastin）是一重組的人源化IgG1單抗。貝伐單抗可與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）結(jié)合，阻礙VEGF與其受體在內(nèi)皮細(xì)胞表面相互作用?？蓽p少微血管的生長(zhǎng)并抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

2004年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了抗/CPT-11/5-FU/LV對(duì)晚期結(jié)直腸癌的一線治療結(jié)果顯示有效率達(dá)45%貝伐單，中位生存時(shí)間達(dá)20.3個(gè)月后，根據(jù)這一結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其聯(lián)合治療方案可作為晚期結(jié)直腸癌的一線治療方案。

2008ASCO會(huì)上也報(bào)告了多個(gè)貝伐單抗與聯(lián)合化療對(duì)晚期結(jié)直腸癌一線治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果。AVIRI和FirstBEAT臨床研究證實(shí)了FOLFIRI聯(lián)合貝伐單抗一線治療晚期結(jié)直腸癌的有效性和安全性。AVIRI試驗(yàn)的中位無(wú)進(jìn)展生存期

PFS為11.1個(gè)月，中位OS為22.2個(gè)月，不良反應(yīng)，尤其是出血性事件較少，患者的耐受性較好。

2009年NCCN指南關(guān)于靶向藥物一線化療聯(lián)合貝伐單抗可以進(jìn)一步提高有效性及延長(zhǎng)生存期一線化療聯(lián)合西妥昔單抗也可以進(jìn)一步提高有效率及延長(zhǎng)生存期通過(guò)不同組合進(jìn)行聯(lián)合化療，可延長(zhǎng)患者生存期二線三線應(yīng)用，幫助克服耐藥性，延長(zhǎng)生存期有關(guān)替加氟（Tegafur，F(xiàn)T-207）

1966年，前蘇聯(lián)的專家合成了第一個(gè)氟尿嘧啶類口服藥物，它是5-FU的前體藥物，口服后由P450酶代謝轉(zhuǎn)化為5-FU而發(fā)揮作用，藥物的有效濃度出現(xiàn)于血液、腫瘤、胃、腸、肺、乳腺、膽管等組織中，5-氟尿嘧啶在腫瘤內(nèi)的濃度高于周圍正常組織的濃度，在腸癌組織中的濃度為血藥濃度的8.2倍，為正常腸壁的3.2倍

希羅達(dá)(Xeloda)

替吉奧S-1（TS-1，Taiho）

化療時(shí)間多長(zhǎng)法國(guó)Avicenne醫(yī)院的DesGuetz等對(duì)比較結(jié)直腸癌患者輔助化療持續(xù)時(shí)間的試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析。結(jié)果顯示,化療持續(xù)時(shí)間應(yīng)為3---6個(gè)月。

打打停停------持續(xù)治療有關(guān)新輔助化療PET對(duì)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的預(yù)后價(jià)值

18F-FDGPET掃描已被證實(shí)對(duì)結(jié)直腸轉(zhuǎn)移癌的分期極具價(jià)值。注意：PET檢查也出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果,導(dǎo)致不必要的額外治療與假陰性結(jié)果，對(duì)腹腔淋巴結(jié)陽(yáng)性率較低。JNuclMed2007,48(5):771BrJCancer2008,98(5):875

中醫(yī)治療的定位中西醫(yī)結(jié)合有肯定療效主要時(shí)間窗：治療間隙期減少放化療的副作用減少?gòu)?fù)發(fā)改善癥狀，提高生活質(zhì)量