兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病

中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病自體免疫性腦炎AutoimmuneEncephalitis，AE泛指一類免疫系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)互相作用而導(dǎo)致的急性或亞急性炎性疾病60%腦炎病因未明，21%免疫介導(dǎo)，其中38%神經(jīng)抗體所致臨床符合腦炎重要體現(xiàn)（急性或亞急性癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙及精神行為癥狀）神經(jīng)病理學(xué)以淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤腦實質(zhì)，并在血管周圍形成套袖樣構(gòu)造為重要體現(xiàn)類似病毒性腦炎變化，腦組織卻檢測不到病毒抗原、核酸和包涵體合并腫瘤者：副腫瘤AE（符合邊緣性腦炎：副腫瘤性邊緣性腦炎）自體免疫性腦炎AutoimmuneEncephalitis，AE泛指一類免疫系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)互相作用而導(dǎo)致的急性或亞急性炎性疾病60%腦炎病因未明，21%免疫介導(dǎo)，其中38%神經(jīng)抗體所致臨床符合腦炎重要體現(xiàn)（急性或亞急性癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙及精神行為癥狀）神經(jīng)病理學(xué)以淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤腦實質(zhì)，并在血管周圍形成套袖樣構(gòu)造為重要體現(xiàn)類似病毒性腦炎變化，腦組織卻檢測不到病毒抗原、核酸和包涵體合并腫瘤者：副腫瘤AE（符合邊緣性腦炎：副腫瘤性邊緣性腦炎）抗N-甲基-天門冬氨酸受體(NMDAR)腦炎Dalmau初次提出邊緣性腦炎，占腦炎4%,發(fā)病率最高的副腫瘤腦炎亞急性起病年輕女性或小朋友多見(2ms-85ys,40%<18ys)腫瘤(多數(shù)為卵巢畸胎瘤)具年齡依賴性,<12ys少見抗NMDAR抗體作用于多種神經(jīng)元上的NMDAR，如GABA能中間神經(jīng)元、谷氨酸能神經(jīng)元和多巴胺能神經(jīng)元，導(dǎo)致多巴胺、谷氨酸調(diào)整失衡，產(chǎn)生神經(jīng)精神癥狀和運(yùn)動障礙DalmauJ.Paraneoplasticanti-N-methyl-D-aspartatereceptorencephalitisassociatedwithovarianteratoma.AnnNeurol;61:25–36.臨床體現(xiàn)標(biāo)志性精神癥狀、語言障礙、自主神經(jīng)功能障礙、運(yùn)動障礙(a)非特異性前驅(qū)癥狀:發(fā)熱、頭痛或病毒感染樣癥狀，數(shù)天或數(shù)周(b)精神和行為問題(c)認(rèn)知障礙:近期記憶缺失、注意力不集中、意識水平下降(d)運(yùn)動障礙:肌張力不全、舞蹈樣動作或姿勢，不自主運(yùn)動,診斷線索(e)自主神經(jīng)功能紊亂:排便異常，多汗、心律不齊、低通氣綜合征、T↑(f)與已知疾病有關(guān):腫瘤，或HSV感染后90%病程1月內(nèi)如下至少3種癥狀:精神癥狀、記憶障礙、語言障礙、驚厥、肌張力障礙、意識水平下降、自主功能障礙或低通氣起病時或數(shù)周后出現(xiàn)上述1-2種癥狀時需警惕NMDAR輔助檢查CSF:80%常規(guī)正常,輕微無菌性腦膜炎變化，60%OB陽性NMDAR抗體陽性（腦脊液確診，血）頭顱MRI:60%正常，其他為非特異性變化，輕微或臨時性EEG正常、背景活動彌漫性或局灶性慢波:30%成人“極度δ刷”,小朋友少見腫瘤檢查與年齡、性別有關(guān)與否伴非驚厥持續(xù)狀態(tài)需持續(xù)腦電檢測NMDAR誤診

腦病：病毒性腦炎驚厥：癲癇不自主運(yùn)動：肌張力障礙意識障礙：中毒/藥物精神行為異常：精神病NMDAR治療免疫治療一線：激素，甲基強(qiáng)的松沖擊治療（15-30mg/kg/d*3-5天）→強(qiáng)的松1.5-2mg/kg/d口服，根據(jù)病情好轉(zhuǎn)狀況逐漸減量IVIG,2g/kg，分2-5天血漿置換二線：利妥昔單抗、CTX抗體滴度隨訪有助于評估（如復(fù)發(fā)或治療效果）更換或中斷治療需更多依賴臨床評估,臨床恢復(fù)后仍能檢測到抗體必要時清除腫瘤NMDAR預(yù)后80%2年基本或完全康復(fù)首先是意識水平、自主功能、肌張力障礙和抽搐，精神癥狀也許再現(xiàn)，社會行為問題持續(xù)數(shù)月：沖動、行為失控、注意力問題、社交和記憶缺陷是嚴(yán)重的問題預(yù)后不佳或畸胎瘤的患者中抗體滴度要高腦脊液變化與復(fù)發(fā)有關(guān)性比血清更明顯復(fù)發(fā)：12-31.4%，平均間隔5個月（危險原因：無畸胎瘤或病情嚴(yán)重）NMDAR脫髓鞘疾病原發(fā)性脫髓鞘疾病（髓鞘破壞型）：形成正常，發(fā)病后破壞，如ADEM、MS、GBS髓鞘形成障礙（腦白質(zhì)營養(yǎng)不良）：遺傳性、先天性繼發(fā)性脫髓鞘疾?。捍x、中毒、缺血、缺氧、營養(yǎng)缺乏

急性播散性腦脊髓膜炎（AcuteDisseminatedEncephaloMyelitis,ADEM）CNS急性炎癥脫髓鞘為特性的細(xì)胞免疫介導(dǎo)自身免疫性疾病T細(xì)胞激活導(dǎo)致針對髓鞘或其他自身抗原的短暫性自身免疫反應(yīng)發(fā)病率：<20歲0.4/10萬/年，平均發(fā)病年齡：5-8歲急性感染后：感染后腦脊髓炎（PIE）病毒：皰疹、麻疹、腮腺炎、流感、EBV、CMV等其他病原體：支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等疫苗接種后：疫苗后腦脊髓炎（PVE）麻疹、狂犬病、百白破、乙腦、脊灰等臨床體現(xiàn)急性起病(94%)，少數(shù)亞急性前驅(qū)多為非特異性呼吸道感染(86%)達(dá)峰時間：1-31天，平均7.1天癥狀：多灶性神經(jīng)功能異常、多變（腦?。┚瘛⒁庾R障礙：異常精神狀態(tài)(92%)運(yùn)動障礙：癱瘓(94%)（偏癱37%,四肢癱34%,截癱23%)視神經(jīng)炎:一般雙側(cè)但也可先后出現(xiàn)顱高壓、顱神經(jīng)受累、驚厥、小腦性共濟(jì)失調(diào)及括約肌功能障礙體征：錐體束征陽性、腦膜刺激征陽性分型：腦型、脊髓型、腦脊髓型ADEM輔助檢查腦脊液輕度異常率70%，無菌性腦膜炎變化，病原學(xué)檢查：大多陰性免疫學(xué)檢查：特異性較高IgG指數(shù)=(CSFIgG/血清IgG)/(CSF白蛋白/血清白蛋白），鞘內(nèi)合成IgG的指標(biāo)，升高（>0.7）OB（oligoclonalband，寡克隆帶）單克隆抗體陽性影像學(xué)CT多示正常，MRI最有價值，初期即可異常T1WI低信號、T2WI及Flair高信號，邊界不清、多發(fā)、雙側(cè)非對稱性或單側(cè)分布白質(zhì)為主：皮層下白質(zhì)（90%）、中央?yún)^(qū)白質(zhì)（44%）基底節(jié)、丘腦、腦干、皮層、小腦、脊髓等多部位,甚至皮層灰質(zhì)病灶部位與臨床具有有關(guān)性電生理腦電圖：異常率90%，慢波、癇樣放電誘發(fā)電位：視覺聽覺50%陽性外周神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢—腦脊髓神經(jīng)根神經(jīng)?。?3.6%）ADEM小朋友單相性診斷原則

1.初次發(fā)作累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床多灶性體現(xiàn)

2.腦病定義為意識變化，并不歸由于發(fā)熱、系統(tǒng)性疾病或發(fā)作后狀態(tài)

3.臨床癥狀出現(xiàn)后的頭3個月內(nèi)頭顱MR異常體現(xiàn)，經(jīng)典體現(xiàn)為：

重要影響白質(zhì)的彌漫、分界不清、大(>1–2cm)病灶

病灶一般位于丘腦、基底節(jié)、深部灰質(zhì)或脊髓束(經(jīng)典長節(jié)段)4.

在癥狀出現(xiàn)的3個月后，沒有新的臨床癥狀或MR異常小朋友多相性診斷原則1.兩次臨床發(fā)作符合ADEM診斷原則，間隔3月以上

2.兩次發(fā)作間沒有亞臨床的MR新病灶10%小朋友，初次發(fā)作的2-8年后再次發(fā)作體現(xiàn)為新的（多相性）或先前的（復(fù)發(fā)性）神經(jīng)癥狀、體征和MR

ADEMIPMSSGBanwellLancetNeurol.治療糖皮質(zhì)激素（一線治療）減輕腦水腫、炎癥反應(yīng)，減少BBB通透性甲基強(qiáng)的松沖擊治療（20-30mg/kg/d*3-5天）→強(qiáng)的松1.5-2mg/kg/d口服根據(jù)病情好轉(zhuǎn)狀況逐漸減量,每1-2周減量IVIG：2g/kg，分2-5天血漿置換：爆發(fā)型或上述治療無效免疫克制劑對癥治療：止痙、降顱壓、維持生命體征及水電解質(zhì)平衡恢復(fù)期康復(fù)訓(xùn)練預(yù)后：痊愈：57-94%，0.25-6月Acutedisseminatedencephalomyelitis(ADEM).JournalofNeuroimmunology()ADEM多發(fā)性硬化（MultipleSclerosis,MS）CNS慢性自身免疫性脫髓鞘疾病，累及腦、脊髓、視神經(jīng)病理以多發(fā)性炎性脫髓鞘、軸索變性和膠質(zhì)疤痕形成病因、發(fā)病機(jī)制尚未完全明確（遺傳+環(huán)境）女：男=1.5-2：1，北加州發(fā)病率0.51/100,000/年4-5%小朋友病例,1%〈10歲臨床體現(xiàn)：運(yùn)動感覺癥狀、共濟(jì)失調(diào)、視覺障礙、括約肌功能障礙、認(rèn)知功能障礙、驚厥診斷原則要點(diǎn)(1)時間的多發(fā)性臨床發(fā)作及復(fù)發(fā)功能障礙至少持續(xù)>24h，2次臨床發(fā)作必須間隔>1個月(2)MRI空間的多發(fā)性（DIS）（MAGNIMS推薦的診斷原則）如下5個CNS部位中至少兩個受累：①三個或更多腦室旁病灶②一種或更多幕下病灶③一種或更多脊髓病灶④一種或更多視神經(jīng)病灶⑤一種或更多皮層或皮層下病灶時間多發(fā)性（DIT）①參照基線掃描，隨訪MRI出現(xiàn)新的T2和/或釓增強(qiáng)病灶，不考慮基線MRI時間②任何時間同步出現(xiàn)無癥狀釓增強(qiáng)和無增強(qiáng)病灶(3)排除其他也許MS治療目的：減少復(fù)發(fā)率、減緩神經(jīng)系統(tǒng)殘疾進(jìn)展急性期：減輕癥狀、縮短病程、防治并發(fā)癥糖皮質(zhì)激素—原則：大劑量、短療程(A級證據(jù)，I級推薦)靜脈沖擊：甲潑尼龍：20-30mg/kg/d(最大：1g/d)3-5d↓恢復(fù)不明顯口服減量：潑尼松：1mg/kg/d，每2天減5mg,直至停用血漿置換二線治療，急性重癥或?qū)に責(zé)o效者可于起病2-3周內(nèi)應(yīng)用5-7dIVIG缺乏有效證據(jù)，僅作為一種可選擇的治療手段緩和期：免疫調(diào)整劑，超適應(yīng)癥用藥MS視神經(jīng)脊髓炎（NeuromyelitisOptica，NMO）視神經(jīng)與脊髓同步或相繼受累的急性或亞急性脫髓鞘病變發(fā)病年齡5～60歲，21～41歲最多，小朋友少見NMO-IgG小朋友相對少見45%腦部癥狀（如腦病、眼肌癱瘓、共濟(jì)失調(diào)、驚厥、中樞性嘔吐、呃逆）50%遺留視力受損和癱瘓NMO視神經(jīng)脊髓炎診斷原則（所有具有）1.視神經(jīng)炎2.脊髓炎3.下列至少2項3個節(jié)段以上的長節(jié)段脊髓病灶腦MRI并不符合MS原則

血清NMO-IgG抗體陽性國際NMO診斷小組：NMOSD（系譜疾?。〢QP4高體現(xiàn)區(qū)：室管膜周圍（延髓最終區(qū)、丘腦、下丘腦、胼胝體、第三/四腦室周圍、腦室旁、大腦半球白質(zhì)等）治療目的：減少復(fù)發(fā)率、減緩神經(jīng)系統(tǒng)殘疾進(jìn)展急性期：減輕癥狀、縮短病程、防治并發(fā)癥糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊：甲潑尼龍：20-30mg/kg/d(最大：1g/d)每3-5d減半口服減量：潑尼松：1-2mg/kg/d緩慢減量血漿置換IVIG2g/kg，分2-5天緩和期：免疫調(diào)整劑：硫唑嘌呤、霉酚酸酯（驍悉）、利妥昔單抗NMOMOG抗體病髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin

oligodendrocyteglycoprotein，MOG）特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病MOG抗體介導(dǎo)的IIDDs（簡稱“MOG抗體病”）。臨床體現(xiàn)與其他類型有重疊AQP4抗體陰性視神經(jīng)脊髓炎譜系?。∟MOSD）急性播散性腦脊髓炎（ADEM）復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎（RION）雙側(cè)視神經(jīng)炎（BION）急性橫貫性脊髓炎（ATM）診斷及鑒別診斷無公認(rèn)診斷原則（1）在IIDDs患者中反復(fù)發(fā)生ON的患者、AQP4抗體陰性的NMOSD患者、OB（-）的疑似MS患者。（2）經(jīng)CBA法檢測MOG‐IgG陽性的IIDDs。（3）排除其他原因所致的炎性脫髓鞘疾病。

MOG抗體病需與AQP4抗體介導(dǎo)的NMOSD及MS進(jìn)行鑒別小朋友MOG抗體病

重要臨床表型為ADEM和RION，尤其與ADEM緩和后出現(xiàn)RION有關(guān)；個別表型類似MS和NMOSD。4--8歲：重要體現(xiàn)