造影劑的腎臟損害及預(yù)防-王瑋

對比劑腎病及防治策略廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院王瑋對比劑腎病及防治策略概述對比劑腎病的概念對比劑腎病的危害對比劑腎病發(fā)生的危險因素對比劑腎病的發(fā)生機制對比劑腎病的臨床表現(xiàn)對比劑腎病的防治腎臟有豐富的血液供應(yīng)

每個腎有100萬個腎單位腎功能衰竭急性腎功能衰竭慢性腎功能衰竭急性腎功能衰竭的定義

是一種臨床綜合癥，是由各種原因使雙腎排泄功能在短期內(nèi)（數(shù)小時至數(shù)周）迅速減退，GFR下降至正常值的50％（原有慢性腎臟疾病腎功能不全下降15％）以下，伴有Scr、BUN等代謝產(chǎn)物儲留，并引起水、電解質(zhì)平衡失調(diào)及急性尿毒癥癥狀急性腎功能衰竭的定義廣義的急性腎功能衰竭腎前性腎性腎后性急性腎小管壞死狹義的急性腎功能衰竭急性腎小管壞死

腎缺血腎中毒創(chuàng)傷、重度低血容量等因素外源性毒素內(nèi)源性毒素造影劑藥物重金屬生物毒素等因素橫紋肌溶解癥溶血尿酸增高等因素造影劑簡介

造影劑指臨床檢查和治療中為了增加某一內(nèi)臟組織或腔道對比度，更加清晰地顯示器官或腔道的形態(tài)，輪廓及病變特征，常需要應(yīng)用某些特殊物質(zhì)，這種物質(zhì)就叫對比劑（controlmedium），俗稱造影劑。造影劑簡介

造影劑簡介

單聚體和二聚體單聚、二聚指有機碘造影劑中一分子有機碘含有一個或兩個三碘苯環(huán)，當(dāng)分子結(jié)構(gòu)中含碘量越高，造影的清晰度就相對越好，所以單從此角度講二聚造影劑清晰度高于單聚常用的優(yōu)維顯、歐乃派克屬于單聚，威視派克屬于二聚造影劑造影劑簡介

高滲造影劑和低滲造影劑溶液的滲透壓取決于溶液中所含的離子數(shù)，液態(tài)離子型造影劑會離解成陽離子和陰離子，因此離子型造影劑滲透壓高于非離子型。二聚體造影劑的每一分子含兩個三碘苯環(huán)，相當(dāng)于兩個分子單體造影劑的含碘量，所以單體造影劑的滲透壓高于二聚體滲透壓最早高滲造影劑其滲透壓是正常血漿滲透壓的5-7倍，后來出現(xiàn)“低滲”造影劑滲透壓是正常2-3倍，20世紀(jì)90年代后出現(xiàn)了真正與血漿滲透壓相同的等滲造影劑，代表物碘克沙醇（威視派克）

造影劑簡介

離子型造影劑和非離子型造影劑后者滲透壓顯著降低，毒副反應(yīng)少，生物安全性大，對神經(jīng)系統(tǒng)毒性低碘造影劑代謝主要分布在細(xì)胞外液，主要經(jīng)腎臟排泄（通常24小時），不能被代謝，原形存在（無蛋白結(jié)合），可以被滲透造影劑簡介

造影劑濃度在臨床中離子型造影劑多以每100ml溶液含有固體造影劑多少克表示，如370就表示每毫升該溶液含碘370mg。在含碘造影劑中黏度也是一個重要特性。二聚體分子大于單體，故黏度也大

對比劑腎病及防治策略概述對比劑腎病的概念對比劑腎病的危害對比劑腎病發(fā)生的危險因素對比劑腎病的發(fā)生機制對比劑腎病的臨床表現(xiàn)對比劑腎病的防治歐洲泌尿生殖放射協(xié)會5.0版（ESUR-guidelines2005）

對比劑腎毒性的定義

對比劑的腎毒性是指排除其它原因的情況下，使用對比劑（CM）血管內(nèi)給藥后3天內(nèi)出現(xiàn)的腎功能損害（血清肌酐升高25％或44μmol/L(0.5mg/dl)。CIN的發(fā)生率腎功能正常者發(fā)生率<10%

(RudnickMR,GoldfarbS,WexlerL,etal.KidneyInt,1995,47:254~261)CIN的發(fā)生率與腎功能損害的程度密切相關(guān)Scr1.5~1.8mg/dl4.7%Scr2~2.4mg/dl14.3%Scr2.5~2.9mg/dl20.0%

(MarenziG,MaranaI,LauriG,etal.NEnglJMed,2003,349:1333-1340)“慢性腎病”(CKD)

腎功能腎小球濾過率(mL/min/1.73m2)

≈肌酐清除率(mL/min)NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2002;2(Suppl1):S46–S75. 1301201101009080706050 40302015100

腎功能狀況決定腎臟病預(yù)后

(KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative)第I階段輕度腎功能減退

中度腎功能減退

第II階段第III階段第IV階段第V階段重度腎功能減退

ESRDCKD危險因素/

腎臟損害但保留GFR功能C.I.N.糖尿病和腎功能狀態(tài)不同，CIN的發(fā)生率也不同（n=1196）RI：腎功能受損DM：糖尿病

Rudnicketal.(1995)0510152025+RI+DM+RI–DM–RI+DM–RI–DM0%5.7%19.7%%0.6%CIN增多的原因現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展,現(xiàn)代影像診斷和介入治療中增多糖尿病、良性腎小動脈硬化癥、心血管疾病引起心功能衰竭者等增多人類壽命延長，老年患者增多醫(yī)療保健的標(biāo)準(zhǔn)更高腎小球濾過率與年齡

年齡GFR對比劑腎病及防治策略概述對比劑腎病的概念對比劑腎病的危害對比劑腎病發(fā)生的危險因素對比劑腎病的發(fā)生機制對比劑腎病的臨床表現(xiàn)對比劑腎病的防治CIN的危害醫(yī)院內(nèi)發(fā)生的急性腎功能衰竭的第三位常見原因(BergKJ.ScandJUrolNephrol,2000,34:5317~5322）約25％的患者遺留不同程度的腎功能不全延長住院時間增加醫(yī)療費用增加呼吸衰竭、出血、敗血癥等并發(fā)癥的危險發(fā)生CIN的病死率比未發(fā)生CIN患者的病死率高出4倍(LevyEM,ViscoliCM,HorwitzRI.JAMA,1996,275:1489~1494)J.AmCollCardiol2002N=8268consecutivepatientswhounderwentPCIfrom1994-1999%Circulation2002N=retrospectiveanalysisof7586patientswhohadPCIattheMayoclinicfromJan96toMay00%CAG后發(fā)生CIN的患者預(yù)后(n=439)

血清肌酐增加≥25%(161/439,37%)血清肌酐增加＜25%(278/439,63%)Grubergetal.(2000)010203040院內(nèi)死亡率

透析一年累積死亡率p=0.00115%5%19%037%19%%在透析人群1年死亡率達(dá)45%CIN的后果CIN是醫(yī)院獲得性腎功能不全的主要原因之一可導(dǎo)致下列任何一種后果或所有后果：出院延遲永久性腎臟損害透析患者死亡率升高DangasGetal.AmJCardiol2005;95:13-19.CIN相關(guān)的并發(fā)癥Gleesonetal.BrJCardiol(AcuteIntervCardiol)2004;11:53-61.肺水腫膿毒癥高鉀血癥代謝性酸中毒高磷血癥CIN–住院死亡率McCulloughPAetal.AmJMed1997;103:368-375.出現(xiàn)急性腎衰(ARF)的患者中，特別是有糖尿病的患者中，住院死亡率大大升高P<0.0000001住院死亡率%對比劑腎病及防治策略概述對比劑腎病的概念對比劑腎病的危害對比劑腎病發(fā)生的危險因素對比劑腎病的發(fā)生機制對比劑腎病的臨床表現(xiàn)對比劑腎病的防治CIN的危險因素原有腎功能不全是公認(rèn)的最重要的因素，當(dāng)Scr>2.0mg/dl時，60％的患者會發(fā)生CINScr>5mg/dl時，50％病例可呈不可逆性的CIN糖尿?。篖autin等報道發(fā)病率是16％充血性心力衰竭大劑量使用對比劑（高滲、大量、72h重復(fù)應(yīng)用）有效血容量降低如脫水、腎綜、肝硬化等近期接受過非甾體類抗炎藥等腎毒性藥物者對比劑腎病的相關(guān)危險因素腎功能不全糖尿病糖尿病伴腎功能不全年齡（高齡）血容量不足低血壓心輸出量減少使用腎毒性藥物(NSAIDs)McCullough,Manske,Rudnick無危險因素的患者，發(fā)生對比劑腎病的危險性是低的。使用對比劑前的危險性評估低危患者無腎功能損害病史

Cr<120μmol/L高?；颊吣I功能損害:Cr>120μmol/L,GFR<50mL/min腎功能損害伴糖尿病或者有下列任何3項：年齡>70歲糖尿病前72小時中用過對比劑充血性心衰肝硬化腎病綜合癥GleesonTG,BulugahapitiyaS.AJRAmJRoentgenol2004;183:1673-1689.外周血管疾病用利尿劑，特別是呋塞米腎毒性藥物高血壓高尿酸血癥或高膽固醇血癥多發(fā)性骨髓瘤危險因素的累加效應(yīng)由Cochran及其他研究者證實，具有多重危險因素（具有4個或以上獨立危險因素）的患者發(fā)生CIN的危險高達(dá)50％！無論是外周血管造影還是PCI患者。對比劑腎病及防治策略概述對比劑腎病的概念對比劑腎病的危害對比劑腎病發(fā)生的危險因素對比劑腎病的發(fā)生機制對比劑腎病的臨床表現(xiàn)對比劑腎病的防治腎臟血流

腎臟重量只占體重0.4%，但腎血流量卻占每分靜息心排血量的20~25%，所以血中攜帶的所有溶質(zhì)很快被運送至腎實質(zhì)。腎單位的重吸收機制

水的重吸收75%5%15%5%

結(jié)果：經(jīng)過腎單位后造影劑的濃度增加50~100倍。180L/day1L/dayCIN的發(fā)生機制腎缺血機制一造影劑注射血漿滲透壓增高血管擴張腎素血管緊張素系統(tǒng)興奮腎血管收縮滲透性利尿血容量下降CIN的發(fā)生機制腎缺血機制二造影劑注射血漿滲透壓增高血管擴張內(nèi)皮素、前列環(huán)素、NO、腺苷等血管活性因子變化腎血管收縮、腎血流重新分配CIN的發(fā)生機制腎缺血

高滲造影劑的致血管收縮作用比低滲造影劑強。研究發(fā)現(xiàn)血漿內(nèi)皮血管收縮素水平與腎內(nèi)血管收縮程度一致，在造影劑注射后5分鐘增加，30分鐘回復(fù)至基線水平CIN的發(fā)生機制

腎小管損傷（腎小管毒性）造影劑注射腎小管上皮細(xì)胞空泡變性、線粒體結(jié)構(gòu)損傷、溶酶體釋放增加直接作用腎小管損傷超氧化物歧化酶、過氧化氫酶活性降低脂質(zhì)過氧化物增加使尿酸、草酸鹽、TH蛋白等排泄增加，加上脫水因素腎小管阻塞？CIN的發(fā)生機制

腎小管損傷（腎小管毒性）

：慢性腎衰竭和糖尿病患者中氧化應(yīng)急反應(yīng)增加，是導(dǎo)致內(nèi)皮功能損傷的重要因素。CIN的發(fā)生機制造影劑腎滯留多個調(diào)查報告了造影劑腎滯留與CIN的關(guān)系，CT顯示造影劑腎滯留比Cr對CIN發(fā)展有更好的預(yù)測價值。在具有腎損傷和（或）年齡＞73歲的患者中，造影劑腎皮質(zhì)滯留比率和CIN發(fā)生率都更高

對比劑腎病的機制血管收縮滲透壓誘發(fā)的

腎內(nèi)壓力改變對平滑肌的直接作用

尿鈉排泄

腎小管腎小球反饋(TG-反饋)腺苷、內(nèi)皮素、氧自由基和Ca2+紅細(xì)胞聚集腎小管細(xì)胞直接損傷化學(xué)毒性腎髓質(zhì)細(xì)胞壞死”腎前”低血壓，如脫水以后KatzbergRW,Radiology,1997;204:297-312對比劑進(jìn)入腎臟腎小球濾過，對腎小管上皮的直接毒性作用對比劑分子在尿中濃縮，用藥后4小時達(dá)到200-500mg/ml對比劑不經(jīng)腎小管吸收和分泌尿的高滲狀態(tài)增加腎小管內(nèi)的靜水壓腎小球濾過率降低刺激腎小球/腎小管反饋機制腎臟小動脈收縮腎臟總血流量減少滲透壓效應(yīng)血流動力學(xué)效應(yīng)殘留的血流從髓質(zhì)部分流到皮質(zhì)部腎小管上皮的代謝需求增加腎小管的缺血損傷腎小管功能損害腎臟工作效率降低對比劑誘發(fā)的腎病酶從尿中排泄血清肌酐清除率降低化學(xué)毒性對比劑腎病的發(fā)生機制

幾乎所有的注射對比劑的患者都會出現(xiàn)一過性的GFR降低，但是否出現(xiàn)具有臨床意義的急性腎功能損害取決于是否存在其他的危險因素。對比劑腎病及防治策略概述對比劑腎病的概念對比劑腎病的危害對比劑腎病發(fā)生的危險因素對比劑腎病的發(fā)生機制對比劑腎病的臨床表現(xiàn)對比劑腎病的防治對比劑腎病臨床表現(xiàn)輕者僅有短暫性腎功能損害，無臨床表現(xiàn)中度腎功能損害可有或無明顯臨床表現(xiàn)，約10天多能好轉(zhuǎn)和完全恢復(fù)正常重度腎功能損害，多表現(xiàn)為少尿型AFR,需要透析治療。表現(xiàn)為非少尿型AFR癥狀輕，易漏診原有腎臟病或損傷嚴(yán)重，腎功能衰竭不可逆尿量

尿量的變化是急性腎功能衰竭（AFR）的重要臨床特征之一，是重要的診斷依據(jù)之一典型AFR經(jīng)歷正常尿量少尿多尿少尿的定義：<400ml/d少尿期：一般1-2周，少數(shù)持續(xù)更長時間近年來，非少尿型急性腎小管壞死發(fā)生比例增多，該型臨床表現(xiàn)和預(yù)后較少尿型要好

氮質(zhì)血癥

在AFR的發(fā)生后的病變發(fā)展階段，血清Scr和BUN呈現(xiàn)持續(xù)上升，至腎功能開始恢復(fù)期逐步回落，血清Scr和BUN特征性的變化是AFR的重要表現(xiàn)和診斷依據(jù)血清Scr和BUN每日上升分別為和10-20mg/dl(單位換算：Scr：1mg/dl=88.4μmol/L;BUN:1mg/dl=2.8mmol/L)血清BUN易受飲食、感染、消化道出血等因素影響，故臨床意義次于Scr腎功能的測量Cockcroft&Gault(C&G)估計肌酐清除率的公式(mL/min)(140-年齡)x體重(kg)72xSCr(mg/dL)x0.85(如果是女性)4個變量MDRD估計GFR(mL/min/1.73m2)186.3xSCr-1.154x年齡-0.203x(0.742,如果是女性)x(1.21,如果是黑人)C&G和MDRD公式都能合理地得出GFR的準(zhǔn)確估計值MDRD,腎病的飲食調(diào)整LambEJetal.JAmGeriatrSoc2003;51:1012-1017.GFR70-35mL/min;SCr2-4mg/dL(176–

352μmol/L)GFR35-17.5mL/min;SCr4-8mg/dL(352–704μmol/L)GFR(mL/min)

GFR17.5-8.75mL/min;

SCr8-16mg/dL(704–1408μmol/L)GFR140-70mL/min;SCr1-2mg/dL(88–176μmol/L)SCr(mg/dL)18016014012010080604020005101520GFR和SCr之間的關(guān)系血鉀AFR少尿期開始后，血清鉀一般每天上升高鉀血癥可致嚴(yán)重心律失常，是AFR致死的常見原因高血鉀是AFR臨床最應(yīng)密切關(guān)注和積極處理的事件代謝性酸中毒AFR少尿期時，由于機體每日產(chǎn)生的50-100mmol非揮發(fā)酸經(jīng)腎排泄的功能傷失，引起代謝性酸中毒每天碳酸氫根約下降1-2mmol/L其他重要臨床表現(xiàn)高磷血癥、低鈣血癥、稀釋性低鈉血癥水鈉潴留：水腫、高血壓等尿鏡檢和尿生化的改變：尿蛋白、尿酶β2MG升高，尿比重和尿滲透壓下降提示腎小管受損急性尿毒癥癥狀：多器官、多臟器可受累感染：是常見的危及生命的并發(fā)癥營養(yǎng)不良多尿期的水、電解質(zhì)平衡紊亂AFR診斷要點有致AFR損害因素存在的病史尿量的改變血Scr和BUN的進(jìn)行性上升血鉀和碳酸氫根的變化對比劑腎病及防治策略概述對比劑腎病的概念對比劑腎病的危害對比劑腎病發(fā)生的危險因素對比劑腎病的發(fā)生機制對比劑腎病的臨床表現(xiàn)對比劑腎病的防治預(yù)防措施嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥靜脈補液控制對比劑劑量改善對比劑的理化性質(zhì)藥物干預(yù)血液濾過增加血容量（靜脈水化）鹽水靜脈補液比無限制口服補液的CIN發(fā)生率低TrivediHSetal.NephronClinPract.2003;93:c29-c34.P=0.005平均的基線CrCl:79.6±31.9mL/min;CIN的定義是48小時內(nèi)肌酐比基線值升高44.2mmol/L0.9%鹽水滴注24h(1mL/kg/h)

從插管前12小時開始1/279/26預(yù)防CIN:生理鹽水(0.9%)與半張鹽水(0.45%)靜脈補液的比較MuellerCetal.ArchInternMed.2002;162:329-336.P=0.04CIN的定義是在24或48小時內(nèi)血清肌酐比基線值升高44.2mmol/Ln=698n=685MertenGJetal.JAMA.2004;291:2328-2334.碳酸氫鈉預(yù)防對比劑腎病的隨機對照試驗用NaHCO3補液的患者中CIN發(fā)生率降低MertenGJetal.JAMA.2004;291:2328-2334.8/591/60P=0.02研究的局限性只有一個研究單位沒有對研究者設(shè)盲樣本量小試驗提前停止所有結(jié)果取決于1個事件的差別需要在更大規(guī)模的多中心試驗中進(jìn)行驗證增加血容量（靜脈水化）機制：降低對比劑在血液中的濃度減少腎臟縮血管物資的生成對抗RAS系統(tǒng)減輕球管反饋增加尿量減輕腎小管的阻塞堿性液體提高細(xì)胞外液的PH值可以抑制氧自由基生成不足：未得到大規(guī)模多中心試驗的證實增加血容量（靜脈水化）0.9%鹽水滴注，造影前后，1-1.5ml(kg.h)維持12小時尿量在75-125ml/h左心功能不全注意補液速度和量高?；颊呒?1%慢性腎功能不全患者仍可發(fā)生對比劑腎病小結(jié):給有CIN危險的患者補液用鹽水靜脈補液比無限制的口服補液好生理鹽水比半張鹽水好碳酸氫鈉靜脈注射補液時間，從注射前12小時到注射后12小時在高?；颊咧蓄A(yù)防CIN停用腎毒性藥物造影檢查前應(yīng)當(dāng)盡可能停用非必需的腎毒性藥物(如，NSAID)和利尿劑，最好提前2-3天就停用GleesonTG,BulugahapitiyaS.AJRAmJRoentgenol.2004Dec;183(6):1673-89哪些藥物是腎毒性藥物?危險，肯定要避免的非甾體抗炎藥(NSAID)(包括COX-1抑制劑和COX-2抑制劑)氨基糖苷類藥物環(huán)孢素FK-506兩性霉素B危險性不明的藥物ACE抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑長期用利尿劑AlamartineEetal.EurJInternMed.2003;14:426-431;

EvenepoelP.BestPractResClinAnaesthesiol.2004;18:37-52;

HeymanSNetal.InvestRadiol.1999;34:685-691;

MorcosSKetal.EurRadiol.1999;9:1602-1613.

預(yù)防CIN的藥物干預(yù)N-乙酰半胱氨酸（NAC）NAC是一種具有血管擴張性能的含巰基的抗氧化劑，目前大多數(shù)試驗顯示其對腎功能不全或高?；颊哂袦p少CIN發(fā)生率的作用，以及血液透析患者減少心血管復(fù)合終點，但也有一些報告呈陰性結(jié)果或得不出結(jié)論（5:8）利尿劑和甘露醇早期對CIN的預(yù)防主要是通過靜脈補液和使用利尿劑和甘露醇以加快對比劑的清除。KatzbergRW等研究（1977）、WeisbergLS等（1994）研究、SolomonR等研究（1994）顯示利尿劑和甘露醇不僅不能起到預(yù)防CIN的作用，反而可以加重CIN和增加CIN患者的住院率。有害藥物血液濾過對比劑的選擇多項研究顯示：在腎功能正?；驘o危險因素的患者，低滲性對比劑（LOCM）和高滲性對比劑（HOCM）發(fā)生CIN