b-內酰胺抗生素課件

b-內醯胺抗生素

第一節(jié)定義

分子中含有b-內醯胺環(huán)並具有抗菌作用的一類化學物質。ab一、b-內醯胺抗生素的分類

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第二節(jié)分類和命名青黴烷(penams)青黴烯(penems)碳青黴烯(carbapenems)頭孢烯(cephems)

碳頭孢烯

氧頭孢烯

單環(huán)

-內醯胺

氧青黴烷

(棒烷)青黴烷碸(carbacephems)(oxocephems)(monobactams)(oxopenams)(penicillanicacidsulfone)

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第二節(jié)分類和命名二、b-內醯胺抗生素的命名青黴烷類（~cillin，~西林）頭孢烯類（cef~，頭孢~）青黴烯類（~penem，~配能）氧頭孢烯類（~oxef，~氧頭孢）碳頭孢烯類（~carbef，~碳頭孢）單環(huán)內醯胺類（~onam，~喃）

-內醯胺酶抑制劑類（

-lactamaseinhibitors）複合

-內醯胺抗生素（

-內醯胺抗生素+

-內醯胺酶抑制劑）

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第二節(jié)分類和命名三、青黴素的分類類別抗菌譜舉例天然青黴素不產(chǎn)生青黴素酶的G(+)細菌（包括除擬桿菌以外的厭氧菌）和螺旋菌青黴素G(Benzylpenicillin)青黴素V(Phenoxymethylpenicillin)氨基青黴素不產(chǎn)生

-內醯胺酶的G(+)和G(-)細菌（包括除擬桿菌以外的厭氧菌）氨芐西林(Ampicillin)阿莫西林(Amoxicillin)海他西林(Hetacillin)耐青黴素酶青黴素用於上述青黴素耐藥菌感染，但對MRSA無效甲氧西林(Methicillin)氯唑西林(Cloxacillin)雙氯西林(Dicloxacillin)萘夫西林(Nafcillin)苯唑西林(Oxacillin)擴大抗菌譜的青黴素（抗綠膿桿菌）對G(+)細菌的活性不如天然青黴素和氨基青黴素，故主要用於綠膿桿菌感染阿洛西林(Azlocillin)羧芐西林(Carbenicillin)美洛西林(Mezlocillin)呱拉西林(Piperacillin)替卡西林(Ticarcillin)脒基青黴素主要用於G(-)細菌引起的泌尿道感染脒基西林(amidinocillin)

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第二節(jié)分類和命名四、頭孢菌素的分類類別抗菌譜注射口服第一代Staphylococci(不包括MRSA)Streptococci(不包括Enterococci)Ecoli,Proteus,Klebsiella頭孢噻吩(Cephalothin)頭孢唑啉(Cefazolin)頭孢氨芐(Cephalexin)頭孢拉定(Cephradine)頭孢羥氨芐(Cefadroxil)第二代同第一代，另加Haemophilus(包括

-內醯胺酶產(chǎn)生菌)頭孢孟多(Cefamandole)頭孢呋肟(Cefuroxime)頭孢克洛(Cefaclor)頭孢丙烯(Cefprozil)頭孢呋肟(Cefuroxime)氯碳頭孢(Loracarbef)第二代同上另加Bacteroides頭孢西丁(Cefoxitin)

第三代同第二代，另加除Pseudomonas以外的其他大多數(shù)G(-)桿菌頭孢他美(Cefotaxime)頭孢曲松(Ceftriaxone)頭孢泊肟(Cefpodoxime)頭孢布烯(Ceftibuten)頭孢克肟(Cefixime)第三/四代同上另加Pseudomonas頭孢他啶(Ceftazidime)頭孢吡肟(Cefepime)頭孢匹羅(Cefpirome)生物合成的

-內醯胺抗生素

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第三節(jié)生物合成與代謝調控分類抗生素主要的產(chǎn)生菌真菌放線菌G(-)細菌青黴烷青黴素產(chǎn)黃青黴(Penicillium

chrysogenum)點青黴(P.notatum)納地青黴(P.nalgiovense)構巢麯黴(Aspergillus

nidulans)頭孢-3-烯頭孢菌素C7-甲氧基頭孢菌素C頭黴素C頭黴素A和B頭細菌素噬幾丁菌素枝頂頭孢(Cephlosporium

acremonium)*桃色擬青黴（Paecilomyces

persicinus）利波曼鏈黴菌(Streptomyces

lipmanii)帶小棒鏈黴菌(S.clavuligerus)卡特利鏈黴菌(S.cattleya)耐內醯胺諾卡氏菌(Nocardia

Lactamdurans)灰色鏈黴菌(S.griseus)產(chǎn)內醯胺溶桿菌(Lysobacter

lactamgenus)黃桿菌(Flavobacteriumsp.)棒烷棒酸棒黴素纈棒烷帶小棒鏈黴菌(S.clavuligerus)利波曼鏈黴菌(S.lipmanii)吸水鏈黴菌(S.hygroscopicus)抗生素鏈黴菌(S.antibioticus)碳青黴烯噻烯黴素表噻烯黴素橄欖酸1-碳青黴-2-烯-3-羧酸卡特利鏈黴菌(S.cattleya)帶小棒鏈黴菌(S.clavuligerus)橄欖鏈黴菌(S.olivaceus)胡蘿蔔軟腐歐文氏菌(Erwinia

carotovora)粘質沙雷氏菌(Serratia

marcescens)單環(huán)

-內醯胺諾卡殺菌素均勻諾卡氏菌津山亞種(Nocardia

uniformis

subsp.Tsuyamanensis)單菌胺放射形土壤桿菌(Agrobacterium

radiobacter)嗜酸假單胞菌(Pseudomonasacidophila)

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第三節(jié)生物合成與代謝調控青黴素與頭孢菌素的生物合成途徑（一）

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第三節(jié)生物合成與代謝調控青黴素與頭孢菌素的生物合成途徑（二）

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第三節(jié)生物合成與代謝調控青黴素與頭孢菌素的生物合成途徑（三）

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第三節(jié)生物合成與代謝調控

由葡萄糖生物合成青黴素V的理論轉化得率

OPC生成率Mol(OPC)/mol(青黴素V)半胱氨酸生物合成途徑青黴素V理論得率mol(青黴素V)/mol(葡萄糖)0轉硫0.43a0.44b0直接硫化0.50a0.47b0.15轉硫0.39a

0.60轉硫0.31a

1.00轉硫0.26a0.31ba.JorgensenHetal.,1995；b.HersbachGJMetal.,1984.

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第三節(jié)生物合成與代謝調控

棒酸的生物合成途徑CEAS=羧乙基精氨酸合成酶，

-LS=

-內醯胺合成酶，CAS=棒胺酸合成酶（包括CAS1和CAS2兩個同功酶），PAH=原棒胺酸脒基水解酶，CAD=棒醛脫氫酶。

N2-(2-羧乙基)精氨酸去氧胍基原棒胺酸胍基原棒胺酸原棒胺酸棒胺酸棒酸-9-醛（棒醛）棒酸(CEAS)生物合成中的調控反應碳源調控（葡萄糖效應）：代謝快的碳源青黴素、頭孢菌素、棒酸發(fā)酵NH4+調控：NH4+

青黴素、頭孢菌素發(fā)酵氨基酸調控：賴氨酸青黴素、頭孢菌素發(fā)酵，蛋氨酸頭孢菌素發(fā)酵pH調控（影響通透酶）磷酸鹽調控（一般與碳源調控相聯(lián)系）

注：“”表示抑制或阻遏，“”表示促進或刺激。調控反應的控制：用流加方法控制效應物在發(fā)酵液中的殘留濃度

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第三節(jié)生物合成與代謝調控

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第四節(jié)青黴素的工業(yè)生產(chǎn)工藝流程——發(fā)酵

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第四節(jié)青黴素的工業(yè)生產(chǎn)工藝流程——提煉

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第四節(jié)青黴素的工業(yè)生產(chǎn)青黴素發(fā)酵的主要工藝控制點操作變數(shù)工藝控制點操作變數(shù)工藝控制點發(fā)酵罐容積150~200m3發(fā)酵溫度~25℃裝料率~80%發(fā)酵液pH~6.5攪拌輸入功率3~4kW/m3初始菌體濃度1.5~1.8kg(幹重)/m3通氣率40~60Nm3/(m3·h)葡萄糖料液濃度~450kg/m3空氣壓力（表壓）0.2MPa葡萄糖補加率1.0~2.5kg/(m3·h)發(fā)酵液上方壓力（表壓）0.03~0.06MPa發(fā)酵液中銨氮濃度0.25~0.34kg/m3液相氧體積傳遞係數(shù)(kLa)200h-1發(fā)酵液中苯乙酸濃度~0.1kg/m3發(fā)酵液中溶氧濃度>30%飽和度發(fā)酵時間180~240h青黴素生產(chǎn)菌種——產(chǎn)黃青黴(Penicillium

chrysogenum)的分生孢子

b-內醯胺抗生素第四節(jié)青黴素的工業(yè)生產(chǎn)

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第四節(jié)青黴素的工業(yè)生產(chǎn)青黴素發(fā)酵過程主要變數(shù)的典型變化曲線

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第四節(jié)青黴素的工業(yè)生產(chǎn)

青黴素發(fā)酵過程中的代謝流分佈（發(fā)酵100小時的數(shù)據(jù)。括弧內的數(shù)字是代謝流分佈的摩爾百分比。）

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第四節(jié)青黴素的工業(yè)生產(chǎn)

青黴素生產(chǎn)工藝要點（一）

生產(chǎn)菌種的長期保存要採用孢子懸浮液液氮低溫（-196℃）存放或真空冷凍乾燥管冷藏（4℃）的方法，而不採用傳統(tǒng)的沙土管保藏方法，以便在較長時間（5~10年）內保持菌種的存活和生產(chǎn)能力穩(wěn)定。瓊脂斜面種子（孢子）密封後在4~15℃下可以短時間保存，但最好不要超過3個月。米孢子的基質可以是大米或小米，培養(yǎng)成熟後密封可以在4~15℃下保存不超過3個月；如果在密封前真空乾燥，則可以保存不超過6個月。種子罐以達到對數(shù)生長的後期為培養(yǎng)成熟指標，不能隨意延長或縮短培養(yǎng)時間；同時要考慮培養(yǎng)液的流動性，以不影響通過管道向發(fā)酵罐接種的速度為宜。

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第四節(jié)青黴素的工業(yè)生產(chǎn)

青黴素生產(chǎn)工藝要點（二）發(fā)酵罐的發(fā)酵條件要嚴格按工藝要求進行控制，特別是各項補料要適應工藝對溶氧、pH及維持量的要求，不能過量，也不能不足；為了減少過程空氣濕度對發(fā)酵液體積的影響，在濕度偏高或偏低的季節(jié)，要適當提高或降低用於補料的糖液濃度。氨水既作為發(fā)酵的氮源，又用來調節(jié)發(fā)酵過程中的pH，它的補入要根據(jù)發(fā)酵液的pH和銨氮含量與補硫酸銨協(xié)調進行。發(fā)酵液過濾要儘量提高速度，縮短時間，為此一般需要在過濾前對發(fā)酵液進行絮凝處理，絮凝劑的加入量隨絮凝劑種類不同而異，以達到最大絮凝效果而不過量為宜。除種子製備和發(fā)酵過程要嚴防雜菌侵入外，提取的各工序也應儘量保持無菌，因為污染細菌極有可能產(chǎn)生能破壞青黴素的青黴素酶；特別是過濾，由於操作時間長，料液營養(yǎng)豐富，容易滋生雜菌，故必須定期對設備和過濾介質進行清洗和滅菌，必要時可在過濾前加入4‰福馬林防腐。

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第四節(jié)青黴素的工業(yè)生產(chǎn)

青黴素生產(chǎn)工藝要點（三）青黴素對熱、酸、堿都不穩(wěn)定，而萃取操作正好處於不穩(wěn)定pH範圍內，故萃取過程要儘量降低溫度，縮短時間，以減少青黴素的降解；離心萃取速度快，青黴素在不穩(wěn)定pH下維持時間短，是目前生產(chǎn)上普遍採用的方法。由於一次萃取對象的發(fā)酵濾液中含有不少可溶性蛋白質，容易在萃取介面形成乳化層，影響萃取和相分離，故應盡可能提高發(fā)酵液過濾品質，並在萃取過程中加入適量破乳劑。結晶操作要掌握好晶體形成的速度，以達到理想的晶形和晶粒大?。粸榇?，必須控制結晶時的溫度和結晶反應劑加入的速度，並保持適當轉速的攪拌。提取過程中使用的過程水、溶媒及其它原輔料，都要有嚴格的品質要求，設備、周圍環(huán)境和操作人員也要嚴格保持清潔，以避免帶進雜質和雜菌，影響產(chǎn)品品質。

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第五節(jié)頭孢菌素C的工業(yè)生產(chǎn)生產(chǎn)菌種：枝頂頭孢（Cephalosporium

acremonium），又稱產(chǎn)黃枝頂孢（Acremonium

chrysogenum）。生產(chǎn)流程：枝頂頭孢斜面培養(yǎng)搖瓶培養(yǎng)種子罐發(fā)酵過濾超濾吸附解吸吸附解吸鋅絡合結晶過濾乾燥頭孢菌素鋅鹽

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第五節(jié)頭孢菌素C的工業(yè)生產(chǎn)工藝控制點：發(fā)酵液殘油：微量，但離心後肉眼可見；銨氮：0.5~0.7g/L；pH：~6.5。原料消耗：物質名稱消耗量(kg/m3發(fā)酵液)物質名稱消耗量(kg/m3發(fā)酵液)氧80~160玉米漿50~75豆油70~130無機鹽17~23糖30~120氨10~20Cephalosporium

acremonium

的氣生菌絲和孢子囊Cephalosporium

acremonium

的菌絲和節(jié)孢子節(jié)孢子

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第六節(jié)棒酸的工業(yè)生產(chǎn)生產(chǎn)菌種：帶小棒鏈黴菌（Streptomyces

clavuligerus）

生產(chǎn)流程：帶小棒鏈黴菌孢子斜面培養(yǎng)搖瓶培養(yǎng)種子罐培養(yǎng)發(fā)酵冷卻過濾離子交換對向逆流萃取結晶重結晶成鹽棒酸鉀

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第六節(jié)棒酸的工業(yè)生產(chǎn)生產(chǎn)中的主要原材料消耗（按發(fā)酵單位3800mg/ml計）發(fā)酵提取精制原材料規(guī)格消耗量原材料規(guī)格消耗量原材料規(guī)格消耗量大豆粉脫油50%27.8kg乙酸80%10.3kg乙基己酸鉀2mol/L3.2L糊精13.7kg苛性鈉47%37.1kg丙酮*33.5L乙酸80%4.8kg樹脂0.7kg異丙醇*66.0L甘油13.3kg氯化鈉17.1kg液氮34.2m3消沫劑0.7kg三丁胺1.1kg絮凝劑13.3kg活性炭5.0kg助濾劑22.5kg丙酮*42.6L甲基異丁基酮*90.4L液氮20.5m3*丙酮、甲基異丁基酮和異丙醇的回收率分別為80%、88%和75%沉沒培養(yǎng)的鏈黴菌(Streptomyces)菌絲

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第七節(jié)半合成青黴素和頭孢菌素的生產(chǎn)6-氨基青黴烷酸（6-APA）的酶法生產(chǎn)工藝原理：青黴素G6-APA苯乙酸青黴素醯胺酶作用點

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第七節(jié)半合成青黴素和頭孢菌素的生產(chǎn)

6-氨基青黴烷酸（6-APA）的酶法生產(chǎn)工藝流程：E.coli或Bacillusmegaterium

培養(yǎng)青黴素醯胺酶分離、純化酶包埋6-APA

青黴素G鉀磷酸鹽緩衝液*固定化酶柱萃取結晶

(*pH8.4)

苯乙酸結晶萃取母液

以上各步的收得率為：青黴素G裂解95%~96%，6-APA分離和純化97%，苯乙酸分離和純化80%。生產(chǎn)1kg6-APA約需2kg青黴素G鉀?；厥盏谋揭宜峥捎米髑帱q素發(fā)酵前體。固定化酶柱可反復使用，使用次數(shù)不少於500次。

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第七節(jié)半合成青黴素和頭孢菌素的生產(chǎn)

7-氨基脫乙醯氧頭孢烯酸（7-ADCA）的生產(chǎn)

酯化氧化擴環(huán)重排水解結晶裂解青黴素G脫乙醯氧頭孢菌素G

青黴素醯胺酶

7-ADCA

苯乙酸注：裂解所用的酶與製備6-APA的酶是同一種酶，並採用同樣的方法固定、裝柱。按目前的生產(chǎn)水準，生產(chǎn)1kg7-ADCA大約需要消耗2.5kg青黴素G鉀。苯乙酸的回收率為75%~80%。

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第七節(jié)半合成青黴素和頭孢菌素的生產(chǎn)

7-氨基頭孢烯酸（7-ACA）的生產(chǎn)D-氨基酸氧化酶（Trigonopsis

variabilis,Fusarium

solani）

脫羧

GL-7-ACA醯胺酶（Pseudomonassp.)頭孢菌素C

-酮己二醯-7-氨基頭孢烯酸

戊二醯-7-氨基頭孢烯酸

(GL-7-ACA)7-ACA

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第七節(jié)半合成青黴素和頭孢菌素的生產(chǎn)

用基因重組Penicillium

chrysogenum菌株生產(chǎn)頭孢菌素中間體

單、雙箭頭分別表示由Penicillium

chrysogenum發(fā)酵和由固定化Pseudomonas醯胺酶進行的反應

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第七節(jié)半合成青黴素和頭孢菌素的生產(chǎn)

b-內醯胺抗生素側鏈——對羥基苯甘氨酸的酶法生產(chǎn)PseudomonasstriataSP2262(海因酶)DL-對羥基苯海因(DL-HPH)PseudomonasstriataSP2262(水解酶)反應中間體D-對羥基苯甘氨酸(D-HPG)

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第七節(jié)半合成青黴素和頭孢菌素的生產(chǎn)

幾種半合成b-內醯胺抗生素的酶法合成苯甘氨酸甲酯6-APA轉醯基酶轉醯基酶轉醯基酶苯乙醇酸甲酯

苯甘氨酸甲酯7-ADCA7-TACA

氨芐西林

頭孢氨芐

頭孢羥唑

+++

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第八節(jié)臨床應用的

主要b-內醯胺抗生素

——青黴烷類（一）分類通用名R1R2發(fā)明年代天然芐青黴素(Benzylpenicillin)，青黴素G(penicillinG)－H1928天然耐酸苯氧甲基青黴素(Phenoxymethylpenicillin)青黴素V(penicillinV)－H1953耐酸苯氧乙基青黴素(Pheneticillin)－H1960耐酶甲氧西林(Methicillin)－H1960(現(xiàn)已停止臨床應用）

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第八節(jié)臨床應用的

主要b-內醯胺抗生素

——青黴烷類（二）分類通用名R1R2發(fā)明年代耐酶氯唑西林(Cloxacillin)－H1962雙氯西林(Dicloxacillin)－H1964廣譜氨芐西林(Ampicillin)－H1961

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第八節(jié)臨床應用的

主要b-內醯胺抗生素

——青黴烷類（三）分類通用名R1R2發(fā)明年代廣譜環(huán)己西林(Ciclacillin)

－H1967巴氨西林(Bacampicillin)1972酞氨西林(Talamipicillin)1972侖氨西林(Lenampicillin)1981

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第八節(jié)臨床應用的

主要b-內醯胺抗生素

——青黴烷類（四）分類通用名R1R2發(fā)明年代廣譜阿莫西林(Amoxicillin)

－H1968匹氨西林(Pivampicillin)1972阿泊西林(Aspoxicillin)

－H1977

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第八節(jié)臨床應用的

主要b-內醯胺抗生素

——青黴烷類（五）分類通用名R1R2發(fā)明年代廣譜,抗銅綠色假單胞菌(綠膿桿菌)磺芐西林(Sulbenicillin)

－H1968替卡西林(Ticarcillin)

－H1964呱拉西林(Piperacillin)

－H1976

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第八節(jié)臨床應用的

主要b-內醯胺抗生素

——頭孢烯類（一）分類通用名R1R2發(fā)明年代第一代頭孢烯（注射）頭孢噻吩(Cefalotin)1962頭孢噻啶(Cefaloridine)1974頭孢匹林(Cefapirin)1968頭孢唑啉(Cefazolin)頭孢替唑(Ceftezole)19691969

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第八節(jié)臨床應用的

主要b-內醯胺抗生素

——頭孢烯類（二）分類通用名R1R2發(fā)明年代第一代頭孢烯（口服）頭孢氨芐(Cefalexin)－CH31966頭孢拉定(Cefradine)－CH31969頭孢沙定(Cefroxadine)－OCH31974頭孢克羅(Cefaclor)－Cl1974頭孢三嗪(Cefatrizine)1974

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第八節(jié)臨床應用的

主要b-內醯胺抗生素

——頭孢烯類（三）分類通用名R1R2發(fā)明年代第一代頭孢烯（口服）頭孢羥氨芐(Cefadroxil)－CH31969第二代頭孢烯（注射）頭孢替安(Cefotiam)1974頭孢呋辛(Cefuroxime)1971頭孢孟多(Cefamandole)1970

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第八節(jié)臨床應用的

主要b-內醯胺抗生素

——頭孢烯類（四）分類通用名R1R2發(fā)明年代第二代頭孢烯（口服）頭孢呋辛酯(Cefuroxime

axetil)與羧基成酯部分：1980頭孢替安環(huán)己酯(Cefotiam

hexetil)與羧基成酯部分：1983第三代頭孢烯（注射）頭孢噻肟(Cefotaxime)1976頭孢唑肟(Ceftizoxime)－H1978頭孢甲肟(Cefmenoxime)1976

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第八節(jié)臨床應用的

主要b-內醯胺抗生素

——頭孢烯類（五）分類通用名R1R2發(fā)明年代第三代頭孢烯（注射）頭孢地嗪(Cefodizime)1978頭孢曲松(Ceftriaxone)1979頭孢匹胺(Cefpiramide)1975頭孢他啶(Ceftazidime)1979

b-內醯胺抗生素

第八節(jié)臨床應用的

主要b-內醯胺抗生素

——頭孢烯類（六）分類通用名R1R2發(fā)明年代第三代頭孢烯（注射，抗綠膿桿菌）頭孢磺啶(Cefsulodin)1971頭孢呱酮(Cefoperazone)1976頭孢匹羅(Cefpirome)1981頭孢吡肟(Cefepime)1984

b-內醯胺抗生素

第八節(jié)臨床應用的

主要b-內醯胺抗生素

——頭孢烯類（七）分類通用名R1R2發(fā)明年代第三代頭孢烯（注射，抗綠膿桿菌）頭孢唑蘭(Cefozopran)1991頭孢瑟利(Cefoselis)1993第三代頭孢烯(口服)頭孢克肟(Cefixime)1981頭孢布烯(Ceftibuten)－H1985

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第八節(jié)臨床應用的

主要b-內醯胺抗生素

——頭孢烯類（八）分類通用名R1R2發(fā)明年代第三代頭孢烯（口服）頭孢地尼(Cefdinir)1982頭孢特然酯(Cefteram

pivoxil)1984另外，2位羧基與特戊酰氧甲基成酯：頭孢他美酯(Cefetamet

pivoxil)

－CH31976另外，2位羧基與特戊酰氧甲基成酯：

b-內醯胺抗生素

第八節(jié)臨床應用的

主要b-內醯胺抗生素

——頭孢烯類（九）分類通用名R1R2發(fā)明年代第三代頭孢烯（口服）頭孢泊肟仲丙酯(Cefpodoxime

proxetil)19812位羧基與仲丙氧甲酰氧乙基成酯：頭孢托侖特戊酯(Cefditoren

pivoxil)19882位羧基與特戊醯氧甲基成酯(下同)：頭孢卡噴特戊酯(Cefcapene

pivoxil)1986

b-內醯胺抗生素

第八節(jié)臨床應用的主要

b-內醯胺抗生素——

7-甲氧頭孢烯(頭黴素)類分類通用名R1R2發(fā)明年代頭黴素類頭孢西丁(Cefoxitin)1971頭孢美唑(Cefmetazole)1974頭孢替坦(Cefotetan)1979頭孢拉宗(Cefbuperazone)1980頭孢米諾(Cefminox)1980

b-內醯胺抗生素

第八節(jié)臨床應用的

主要b-內醯胺抗生素

——氧頭孢烯類通用名R1R2發(fā)明年代拉氧頭孢(Latamoxef,Moxalactam)1979氟氧頭孢(Flomoxef)1985

b-內醯胺抗生素

第八節(jié)臨床應用的

主要b-內醯胺抗生素

——碳青黴烯類通用名R1R2脫氫肽酶-Ⅰ(DHP-Ⅰ)抑制劑發(fā)明年代亞胺配能+西斯他定(Imipenem