2020版：中國乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識解讀(全文)

2020版：中國乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識解讀（全文）乳腺癌疾病負(fù)擔(dān)與骨轉(zhuǎn)移

全球負(fù)擔(dān)

近日，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布了2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)。值得注意的是，2020年，女性乳腺癌發(fā)病人數(shù)首次超過肺癌，成為全球最常見癌癥。2020年，全球新確診乳腺癌病例高達(dá)226萬，約占所有新確診癌癥病例的11.7%，占女性新確診癌癥病例的24.5%，居于女性癌癥發(fā)病首位。

中國負(fù)擔(dān)

乳腺癌是中國女性最常見的惡性腫瘤，占女性癌癥發(fā)病的19.2%，居于首位。

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移

晚期乳腺癌中，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為65%~75%。骨轉(zhuǎn)移引起的常見并發(fā)癥如骨痛、高鈣血癥、骨折、脊髓壓迫等，嚴(yán)重影響了患者的生活，甚至危及患者生命。

共識更新——骨相關(guān)事件（SRE）定義

2014年版中國共識：早期的骨改良藥物臨床研究中，骨痛和高鈣血癥常被認(rèn)為是SRE。

2020版中國共識更新了概念：FDA《腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的研究終點(diǎn)指南》中明確規(guī)定SRE包括以下四種：病理性骨折、骨手術(shù)、骨放療、脊髓壓迫。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷方法

ECT

ECT是骨轉(zhuǎn)移初篩手段，具有敏感度高、早期發(fā)現(xiàn)異常骨代謝灶、全身成像等優(yōu)點(diǎn)。但也存在特異性較低、不能提示病變?yōu)槌晒切曰蛉芄切圆∽儭⒉荒茱@示骨破壞程度的缺點(diǎn)。

ECT推薦用于乳腺癌出現(xiàn)骨痛、發(fā)生病理骨折、堿性磷酸酶升高或高鈣血癥等可疑骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)初篩診斷檢查，也可用于局部晚期乳腺癌（T3N1M0以上）和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的常規(guī)檢查。

CT/X線/MRI

X線平片是骨轉(zhuǎn)移診斷的基本方法，具有直觀、診斷特異性高的優(yōu)點(diǎn)，但也存在靈敏度低的缺點(diǎn)。

骨CT掃描是診斷骨轉(zhuǎn)移最重要的影像學(xué)方法，對于骨皮質(zhì)破壞的診斷更為靈敏，靈敏度和特異性均高，可以區(qū)分溶骨或成骨改變。

MRI掃描診斷骨轉(zhuǎn)移靈敏度高，提示病變侵襲范圍準(zhǔn)確，但特異性低于CT。脊柱MRI檢查對了解骨髓是否受壓、脊柱穩(wěn)定性、骨轉(zhuǎn)移的手術(shù)和放療適應(yīng)證很重要。

PET-CT

專家組認(rèn)為目前PET-CT在骨轉(zhuǎn)移診斷的價值有待進(jìn)一步研究，臨床并不作為常規(guī)推薦。

骨活檢

骨活檢是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)。針對臨床可疑骨轉(zhuǎn)移灶，尤其對于不含軟組織轉(zhuǎn)移或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的單發(fā)骨病灶，或臨床病情判斷不確定的骨病變，應(yīng)考慮進(jìn)行骨穿刺活檢，以明確病理診斷。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)

多發(fā)溶骨性改變

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移以多發(fā)性溶骨性病變最為常見。但有些溶骨病變經(jīng)過治療后表現(xiàn)為過度鈣化而被誤診為成骨性改變，對這部分患者應(yīng)追溯其首診時的影像片（X線或CT）是否有溶骨性改變。

對患者的影響

骨轉(zhuǎn)移在沒有發(fā)生病理性骨折的情況下，一般不直接威脅患者生命。但骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致疼痛可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者若能很好地控制骨轉(zhuǎn)移病灶，生存期相對較長。

溶骨性骨轉(zhuǎn)移的“惡性循環(huán)”

溶骨性骨轉(zhuǎn)移是一個“惡性循環(huán)”過程：轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞作為循環(huán)的起始，促進(jìn)成骨細(xì)胞等過度釋放RANKL，促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化及活化，加速骨質(zhì)的溶解過程。骨質(zhì)內(nèi)儲存了大量可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長的生長因子，骨溶解的加速可促進(jìn)這些細(xì)胞因子的釋放和活化。該“惡性循環(huán)”不僅加速了骨質(zhì)破壞的過程，還會促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移瘤的進(jìn)展，導(dǎo)致破壞性的SRE。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療

治療方法：若乳腺癌出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，需根據(jù)乳腺癌亞型進(jìn)行分類治療；若患者出現(xiàn)骨痛，需要考慮鎮(zhèn)痛治療和支持治療，并注重患者生活質(zhì)量的提高。對于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，需要針對骨轉(zhuǎn)移灶，全程考慮骨改良藥物治療，以預(yù)防和治療SRE。

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的抗腫瘤治療

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療仍強(qiáng)調(diào)分類治療原則，例如HR+患者的治療，應(yīng)強(qiáng)調(diào)內(nèi)分泌治療方案的使用。近年來，基于臨床研究的快速進(jìn)展，多項研究支持CDK4/6抑制劑、HDAC抑制劑、PI3K抑制劑可用于這類患者。治療選擇較多，需根據(jù)既往使用的治療方案和療效情況，合理選擇后續(xù)治療方案。

HR+絕經(jīng)后晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療

化療仍是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的重要治療選擇之一，尤其對于三陰性乳腺癌患者和內(nèi)分泌治療耐藥后HR+乳腺癌患者?；煼桨傅倪x擇同樣需要考慮患者既往接受的治療方案、腫瘤發(fā)展情況和患者耐受性等因素。

化療方案

抗HER2治療仍是HER2+乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者最為重要的系統(tǒng)治療方案之一。主要包括大分子抗體藥物、小分子TKI類藥物以及抗體偶聯(lián)藥物等。

HER2+復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移放射治療

放射治療用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的主要作用是緩解骨疼痛、減少病理性骨折的風(fēng)險，與骨改良藥物和針對分子分型的抗腫瘤藥物聯(lián)合，可有效提高治療有效性。治療方式包括外照射、立體定向放療和放射性核素治療。

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療

手術(shù)方式包括單純內(nèi)固定術(shù)、病灶清除+內(nèi)固定術(shù)、病灶切除+人工關(guān)節(jié)置換術(shù)、脊髓受壓后的減壓，及脊柱穩(wěn)定性的重建術(shù)。

鎮(zhèn)痛治療

鎮(zhèn)痛治療是緩解乳腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的主要方法。骨轉(zhuǎn)移的鎮(zhèn)痛治療應(yīng)遵循WHO癌癥三階段止痛指導(dǎo)原則：首選口服及無創(chuàng)給藥途徑、按階段給藥、按時給藥、個體化給藥。

鎮(zhèn)痛藥物治療包括非甾體類抗炎藥（NSAID）、阿片類藥物和輔助用藥。常用非甾體類抗炎藥包括：乙酰氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸鈉、吲哚美辛、塞來昔布。常用阿片類止痛藥包括：嗎啡緩釋片、芬太尼透皮劑、羥考酮控釋片、可待因、美沙酮等。

WHO癌癥“三階梯”止痛原則：對于輕度疼痛患者，采用NSAID±輔助用藥；對于中度疼痛患者，采用弱阿片類±輔助用藥；對于中度疼痛患者，采用強(qiáng)阿片類±NSAID±輔助用藥。骨改良藥物的臨床應(yīng)用原則

共識更新——骨改良藥物推薦

2014版中國共識進(jìn)行術(shù)語更改：為便于后續(xù)添加新型藥物（如破骨細(xì)胞抑制劑等），2014版共識將“雙膦酸鹽藥物”更名為“骨改良藥物”，包括既往的雙膦酸鹽類藥物及新型單克隆抗體地舒單抗。

2020版中國共識推薦使用地舒單抗

2010年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)地舒單抗用于預(yù)防實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移患者的SRE。2020年11月，NMPA批準(zhǔn)地舒單抗（120mg）用于預(yù)防實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤引起的SRE。因此，2020版中國共識推薦使用地舒單抗。

臨床研究（136研究）提示，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移需接受雙膦酸鹽治療者也可考慮地舒單抗120mg，每4周給藥1次，皮下注射治療。由于皮下注射方便，且治療期間無需常規(guī)監(jiān)測腎功能，地舒單抗為骨轉(zhuǎn)移患者提供了一種的新的治療選擇。

雙膦酸鹽類藥物

雙膦酸鹽（BP）是無機(jī)焦磷酸鹽（PPi）的有機(jī)類似物。雙膦酸鹽類藥物包括三代藥物，第一代藥物包括依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉；第二代藥物包括帕米膦酸鈉、阿侖膦酸鈉、奧帕膦酸鈉；第三代藥物包括伊班膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸鈉。

使用方法

新型骨改良藥物：地舒單抗

地舒單抗是一種人IgG2單克隆抗體，通過靶向結(jié)合RANKL，抑制破骨細(xì)胞的形成、功能和存活。目前有明確證據(jù)支持：地舒單抗可預(yù)防SRE、治療高鈣血癥并減輕骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛。

骨改良藥物的使用適應(yīng)證和用藥時機(jī)

用藥時間及停藥指征

治療時長：地舒單抗用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌已有用藥3年以上的安全性數(shù)據(jù)，雙膦酸鹽用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌已有用藥2年以上的安全性數(shù)據(jù)。

臨床實(shí)踐中推薦用藥時間可達(dá)2年甚至更長時間，但應(yīng)依據(jù)患者安全性和臨床獲益情況采用合理的用藥時間。

停藥指征：使用中監(jiān)測到明確與骨改良藥物相關(guān)的不良反應(yīng)；治療過程中出現(xiàn)腫瘤惡化、出現(xiàn)重要臟器轉(zhuǎn)移危級生命時；臨床醫(yī)生認(rèn)為基于患者病情判斷需要停藥時；需要指出的是經(jīng)過其他腫瘤治療有效骨痛緩解不是停藥的指征。

骨代謝生化標(biāo)記的作用

骨生化標(biāo)記物可反應(yīng)骨轉(zhuǎn)移過程中骨吸收和形成的速度，提示骨破壞和修復(fù)程度。目前，乳腺癌骨改良藥物治療中骨標(biāo)記物可作為臨床研究的提點(diǎn)指標(biāo)或重要的參考指標(biāo)，但專家組不建議臨床常規(guī)根據(jù)生化指標(biāo)改變骨改良藥物使用。

發(fā)生SRE后的換藥

若在應(yīng)用骨改良藥物過程中發(fā)生了某些特殊的SRE或骨并發(fā)癥，作為臨床研究的觀察終點(diǎn)會停止使用該類藥物，但臨床實(shí)踐中應(yīng)繼續(xù)用藥。

若在雙膦酸鹽治療期間發(fā)生SRE，則可以考慮換用地舒單抗，或另外一種雙膦酸鹽。

抗腫瘤治療引起的骨質(zhì)丟失

ABCSG-12研究5年隨訪結(jié)