9群體遺傳學(xué)課件

群體遺傳學(xué)PopulationGenetics9群體遺傳學(xué)群體遺傳學(xué)

（populationgenetics)

研究群體的遺傳組成及其變化規(guī)律的學(xué)科。即：研究群體中基因的分布、基因頻率和基因型頻率的維持和變化的科學(xué)。

在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，群體遺傳學(xué)是要探討遺傳病的發(fā)病頻率、遺傳方式、致病基因頻率及其變化的規(guī)律，以了解遺傳病在群體中的發(fā)生和分布的規(guī)律，為預(yù)防、監(jiān)測(cè)和治療遺傳病提供重要的信息和措施。因此又稱之為：

遺傳流行病學(xué)（geneticepidemiology）。9群體遺傳學(xué)第一節(jié)基因頻率和基因型頻率一、群體(Population)：屬于一個(gè)物種、生活在同一地區(qū)、并能相互雜交的個(gè)體群，是物種的基本結(jié)構(gòu)單位。二、基因庫(kù)(Genepool)：

是指一個(gè)群體所具有的全部遺傳信息,即在特定位點(diǎn)含有的全部等位基因。個(gè)體的基因型只代表基因庫(kù)的一小部分。群體中的遺傳基因和基因型需要保持平衡，才能保證人種的世代繁殖。在研究群體變化、群體中遺傳病的變化時(shí)，需要了解遺傳的發(fā)病率及其遺傳性狀，這就要了解某一基因的存在，分析并計(jì)算基因頻率。9群體遺傳學(xué)三、群體的遺傳組成(GeneticconstituteofPopulation)

各種基因在群體的分布或所占的比例，稱為群體的遺傳組成由于同一物種內(nèi)不同群體間的遺傳變異主要在于基因頻率的差異,所以，基因頻率是群體遺傳組成的基本標(biāo)志。四、基因型頻率和基因頻率

基因型頻率（Genotypefrequency）

指特定基因型的個(gè)體在群體中所占的比率。

基因頻率

（Allelefrequency）

指某一基因在群體出現(xiàn)的頻率，即一種等位基因占該座位全部等位基因的比率。

同一位點(diǎn)的全部等位基因的頻率之和為1。9群體遺傳學(xué)基因頻率的計(jì)算基因型基因型數(shù)量

基因型頻率

AA6000.60(D)

Aa2000.20(H)

aa2000.20(R)合計(jì)

1000

1.0

p(A)=(600×2+200)/1000×2=[(600×2)/1000×2]+[200/1000×2］

=D+(1/2)H

q(a)=(200×2+200)/1000×2

=[(200×2)/1000×2]+[

200/1000×2]

=R+(1/2)H

9群體遺傳學(xué)

基因基因型

AaAAAaaa

頻率

pq

DHR

p(A)=D+(1/2)H

q(a)=R+(1/2)H這種計(jì)算基因頻率的方法僅適用于共顯性遺傳和不完全顯性遺傳，即能區(qū)分出雜合子的表型的情況。

9群體遺傳學(xué)

血型基因型人數(shù)頻率

MLMLM

1000.1(D)MNLMLN

2000.2(H)NLNLN

7000.7(R)

p(LM)=0.1+1/2×0.2=0.2

q(LN)=0.7+1/2×0.2=

0.8例如：在一個(gè)1000人的中，MN血型調(diào)查資料如下：9群體遺傳學(xué)如果等位基因有顯隱性之分，則不能用此公式；在群體處于遺傳平衡狀態(tài)下，可依據(jù)遺傳平衡定律公式計(jì)算。9群體遺傳學(xué)一、遺傳平衡定律（Hardy–Weinberg平衡定律）

在一個(gè)隨機(jī)婚配的大群體中，如果沒有突變、選擇、遷移等因素的影響，群體中的基因頻率和基因型頻率在世代繁衍中將保持不變。

如果一個(gè)群體達(dá)到了這樣的狀態(tài)，就是遺傳平衡的群體。

第二節(jié)遺傳平衡定律9群體遺傳學(xué)

設(shè)人群中某一位點(diǎn)有等位基因A和a，有AA、Aa和aa三種基因型（親代基因型）；配子中A基因頻率為p，a基因頻率為q，p+q=1；在隨機(jī)婚配的人群中，精卵隨機(jī)結(jié)合，子1代的基因頻率和基因型頻率表示如下：

子1代基因型及頻率

精子

A（p）

a（q）

卵A（p）AA（p2）Aa（pq）

子a（q）Aa（pq）aa（q2）

p2(AA)+2pq(Aa)+q2(aa)＝1

二、遺傳平衡定律的證明9群體遺傳學(xué)子1代群體不同基因型個(gè)體間隨機(jī)婚配，各種婚配類型及其頻率：9群體遺傳學(xué)

將子1代的婚配組合歸納，共有6種婚配類型；不同的婚配類型的子2代中各種基因型的頻率不同：9群體遺傳學(xué)AA：p4+2p3q+p2q2=p2(p2+2pq+q2)=

p2

Aa：2p3q+2p2q2+2p2q2+2pq3=2pq(p2+2pq+q2)=2pq

aa：p2q2+2pq3+q4

=q2(p2+2pq+q2)=q2

即：p2(AA)+2pq(Aa)+q2(aa)＝1

計(jì)算子2代基因型頻率：9群體遺傳學(xué)

計(jì)算結(jié)果表明：

子2代基因型頻率與子1代基因型頻率完全相同，如果連算推算后代基因頻率，結(jié)果都將一致。即，就這對(duì)基因(A、a)而言，群體中各基因型頻率保持不變，每代都是p2+2pq+q2，達(dá)到了平衡。

也就是說，當(dāng)各基因型頻率符合數(shù)學(xué)表達(dá)式p2(AA)+2pq(Aa)+q2(aa)＝1時(shí)，該群體就達(dá)到了遺傳平衡。

(p+q)2=p2(AA)+2pq(Aa)+q2(aa)=1

達(dá)到遺傳平衡時(shí)：

D=p2

H=2pq

R=q2

9群體遺傳學(xué)

如果某一位點(diǎn)有3個(gè)等位基因，將有6種不同的基因型，達(dá)到遺傳平衡時(shí)各基因型的頻率應(yīng)為：(p+q+r)2=p2+2pr+q2+2qr+r2+2pq。

如，在ABO血型系統(tǒng)中，達(dá)到遺傳平衡時(shí)

P2(IAIA)+2pr(IAi)+q2(IBIB)+2qr(IBi)+r2(ii)

+2pq(IAIB)=1遺傳不平衡的群體，只要符合Mardy-weinberg定律的條件，只需經(jīng)過1代，就可達(dá)到遺傳平衡。

例如：在MN血型的調(diào)查群體中，

LMLM：0.1

LMLN：0.2

LNLN：0.7

p(LM)=0.2q(LN)=0.8

此群體顯然沒有達(dá)到遺傳平衡狀態(tài)。9群體遺傳學(xué)

精子

p0(M)

0.2

q0(N)

0.8卵p0(M)0.2

p12(MM)

0.04

p1q1(MN)0.16子q0(N)0.8

p1q1(MN)0.16

q12(NN)

0.64

p12(LM

LM)+2p1q1

(LMLN)+q12(LNLN)

＝0.04

+0.32+0.64＝1這說明，一代以后，基因型頻率發(fā)生了變化，達(dá)到了遺傳平衡。9群體遺傳學(xué)三、遺傳平衡定律的應(yīng)用

對(duì)于遺傳平衡的群體，可根據(jù)遺傳平衡定律的數(shù)學(xué)表達(dá)式計(jì)算有顯隱性區(qū)分的等位基因的頻率。依據(jù)遺傳平衡定律計(jì)算基因頻率的前提是將所研究的人類群體近似認(rèn)為達(dá)到了遺傳平衡狀態(tài)。

9群體遺傳學(xué)（一）AD?。?/p>

患者絕大多數(shù)是雜合子，純合子患者罕見，可以忽略不計(jì)?；疾‰s合子的頻率H=2pq，由于q值很大，近于1，故H≈2p，p=1/2H。因此，如果知道了發(fā)病率（H），就可求出致病基因頻率。例如，已知并指癥的發(fā)病率（H）為1/2000，

p=（1/2)×H=（1/2)×1/2000=0.000025

9群體遺傳學(xué)（二）AR病

已知白化病群體發(fā)病率為1/10000，即：q2(aa)=1/10000，那么，致病基因a頻率q＝0.01；正?；駻頻率p=1-0.01=0.99；攜帶者(Aa)的頻率2pq=2×0.01×0.99≈0.02。這說明攜帶者的頻率是患者的200倍，也就是說，致病基因絕大多數(shù)存在于雜合子中。9群體遺傳學(xué)（三）X連鎖遺傳病

遺傳平衡群體中X連鎖基因的基因型頻率

女性男性基因型XAXA

XAXa

XaXa

XAY

XaY基因型頻率

p2

2pq

q2

p

q

女性X染色體上基因頻率和基因型頻率的分布與常染色體基因相一致。

男性由于只有一條X染色體，是等位基因的半合子，基因型頻率就等于基因頻率。

根據(jù)男性的發(fā)病率可直接得出基因頻率，男性的表型頻率等于相應(yīng)的基因頻率

9群體遺傳學(xué)1.XR?。?/p>

男性紅綠色盲的群體發(fā)病率為0.07，表示群體中男性色盲致病基因頻率q=0.07；女性色盲患者的發(fā)病率q2＝

0.072＝0.0049，與實(shí)際觀察到女性紅綠色盲發(fā)病率0.5%相符。

q=0.07，p=1－q=1－0.07＝0.93，女性攜帶者頻率

2pq＝2×0.93×0.07＝0.1302≈13%。說明女性發(fā)病雖然很低，但攜帶者頻率卻高達(dá)13%。

9群體遺傳學(xué)2.XD?。?/p>

女患者：XAXA（p2）、XAXa(2pq)

男患者：XAY（p）

男性發(fā)病率與女性發(fā)病率的比：

pp

1

1

11－－－－＝－－－－－＝－－－－＝－－－＝－－≈－－

2pq＋p2p(2q+p)

2(1-p)+p

2-2p+p

2-p

2

已知遺傳性腎炎男性發(fā)病率為1/10000，

即：p=1/10000，

女性發(fā)病率：2pq＋p2

＝2×1/10000＝2/10000。

9群體遺傳學(xué)第三節(jié)影響遺傳平衡的因素

Forcesthatcancause

deviationfromHWratios

遺傳平衡定律所要求的群體是理想群體，嚴(yán)格地說，這樣的群體在自然界中是不存在的，人類更是如此。遺傳平衡的影響因素包括突變、選擇、遺傳漂變、遷移、非隨機(jī)婚配等，在人類群體中只存在近似的遺傳平衡。突變和選擇是影響遺傳平衡的最重要因素。

9群體遺傳學(xué)一、基因突變（GeneMutation)

基因突變是群體發(fā)生變異的根源?；蛲蛔儗?duì)于群體遺傳組成的改變有兩個(gè)重要的作用：突變本身改變了基因頻率突變?yōu)檫x擇提供了材料。在某一世代，基因的一個(gè)等位基因突變?yōu)榱硪坏任换虻念l率稱為突變率(mutationrate)?；蛲蛔兟释ǔ：艿?，一般用每代每一百萬個(gè)基因中發(fā)生突變的次數(shù)（n）來表示，即n×10-6/（基因·代）?；蛲蛔兪请p向的，包括正向突變和回復(fù)突變?；貜?fù)突變率通常只有正向突變率的1/10。9群體遺傳學(xué)在等位基因A（p）和a（q）中，設(shè)A→a的突變率為μ，a→A的回復(fù)突變率為ν，每一代中：A→a比率為pμ=(1-q)μa→A比率為qν若(1-q)μ＞qν，則q增加；若(1-q)μ＜qν，則p增加；若(1-q)μ=qν，則p、q保持不變，群體達(dá)到遺傳平衡。在遺傳平衡時(shí)：（1-q）μ=qν化簡(jiǎn)：μ-qμ＝qν

μ=qv＋qu=q（u+v）

q=μ/（u+ν），

p=v/（u+v）這說明：在沒有選擇作用的情況下，群體的基因頻率完全由u和v決定，即群體遺傳平衡是由等位基因雙向突變維持的。9群體遺傳學(xué)

如果：

u（A→a）=1×10-6，

v（a→A）=5×10-7

那么，達(dá)到平衡時(shí)，

q=u/（u+v）

=1×10-6/（1×10-6+5×10-7）=0.67，

p=1－q=0.33

這表明：在兩種突變頻率的影響下，群體中

p(A)為0.33，q(a)為0.67。

9群體遺傳學(xué)二、選擇（selection）

選擇：基因型的差別導(dǎo)致生存能力和生育能力的差別，選擇就是保留有利基因型的個(gè)體、淘汰不利基因型的個(gè)體。經(jīng)過選擇，群體中適應(yīng)性強(qiáng)的基因型個(gè)體增加，不適應(yīng)的個(gè)體逐漸減少乃至消失。選擇包括自然選擇（naturalselection）和人工選擇（artificialselection），選擇是導(dǎo)致基因頻率變化的重要因素。在人類，導(dǎo)致基因頻率變化的主要選擇因素是自然選擇。9群體遺傳學(xué)

適合度(fitness，f)是指在特定的環(huán)境中，某一基因型的個(gè)體能夠生存并把他的基因傳給下一代的能力，通常用同一環(huán)境中不同個(gè)體間的相對(duì)生育率來衡量。

（一）.適合度

選擇主要是通過增加和減少個(gè)體的適合度來影響基因平衡?；蛘哒f，當(dāng)一個(gè)群體的不同個(gè)體的適合度不同時(shí)，選擇就會(huì)發(fā)生作用。大多數(shù)情況下，選擇的作用是減少個(gè)體的適合度，適合度為0時(shí)，個(gè)體被淘汰。通常所說的“被選擇”即指被淘汰。

9群體遺傳學(xué)例如：據(jù)丹麥的一項(xiàng)調(diào)查，108個(gè)軟骨發(fā)育不全性侏儒，共生育小孩27人；而他們的457個(gè)正常同胞，共生育582個(gè)小孩。求軟骨發(fā)育不全性侏儒患者的適合度。如以正常人的生育率為1，軟骨發(fā)育不全性侏儒患者的相對(duì)生育率（適合度）

f=（27/108）/（582/457）=0.20

這說明，由于疾病的影響，患者的相對(duì)生育率下降，約有80%的個(gè)體被淘汰?；蛘哒f，當(dāng)正常個(gè)體每留下一個(gè)子代個(gè)體時(shí)，患者只留0.20個(gè)子代個(gè)體。

9群體遺傳學(xué)9群體遺傳學(xué)（二）.選擇系數(shù)

選擇作用的大小用選擇系數(shù)(selectivecoefficient,S)來代表，是指某一基因型個(gè)體在群體中不利于生存的程度，用生育率降低的程度來表示:S＝1－f

例如，軟骨發(fā)育不全癥患者的選擇系數(shù)是:S=1－f＝0.20=0.80

9群體遺傳學(xué)

選擇系數(shù)越大，引起基因頻率的變化越明顯，對(duì)遺傳平衡的影響越大，這種選擇作用的強(qiáng)度稱為選擇壓力（selectivepressure）。

反之，如果選擇壓力降低則會(huì)使群體中的有害基因增加，即增加了群體的遺傳負(fù)荷。所謂遺傳負(fù)荷(geneticload)是指一個(gè)群體由于有害基因的存在而使其適合度降低的現(xiàn)象。9群體遺傳學(xué)（三）.選擇壓力改變的效應(yīng)

選擇壓力的變化必然要影響群體的遺傳結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為群體中某一表型的適合度增高或降低，與表型相應(yīng)的等位基因的頻率也將發(fā)生改變。

1.選擇壓力增強(qiáng)

選擇壓力增強(qiáng)將使致病基因頻率向降低方向變化，選擇系數(shù)越高，致病基因頻率降低越快。2.選擇壓力放松

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展和診療技術(shù)的進(jìn)步，將使一些致死性遺傳病患者生存下來并有可能生育后代，即選擇壓力放松。這將引起致病基因頻率增高。9群體遺傳學(xué)三、遺傳漂變(geneticdrift)

小群體中或隔離人群中，基因頻率的隨機(jī)波動(dòng)稱為遺傳漂變(geneticdrift)。由于群體較小，所以等位基因在傳遞過程中會(huì)使有的基因固定下來而傳給子代，有的基因則丟失，最終使此基因在群體中消失。一個(gè)群體由最初的少數(shù)幾個(gè)人逐漸發(fā)展起來，則最初的人群對(duì)后代存在著顯著的影響，稱為“奠基者效應(yīng)”（foundereffects）。9群體遺傳學(xué)DriftinBacteriaAAAaaGenerationIp=0.6;q=0.4p=0.5;q=0.5Whyme?AAaaIIp=0;q=1aaIIIq=1aaaaIVaaaaaaNq=1aaa9群體遺傳學(xué)遺傳漂變的速率取決于群體的大小。群體越小，漂變的速率越快，常常在幾代甚至一代后即可出現(xiàn)基因的固定和丟失。9群體遺傳學(xué)四、遷移(migration)

遷移又稱移居，遷移的結(jié)果使不同人群通婚，彼此滲入外來基因，導(dǎo)致基因流動(dòng)，可改變?cè)瓉砣后w的基因頻率，這種影響也稱為遷移壓力。遷移壓力的大小取決于：

1.遷出群體和接受群體間基因頻率的差異。

2.每代移入個(gè)體（基因）的數(shù)量。遷移壓力的增強(qiáng)可使某些基因從一個(gè)群體有效地散布到另一個(gè)群體，稱為基因流(geneflow)。9群體遺傳學(xué)舉例:對(duì)味盲(苯硫脲的嘗味能力缺乏,tt)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在歐洲和西亞白人中，味盲基因頻率(t)=0.60。在我國(guó)漢族人群中，味盲基因頻率(t)=0.30。而在我國(guó)寧夏一帶聚居的回族人群中，味盲基因頻率(t)=0.45?？赡茉颍涸谔拼?，歐洲和西亞的人，尤其是波斯人沿絲綢之路到長(zhǎng)安進(jìn)行貿(mào)易，以后又在寧夏附近定居，與漢族人婚后形成的基因流所致。9群體遺傳學(xué)MigrationinBacteriaAAAaaGenerationIAAAaaIIp=0.6;q=0.4p=0.5;q=0.5Aaa9群體遺傳學(xué)

近親婚配(consanguineousmarriage)在3～4代之內(nèi)有共同的祖先者均屬近親，近親之間的婚配稱為近親婚配。

近婚系數(shù)(inbreedingcoefficient,F)有親緣關(guān)系的配偶，從他們共同的祖先得到同一基因，又將該基因同時(shí)傳遞給他們子女，使之成為純合子的概率稱為近婚系數(shù)。

親緣系數(shù)(coefficientofrelationship)：有親緣關(guān)系的兩個(gè)人攜帶相同基因的概率。第四節(jié)近親婚配與近婚系數(shù)9群體遺傳學(xué)

（一）．同胞兄妹婚配

P1的A1基因傳給S，形成A1A1純合子的概率為1/2）4

S形成純合子A2A2、

A3A3、A4A4的概率也都是（1/2）4

4種純合子中任一種出現(xiàn)的概率，也就是總概率為4×(1/2)4=1/4即：F＝1/4一、常染色體基因的近婚系數(shù)9群體遺傳學(xué)（二）．舅甥女婚配F＝4×（1/2）5=1/8（三）．表兄妹婚配

F＝4×（1/2）6

＝1/169群體遺傳學(xué)(三)．二級(jí)表兄妹婚配

F＝4×（1/2）8=1/64(四)．半同胞兄妹婚配

F＝2×（1/2）4＝1/8

9群體遺傳學(xué)二、X連鎖基因的近婚系數(shù)X連鎖基因的傳遞規(guī)律：①女性有兩條X染色體，基因可以純合；男性只有1條X染色體，不可能形成純合子，因此，只計(jì)算生女兒情況下的近婚系數(shù)。②女性X染色體上基因向后代傳遞的規(guī)律與常染色體相同；男性X染色體上基因傳遞給女兒的概率為1，傳給兒子的概率為0。9群體遺傳學(xué)(一)．姨表兄妹婚配

F＝（1/2）3+2×

（1/2）5=3/16(二)．舅表兄妹婚配