第25章抗心絞痛藥講義資料

第25章

抗心絞痛藥

學(xué)習(xí)要點：

1.了解心肌供氧和耗氧的因素和心絞痛發(fā)生的機制；

2.掌握抗心絞痛藥物的作用點、作用機制、適應(yīng)癥和應(yīng)用注意問題。

什么是心絞痛？

心絞痛（anginapectoris

）：冠狀動脈供血不足引起的心肌急劇、暫時的缺血缺氧綜合征。

心絞痛的定義世界衛(wèi)生組織(WHO)

心絞痛分型：

1、勞累性心絞痛：因運動或其他增加心肌需氧量的情況所誘發(fā)的短暫胸痛發(fā)作，經(jīng)休息或舌下含化硝酸甘油后，疼痛常迅速消失?？煞譃槿悾海?）初發(fā)勞力型心絞痛，病程在1個月以內(nèi)；（2）穩(wěn)定型勞力性心絞痛：病程穩(wěn)定且在1個月以上；（3）惡化型勞力性心絞痛：同等程度勞累所誘發(fā)的胸痛發(fā)作次數(shù)，嚴(yán)重程度及持續(xù)時間突然加重。

。

2、自發(fā)性心絞痛：胸痛發(fā)作與心肌需氧量的增加無明顯關(guān)系。同勞力性心絞痛相比，其疼痛一般持續(xù)時間較長程度較重，并且不易為硝酸甘油所緩解。無心肌酶檢查改變。(1)變異型心絞痛：由于冠狀動脈主要分支痙攣而導(dǎo)致心肌穿壁性缺血，易并發(fā)AMI或猝死

(2)臥位型：休息或熟睡時發(fā)生(3)梗死后心絞痛：指AMI發(fā)生后1個月內(nèi)又出現(xiàn)的心絞痛。除已梗死的心肌發(fā)生壞死外，一部分尚未壞死的心肌處于嚴(yán)重缺血狀態(tài)下又發(fā)生疼痛。發(fā)作與下述因素可能有關(guān)：梗死相關(guān)冠狀動脈存在有嚴(yán)重殘余狹窄或伴有斑塊破裂、不穩(wěn)定性血栓、血管痙攣及側(cè)支循環(huán)建立不足等，易發(fā)生心肌梗死區(qū)擴展或在近期內(nèi)再發(fā)心肌梗死。

（4）：中間綜合癥3、混合性心絞痛：即勞力性心絞痛與自發(fā)性心絞痛合并存在?；颊呒瓤稍谛募『难趿吭黾訒r發(fā)生心絞痛，亦可在心肌耗氧量無明顯增加時發(fā)生心絞痛。此類患者往往在冠狀動脈固定狹窄基礎(chǔ)上發(fā)生不穩(wěn)定血栓，導(dǎo)致冠狀動脈周期性血流減少，原因可能與血小板附壁血栓不斷形成與脫落以及冠狀動脈痙攣有關(guān)。臨床上：初發(fā)型、惡化型、自發(fā)性心絞痛稱不穩(wěn)定型心絞痛

藥物治療心絞痛的目的：

1．控制癥狀，↓心肌損害

2．預(yù)防發(fā)作

一、冠脈循環(huán)特點1、冠脈有輸送血管（大）、阻力血管（?。┲?，呈單枝楔狀供應(yīng)心肌。左、右冠脈存在側(cè)支循環(huán)，但建立起來較慢。

2、冠脈在心臟的走向是由心外膜移行然后垂直穿插心肌間隙供應(yīng)心內(nèi)膜。升主動脈左右冠狀動脈分支起始部（輸送血管）繼續(xù)分支為小動脈微動脈走行于心臟表面的心外膜下（心包臟層）呈直角垂直進(jìn)入心肌層貫穿到心內(nèi)膜下形成交通網(wǎng)供應(yīng)心肌和心內(nèi)膜下的血液冠狀循環(huán)特點3、易發(fā)生心內(nèi)膜下缺血⑴

在心內(nèi)膜下層分支成網(wǎng)⑵

收縮時→強烈壓迫→冠脈血流急劇↓↓

舒張時→血管壓力↓↓→血流急劇↑↑⑶

收縮期供血少—1/4

舒張期供血多—3/4⑷

心率加快→由于心動周期的縮短主要是心室舒張期縮短→故冠脈血流量↓二、決定心肌供O2與需O2的因素心舒張期長短供O2需O2冠狀A(yù)灌注壓*心肌收縮力冠A口徑心率

心室內(nèi)壓心室壁張力心室容積側(cè)枝循環(huán)每分鐘射血時間血管（冠脈）外壓力

三.心絞痛的病理生理機制：1.冠狀動脈供血、供O2↓/需O2↑

→血氧供需失調(diào)→心肌暫時缺血缺氧→心肌代謝產(chǎn)物↑

→刺激神經(jīng)末梢→心絞痛2.血小板聚集和血栓形成供O2↓需O2↑冠A粥樣硬化心肌收縮力↑冠A痙攣心率↑冠A血栓形成（運動、情緒改變）

心絞痛

四、抗心肌缺血藥的抗心絞痛機制1.增加心肌供O2

舒張冠A

解除冠A痙攣↓心前后負(fù)荷→↓心室舒張末期壓力→心內(nèi)膜下區(qū)血流↑↓心率→↑冠A血流灌注時間

2.減少心肌耗氧擴張血管,減輕心臟負(fù)荷–

小靜脈擴張—心臟前負(fù)荷↓—心室壁張力↓–

小動脈擴張—外周阻力↓—心臟后負(fù)荷↓抑制心肌收縮力,減慢心率

3、改善心肌代謝—如β-阻斷劑、4、

抗血小板聚集、抗血栓形成五、抗心絞痛藥物分類：

1.硝酸酯及亞硝酸酯類：如硝酸甘油等。2.β受體阻斷藥：如普萘洛爾等。3.鈣拮抗劑：如硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米AlfredNobel

“諾貝爾患有心臟病，

醫(yī)生給他開的藥竟是…”第一節(jié)硝酸酯和亞硝酸類包括：硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯（消心痛）硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯硝酸酯類

功能基團：O-NO2

硝酸甘油(Nitroglycerin)高效、速效、經(jīng)濟、方便基本作用：直接松弛各種平滑肌松弛血管平滑肌最顯著，所松弛的節(jié)段與劑量有關(guān)劑量（μg/kgmin-1）舒張0.5V與大的冠A5.0外周血管20.0心肌阻力血管低劑量則顯著抑制血小板的聚集

體內(nèi)過程：口服生物利用度僅8%∴不宜口服給藥；舌下含服起效快(2-5min)，但作用持續(xù)短(30min),常作急救用.在肝臟代謝失活，經(jīng)腎排泄。CGMP↑松弛血管機制：Nitroglycerin↓SHNO↓+鳥苷酸環(huán)化酶↓+

抑血小板

Ca2+內(nèi)流↓

Ca2+外流↑

激活蛋白激酶

血管平滑肌胞內(nèi)Ca2+↓肌球蛋白輕鏈去磷酸化血管舒張

舒張V→回心血量↓→心室舒張末期壓力↓心室

心室容積↓壁張抗心絞痛機制：1．↓心肌耗O2：

心室射血時間↓力↓舒張阻力血管→外周總阻力↓（較大劑量）2．改善缺血區(qū)心肌供血：（1）冠脈血管擴張—供血↑（2）↓心前負(fù)荷→↓心室舒張末期壓力→利于血從心外膜下區(qū)流向心內(nèi)膜下區(qū)（3）剌激側(cè)枝血管的生成，舒張側(cè)枝血管（4）心肌耗O2↓繼發(fā)非缺血區(qū)血管阻力↑，迫使血流從非缺血區(qū)流到缺血區(qū)3.保護缺血的心肌細(xì)胞：促進(jìn)內(nèi)源性PGI2、降鈣素基因相關(guān)肽的釋放4、抗血小板聚集和黏附，抗血栓形成注意：血管舒張→BP↓→反射性興奮心臟→心力↑、心率↑→耗O2↑→部份抵消其有益作用應(yīng)用：

1．各型心絞痛：能迅速控制發(fā)作，↑運動耐量，改善缺血心電圖，一般舌下含0.3～0.6mg或噴霧劑每次0.4mg，必要時５min再給一次預(yù)防：貼膜片劑或其他長效硝酸酯類與β受體阻斷藥合用可提高療效2.急性心肌梗塞：

↓心肌損傷，縮小梗塞范圍3.心功能不全

失效原因：

1.產(chǎn)生耐受性：

2.變質(zhì)失效：

3.病情惡化：

4.用法不當(dāng)：含化劑不能PO、

5.少部份患者（10%）無效

6.口腔粘膜干燥

7.誤診

局部全身面、頸皮膚潮紅BP↓→反射性心悸誘發(fā)心絞痛頭暈、博動性頭痛顱內(nèi)壓↑體位性BP↓→暈厥眼內(nèi)壓↑不良反應(yīng)：血管舒張所致不良反應(yīng)

長期大劑量可致高鐵血紅蛋白血癥注意：1．飲酒或合用他舒張血管藥可加重不良反應(yīng)2．長期應(yīng)用不應(yīng)突然停藥，應(yīng)逐步停藥。禁忌癥：腦顱外傷、腦出血、嚴(yán)重貧血、低BP、低血容量、過敏（禁用）；顱內(nèi)壓升高、眼內(nèi)壓↑（慎用）

：耐受性機制

1．

血管平滑肌SH消耗過多

2．

BP↓→反射性引起交感N、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)興奮→Na、水潴留

3．

鳥苷酸環(huán)化酶活性↓

對策：

1．

治療從小劑量開始，避免大量使用

2．延長給藥的間隔時間：間竭期8h以上/天停藥在最少發(fā)作的白天（變異性）或晚上（穩(wěn)定性）

3．補充SH供體：如卡托普、甲硫氨酸，食用肉類、蛋白可提供豐富SH基

4．

聯(lián)合用藥：加用其他抗心肌缺血藥如普萘洛爾

硝酸異山梨酯（IsosorbideDinitrate）特點：起效較慢，較弱，較持久，口服用于心絞痛的預(yù)防和心肌梗死后心衰的長期治療

5-單硝酸異山梨酯（Isosorbide-5-mononitrate）療效與硝酸異山梨醇酯相似β受體阻斷劑

普萘洛爾、

美托洛爾、阿替洛爾

普萘洛爾(Propranolol)藥理作用1.降低心肌耗氧量：(-)β受體→心率↓,收縮力↓→心肌耗氧量↓。2.改善缺血區(qū)心肌供血：心率↓→舒張期延長→血液從心外流入內(nèi)膜非缺血區(qū)心肌的血管阻↑，缺血區(qū)血管擴張--迫使血液流向非缺血區(qū)。3.促進(jìn)氧和血紅蛋白的解離→供氧↑

4、

抑制Pt聚集→減少血栓形成

5、.改善心肌代謝

脂肪水解酶上的β1(-)，F(xiàn)AA↓；脂肪分解↓改善缺血區(qū)對Gs的攝取臨床用途心絞痛（穩(wěn)定和不穩(wěn)定型心絞痛）對伴有高血壓或心律失常者更為適用。但不宜用于變異型心絞痛治療硝酸甘油和β受體阻斷藥

合用抗心絞痛理由⑴能減少各自的應(yīng)用劑量。⑵能抵消各自所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，如硝酸甘油通過擴張外周血管減少回心血量能降低普萘洛爾所引起的左心室舒張末期壓力；普萘洛爾通過受體阻斷能減慢硝酸甘油所引起的心率增快。⑶能提高抗心絞痛的療效，如兩藥都有增加心肌供氧供血，降低心肌耗氧量；從而減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，增加運動耐力注意事項變異型心絞痛不宜應(yīng)用宜從小劑量開始：個體差異大停藥有反跳久用可致血脂升高心動過緩、低血壓、心力衰竭、心傳導(dǎo)阻滯、支氣管哮喘禁用。第三節(jié)鈣拮抗藥常用藥物：硝苯地平（Nifedipine心痛定）維拉帕米（Kdrapamil異搏定）地爾硫卓（Diltiazem）鈣離子在血管收縮中的作用鈣離子經(jīng)過鈣通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后與鈣調(diào)蛋白形成復(fù)合物，激活肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK），使肌球蛋白輕鏈（MLC）磷酸化，磷酸化MLC與肌動蛋白（actin）相互作用使血管收縮。抗心絞痛作用：1．↓心肌耗O2心收縮力↓心率↓→耗氧↓血管平滑肌擴張→心臟后負(fù)荷↓→耗氧↓

Ca2+進(jìn)入N末梢↓，交感N釋放NA↓2．舒張冠A，增加側(cè)枝循環(huán)→改善缺血區(qū)心肌供血：3.保護心肌細(xì)胞：缺血時細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷，引起心肌細(xì)胞及線粒體功能損害4、抑制血小板聚集應(yīng)用：1．抗心絞痛：對各型心絞痛有效，對變異型心絞痛療效尤佳（首選）2．急性心肌梗塞：用地爾硫卓，可縮小梗塞范圍，↓死亡率注意：硝苯地平可致反射性心臟興奮，治療心絞痛時，應(yīng)與β-受體阻斷藥