IV期臨床試驗設計與實施案例教學教材

IV期臨床試驗設計與實施案例姚晨北京大學

臨床研究所北京大學第一醫(yī)院醫(yī)學統(tǒng)計室內(nèi)容2內(nèi)容3Ⅳ期臨床試驗概念的變革1999年：

新藥上市后監(jiān)測，在廣泛使用條件下考慮療效和不良反應。2002年：

新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系；改進給藥劑量等。4ICHE9認為Ⅱ期臨床試驗：治療探索性（TherapeuticExploratory）Ⅲ期臨床試驗：治療確證性(TherapeuticConfirmatory)Ⅳ期臨床試驗：治療應用性(TherapeuticUse)Ⅳ期臨床試驗同Ⅱ期、Ⅲ期同樣重要。6為什么要進行Ⅳ期臨床上市前試驗的局限性上市前研究未解決的問題上市后的監(jiān)測中，出現(xiàn)新的或者與之前試驗不一致的信號(signals)進一步對安全性的考慮建立風險-收益差額模型更多的了解使用方法、處方的制定、依從性和其他醫(yī)生，病人的行為等情況建立風險管理程序7Ⅳ期臨床試驗目的考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系；針對藥品注冊前因樣本量小和時間所限未能考察和解決的假說和問題進行研究，內(nèi)容包括藥物長期效果和毒性、藥物次要作用、具體的給藥方案（如劑量）、藥物相互作用、聯(lián)合用藥或輔助治療的影響等。8內(nèi)容9方案內(nèi)容IV期臨床試驗研究方案草案，包括：研究題目、研究目的、研究周期、方案版本與編號、研究設計（包括研究方法、研究對象、樣本量、用藥方案、有效性評價指標、安全性評價指標等）、統(tǒng)計分析計劃、試驗進度安排、研究負責人、參加單位、聯(lián)絡員等內(nèi)容；10方案內(nèi)容臨床試驗批件通過倫理委員會知情同意書11方案內(nèi)容-研究方法開放試驗，不要求設對照組但，采用何種設計應根據(jù)試驗目的而定。安全性-可不設置對照組療效評價-需要對照組相應的隨機、盲法等方法的應用12方案內(nèi)容-研究對象寬松的入選排除標準有關病例入選標準、排除標準、療效評價標準、不良反應評價標準等各項標準可參考II期臨床試驗的設計要求，但是較Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，可放寬標準。但針對特殊人群的Ⅳ期試驗，應在相應人群中完成13方案內(nèi)容-研究對象登記研究疾病登記

：擁有同一種疾病的病人產(chǎn)品登記：服用某種藥品或使用某種器械的病人健康服務登記14方案內(nèi)容-樣本量病例數(shù)：>2000例應計算符合統(tǒng)計學要求的樣本量最小樣本量需求：

“3法則”

15

ADR總體發(fā)生率、發(fā)現(xiàn)率(至少發(fā)現(xiàn)1例)與樣本數(shù)關系方案內(nèi)容-樣本量龐大的病例數(shù)是因為Ⅳ期臨床試驗其主要指標為發(fā)生率比較低或與對照組比較接近的終點事件（如死亡），只有增加樣本量才能得到陽性結(jié)果，從而彌補上市前試驗組與對照組的顯著性差異不大的問題。16方案內(nèi)容-主要指標安全性評價：則為安全性指標方案中應提出明確的定義、時間點、選擇理由、質(zhì)量控制、統(tǒng)計方法等17方案內(nèi)容-合并用藥不像Ⅱ、Ⅲ期試驗，對合并用藥有嚴格的規(guī)定。除說明書中提到的藥物禁忌外，合并用藥均可使用?？煽紤]與其它藥物合并使用進行分組。18實施案例XXX降糖新藥（注冊分類為一類新藥）已批準上市試驗方案名稱：多中心、開放性試驗評價XXX降糖藥物單一治療、聯(lián)合應用二甲雙胍或磺酰脲類藥物治療2型糖尿病患者的安全性和有效性。樣本例數(shù)：240019內(nèi)容20Ⅳ期臨床試驗方案設計的特點因病例數(shù)眾多，Ⅳ期臨床試驗可以設計成多個試驗，用于不同的人群，特別是對特殊人群（如老人、兒童、孕婦、肝腎功能不全者），合并不同的治療方案，證明不同的結(jié)論和對照不同的競爭藥物，考察療效則需要隨機對照，若只是考察安全性即可以進行開放試驗。21臨床試驗（Ⅱ、Ⅲ期）VS.觀察性研究和Ⅳ期臨床無暴露有暴露疾?。o）疾病（有）無暴露有暴露疾病疾病危險因素暴露情況臨床試驗隊列研究/登記研究病例對照研究IV兩種方法的比較23統(tǒng)計分析方法控制混雜的幾種方法

隨機化(臨床試驗) 限制–只收集同類人群數(shù)據(jù)匹配–選擇與病例相匹配的對照分層分析統(tǒng)計學模型敏感度分析傾向性評分分析方法（Propensityscores）邊際結(jié)構模型（Marginalstructuralmodels）工具變量分析（Instrumentalvariableanalysis）24內(nèi)容25藥企為申辦者上市前研究---科學/政策導向上市后研究—市場導向26藥企為申辦者Ⅳ期臨床試驗——在市場的控制下一個抗抑郁藥——19/21個研究呈現(xiàn)出好的結(jié)果。比競爭者更低的劑量不同的服藥時間簡單的（服藥）條件無雙盲27藥企為申辦者變相廣告播種研究-指申辦方有償或無償?shù)南蜥t(yī)生提供上市后的藥品使他們熟悉新藥品的用途，鼓勵醫(yī)生多開處方達到促銷目的而收集資料的研究。設計問題組織問題28結(jié)論申辦者應該采取多