2024成人法布雷病心肌病診斷與治療中國專家共識

2024成人法布雷病心肌病診斷與治療中國專家共識

法布雷病(Fabrydisease,FD),又稱Anderson-Fabry病

(Anderson-Fabrydisease),因位于Xq22.1的GLA基因突變，導(dǎo)致其

編碼的泮乳糖首酶A(a-galactosidaseA「a-GalA)活性降低或完全

缺乏，造成代謝底物三己糖?；手?Globotriaosylceramides,Gb3)

以及衍生物脫乙?；鵊b3(globotriaosylsphingosine,Lyso-Gb3)在

神經(jīng)、皮膚、腎臟和心臟等組織中大量貯積，引起多臟器病變和相應(yīng)施床

表現(xiàn)［11Gb3和Lyso-Gb3沉積在心血管系統(tǒng)的多種細(xì)胞內(nèi),導(dǎo)致包括

左心室肥厚(leftventricularhypertrophy,LVH)、傳導(dǎo)異常、主動脈

瓣及二尖瓣關(guān)閉不全等多種表現(xiàn)21由于FD的心臟受累主要表現(xiàn)為LVH

伴/不伴傳導(dǎo)異常，本共識也主要側(cè)重于FD導(dǎo)致的LVH、傳導(dǎo)異常和心功

能不全的診治，將這種FD心臟受累定義為FD心肌病。FD心肌病是FD

患者死亡的主要原因［3］,早期診斷與治療對于改善患者預(yù)后非常重要。

過去，臨床認(rèn)識不足以及缺乏有效治療方法，導(dǎo)致FD誤診率高、診

斷延遲和預(yù)后差［4L隨著心臟影像學(xué)的發(fā)展、基因檢測的普及以及酶替

代治療(enzymereplacementtherapy,ERT)等有效方法的出現(xiàn)，更

多FD心肌病患者得到了早期診治［5L本工作組綜合國內(nèi)外已發(fā)表的FD

心肌病診斷與治療的相關(guān)證據(jù)并進(jìn)行嚴(yán)格評估和總結(jié)，為FD心肌病的管

理提出共識性建議。

共識制訂方法

1.指南設(shè)計與制訂步驟：依據(jù)2022年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的《中國制訂/

修訂臨床診療指南的指導(dǎo)原則（2022版）》本指南成立了專家工作組，包

括心內(nèi)科、遺傳學(xué)專家。參與制定本共識的專家均具有較為豐富的FD診

療經(jīng)驗，部分專家此前曾參與制定相關(guān)共識，主要職責(zé)是確定指南主題和

范圍，負(fù)責(zé)指南起草和修訂等。討論專家組對指南推薦意見通過德爾菲法、

專家小組會議等達(dá)成共識。

2.依據(jù)Delphi法制定共識：首先檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫PubMed,中國

知網(wǎng)（CNKI）及萬方數(shù)據(jù)庫中近10年相關(guān)文獻(xiàn)，主要檢索詞為法布雷病、

法布里病、Fabrydisease,文獻(xiàn)類型包括指南/共識/專家意見、系統(tǒng)綜述

/回顧分析、隨機(jī)對照試驗、隊列研究等，以及從中外指南和綜述/薈萃分

析所附參考文獻(xiàn)繼續(xù)擴(kuò)展檢索及篩選,形成共識文獻(xiàn)庫。其后，專家組成

員根據(jù)國內(nèi)外新指南/共識及診療經(jīng)驗在第一次共識啟動會上制定共識的

總體框架和核心信息流。專家分組為共識各部分查證相關(guān)文獻(xiàn)，形成初稿。

專家組就相關(guān)問題進(jìn)行討論，275%同意表示獲得一致意見，未獲得一致

意見的問題進(jìn)入第二輪討論。經(jīng)過多輪討論和修改，最終在全體專家成員

一致同意下，形成本共識。

流行病學(xué)和臨床分型

長期以來，F(xiàn)D一直被認(rèn)為是一種罕見疾病。據(jù)估計其患病率為1/117

000-1/50000，但可能被低估，因為新生兒篩查顯示發(fā)病率為1/8800。

67個高危人群篩查項目（共51363例患者）匯總分析顯示，在LVH或

肥厚型心肌病（hypertrophiccardiomyopathy,HCM）患者中，F(xiàn)D的

患病率高達(dá)0.93%。

FD按臨床表現(xiàn)分為經(jīng)典型和遲發(fā)型。經(jīng)典型多見于男性，患者a-Gal

A酶活性缺失或顯著下降（＜1%正常水平），多在兒童期起病，主要表現(xiàn)

為：周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累（肢端疼痛、少汗/無汗1血管角質(zhì)瘤和胃腸道不

適等；成年后可出現(xiàn)腎臟（蛋白尿、腎功能不全1心臟（LVH、傳導(dǎo)阻滯、

心功能不全）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變（短暫性腦缺血發(fā)作和卒中\(zhòng)遲發(fā)型

多見于女性，部分患者酶活性正?；蜉p度減低，以成年后發(fā)病為主，臨床

主要限于心臟和（或）腎臟受累。國外文獻(xiàn)報告遲發(fā)型發(fā)病率比經(jīng)典型高

10倍。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的研究顯示，國內(nèi)男性FD患者

中有66.1%為經(jīng)典型，女性FD患者中有75%為遲發(fā)型。心臟是FD最常

受累的器官（68%）,并且隨著年齡增加受累發(fā)生率增加，心臟疾病是FD

死亡的主要原因。

發(fā)病機(jī)制

Gb3會沉積在心臟所有類型細(xì)胞和組織中，主要包括心肌細(xì)胞、心肌

內(nèi)血管（內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞）和傳導(dǎo)組織。除沉積的機(jī)械效應(yīng)以外，貯積

會觸發(fā)次級反應(yīng)，損傷細(xì)胞內(nèi)吞和自噬功能，誘導(dǎo)凋亡，并干擾線粒體能

量產(chǎn)生，繼而激活細(xì)胞肥大途徑。貯積的Gb3也可能改變離子通道的表

達(dá)和（或）細(xì)胞膜運輸，從而改變心肌細(xì)胞的電生理特性，導(dǎo)致心房和心

室之間心肌傳導(dǎo)速度增加，使得FD患者心電圖出現(xiàn)PR間期縮短。Gb3

和Lyso?Gb3還可以作為抗原激活自然殺傷T細(xì)胞導(dǎo)致慢性炎癥和自身免

疫反應(yīng)［2L

臨床表現(xiàn)

一、年齡和性別

經(jīng)典型多在兒童期發(fā)病。遲發(fā)型以成年后發(fā)病為主。雖然女性FD患

者發(fā)病較晚，但心腦受累發(fā)生率與男性患者無明顯差異。雖然部分患者在

兒童期可檢出LVH，但男性患者常常要到20?39歲甚至更晚才會出現(xiàn)明

顯心臟癥狀和體征，女性患者起病通常較男性延遲10年左右［6；

二、FD心肌病表現(xiàn)

FD心肌病表現(xiàn)主要包括LVH、心電異常和心力衰竭（心衰\不明原

因LVH是FD心肌病最常見的表現(xiàn)，約50%的男性和1/3的女性FD患者

會在30歲后出現(xiàn)LVH［141LVH主要表現(xiàn)為向心性肥厚，少數(shù)會表現(xiàn)

為不對稱性及偏心性B巴厚。最常見的是向心性重構(gòu)進(jìn)展為向心，的巴厚。約

5%的病例發(fā)生非對稱性室間隔肥厚［151成年FD患者常有靜息心電圖

改變，可早于心臟結(jié)構(gòu)改變（見心電圖一節(jié)IFD患者可發(fā)生房性和室性

心律失常，前者（如心房顫動）更為常見［16］較年長患者可能出現(xiàn)PR

間期延長和束支傳導(dǎo)異常,并可能進(jìn)展為高度房室傳導(dǎo)阻滯。

三、FD其他心臟受累表現(xiàn)

FD還可以出現(xiàn)主動脈瓣及二尖瓣關(guān)閉不全、冠狀動脈疾病以及主動

脈根部擴(kuò)張。FD患者常出現(xiàn)輕度二尖瓣和主動脈瓣結(jié)構(gòu)和功能異常，主

要表現(xiàn)為輕-中度二尖瓣和（或）主動脈瓣增厚以及關(guān)閉不全，瓣膜狹窄較

為少見［171FD患者晚期可因左心衰竭使右心壓力升高導(dǎo)致三尖瓣關(guān)閉

不全。心外膜下冠狀動脈通常沒有狹窄，但是會有血流的緩慢；心肌內(nèi)小

血管可出現(xiàn)管腔的狹窄或者閉塞，導(dǎo)致心絞痛。

四、心臟外表現(xiàn)

FD患者除了心臟受累，往往伴隨其他系統(tǒng)表現(xiàn)。累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)

可出現(xiàn)周圍神經(jīng)痛（慢性或間斷的肢端燒灼痛）和出汗障礙（多表現(xiàn)為少

汗或無汗X中樞神經(jīng)受累表現(xiàn)為卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（后循環(huán)受累

多見X皮膚可見血管角質(zhì)瘤（外生殖器、陰囊、臀部和大腿內(nèi)側(cè)有突出

皮膚表面的紅色皮損，多分布于〃坐浴區(qū)〃）可隨病程進(jìn)展而增加。腎臟病

變常見為蛋白尿、血尿和腎功能不全等。眼部可見角膜渦狀渾濁和結(jié)膜/

視網(wǎng)膜血管迂曲。面部表現(xiàn)為眶上崎外凸，額部隆起和嘴唇增厚等。

輔助檢查

一、心電圖

FD患者在兒童及青少年時期就可有輕微的心電圖變化，包括PR間期

縮短和復(fù)極異常。隨著疾病進(jìn)展，可出現(xiàn)胸前導(dǎo)聯(lián)的左心室高電壓表順口

（或）復(fù)極異常以及下側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)ST段壓低以及T波倒置,QRS波時限延

長［19］病變累及傳導(dǎo)組織可表現(xiàn)為QT同期延長、傳導(dǎo)阻滯、竇性心

動過緩以及病態(tài)竇房結(jié)綜合征。

FD患者易出現(xiàn)室上性和室性心律失常。近期國外指南推薦FD患者每年行

48h動態(tài)心電圖監(jiān)測，以便更早發(fā)現(xiàn)FD患者的心律失常。

二、超聲心動圖

超聲心動圖是評估FD患者心肌、瓣膜功能和升主動脈直徑最常用的

檢查，對FD心肌病的早期診斷和監(jiān)測尤其重要。向心性LVH是最常見的

超聲異常，超聲心動圖也可以發(fā)現(xiàn)非對稱性室間隔增厚、右心室肥大、不

成比例的乳頭肌肥大、后側(cè)壁基底段變薄等表現(xiàn)。有時也可以看到左心室

心內(nèi)膜增厚在心肌內(nèi)呈現(xiàn)兩條回聲升高的〃雙邊〃現(xiàn)象，特別是在室間隔處,

這是由于Gb3在心肌中區(qū)域化貯積即在心內(nèi)膜和內(nèi)膜下心肌貯積較多，

而在心肌層貯積較少所致。FD患者早期左心室射血分?jǐn)?shù)（leftventricular

）一般正常，而斑點追蹤和組織多普勒測定的收

ejectionfractionzLVEF

縮功能和舒張功能往往已出現(xiàn)異常［23L左心室舒張功能（組織多普助）

異常和基底段下外側(cè)區(qū)縱向應(yīng)變減低，可早于LVH發(fā)生，二者結(jié)合可早期

發(fā)現(xiàn)FD心肌受累?？v向應(yīng)變減低的部位有助于LVH表型疾病的鑒別：FD

心肌病主要是左心室基底段下外側(cè)區(qū)，HCM通常為左心室基底部前壁間

隔區(qū)域，心臟淀粉樣變性則是左心室基底和中部區(qū)域的縱向應(yīng)變減低而心

尖段基本正常。

三、心臟磁共振成像

心臟磁共振成像(cardiacmagneticresonanceimaging,CMR)

可用于FD的早期診斷、鑒別診斷以及疾病嚴(yán)重程度的判斷［261CMR

可以檢測LVH并更好地量化LV乳頭肌質(zhì)量。由于心肌內(nèi)脂質(zhì)沉積導(dǎo)致的

nativeT1測值減低，是FD心肌病在CMR上的特異性表現(xiàn)之一。約40%

無LVH的FD患者和90%以上有LVH的FD患者出現(xiàn)nativeT1測值減

低，低于其他疾病導(dǎo)致的LVH，如HCM、心臟淀粉樣變性或高血壓［27L

在FD心肌病后期，由于纖維化和炎癥，會導(dǎo)致nativeT1測值的假性正

常。部分FD心肌病患者T2值有明顯升高，提示存在心肌活動性炎癥。

車L延遲強(qiáng)化(lategadoliniumenhancement,LGE)也有助于FD心肌

病與其他心肌病的鑒S!J［28LFD心肌病的LGE位于左心室前外側(cè)和下

外側(cè)壁基底段和中段的肌層內(nèi),而HCM多出現(xiàn)在室壁最肥厚處(通常是

室間隔)。

四、心臟生物標(biāo)志物

心肌肌鈣蛋白(cardiactroponin,cTn)和N末端B型鈉尿肽原

(N-terminalpro-brainnatriureticpeptide,NT-proBNP)可用于FD

心肌病的評估。血漿NT-proBNP在LVH、左心室舒張和(或)收縮功

能異常、快速性心律失常時會有升高［291FD心肌病時可出現(xiàn)cTn的升

高,與CMR上T2值升高伴隨出現(xiàn)，提示存在心肌炎癥。

五、a-GalA活性檢測

對疑似FD的男性患者，需要進(jìn)行a-GalA活性檢測?？闪羧⊙獫{、

外周血白細(xì)胞或者應(yīng)用干血紙片法(driedbloodspot,DBS)進(jìn)行檢測。

血漿測定常出現(xiàn)假陰性結(jié)果，白細(xì)胞測定法較為可靠但復(fù)雜［30LDBS

可應(yīng)用于高危人群及家系成員的篩查。如果男性患者的a-GalA活性正常，

可以排除FD可能如果a-GalA活性嚴(yán)重下降或缺失提示FD可能性大。

但是a-GalA活性對于女性患者的診斷價值有限。女性患者受X染色體隨

機(jī)失活的影響，a-GalA活性水平不一,60%以上的女性患者a-GalA活

性處于正常范圍［32L因此女性患者的診斷需要依靠基因檢測和(或)

組織活檢等綜合方法。

六、血漿Gb3和Lyso-Gb3檢測

男性患者血漿Gb3水平顯著增高，而女性患者的血漿Gb3水平普遍

較低,且多處于正常范圍，因此對女性診斷的意義不大。血漿Lyso-Gb3

水平比Gb3靈敏度更高，且與臨床表型有良好的相關(guān)性［34L血漿Gb3

和Lyso-Gb3可為a-GalA活性正常、基因檢測結(jié)果為臨床意義不明確變

異(variantsofuncertainsignificance,VUS)的患者提供輔助診斷信

息。血漿Lyso-Gb3水平的顯著升高有助于區(qū)分經(jīng)典型和遲發(fā)型患者。

七、基因檢測

對基因進(jìn)行突變分析有助于確診目前已報道余種

GLAFDO1000

GLA變異，包括錯義突變、無義突變、移碼突變、剪切突變等。但是僅有

80%左右的患者可檢測到明確的致病性/疑似致病性變異、VUS或良性變

異,20%無法通過常規(guī)方法檢出變異。FD的臨床表型與GLA基因變異、

年齡、性別等相關(guān)。IVS4+919G>A剪接突變?yōu)橹袊t發(fā)型FD患者的高

頻突變，在中國臺灣FD患者中非常普遍,往往在40歲后表現(xiàn)為LVH而

無其他系統(tǒng)受累癥狀。其他與心臟受累相關(guān)的GLA基因變異包括

p.Asn215Ser(c.644>G)、p.M187R/g7219T>G和p.Ile239Met

(c.717A>G)等。VUS并不能除外FD可能，可通過家系調(diào)查是否存在

共分離以及借助組織活檢等方法，來最終判斷它是否為導(dǎo)致FD的原因。

八、組織活檢

組織活檢可采取腎臟、心臟、皮膚或神經(jīng)組織。光鏡下相應(yīng)組織細(xì)胞

呈空泡改變，電鏡下可見組織細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)充滿嗜鍍性〃髓樣小體〃，小體呈

圓形或卵圓形，內(nèi)部呈層狀，類似洋蔥皮或髓鞘結(jié)構(gòu)，是溶酶體糖脂聚集

的典型病理特征［11組織活檢適用于具有高殘留a-GalA活性（＞10%）

和（或）低Lyso-Gb3水平、罕見GLA基因型（包括VUS）患者，以確

診或排除FD;臨床上不推薦組織活檢用于評估ERT療效以及隨訪監(jiān)測。

診斷流程

一、高危人群

臨床上對于不明原因LVH（無高血壓和主動脈瓣狹窄等原因）患者，

如合并以下特征之一，需警惕FD可能。

1.心臟警示征：（1）乳頭肌肥大或合并右心室肥厚；（2）心電圖：PR

間期縮短；（3）超聲心動圖：斑點追蹤技術(shù)顯示左心室基底下外側(cè)區(qū)縱向

應(yīng)變減低；（4）CMR:左心室心肌nativeT1測值降低，左心室下外側(cè)壁

基底段心肌內(nèi)的LGE。

2.心臟外警示征:（1）皮膚血管角質(zhì)瘤;（2）肢端感覺異常；（3）少

汗；（4）早發(fā)卒中（＜50歲，特別是后循環(huán)相關(guān)）；（5）角膜渦狀渾濁；

（6）腎功能異常伴蛋白尿；（7）聽力減退。

3.家族史：X連鎖遺傳的家族史（腎臟疾病、心臟疾病\

二、診斷路徑

對于出現(xiàn)警示征（包括家族史）的高危人群，可考慮進(jìn)入FD心肌病

診斷流程（圖11有明確家族史或FD典型癥狀體征的男性患者，外周血

白細(xì)胞或血漿a-GalA活性顯著降低可診斷FD心肌病。女性或具有不典

型表現(xiàn)或a-GalA活性輕度降低的患者，需要進(jìn)行GLA基因分析以及底物

檢測。通常需要綜合臨床表現(xiàn)、酶活性、基因檢測和（或）家族史等確診

FD心肌病。如果上述方法仍不能明確診斷，需要進(jìn)行組織活檢。

三、鑒別診斷

FD心肌病的鑒別診斷包括:HCM，由前后負(fù)荷增加所導(dǎo)致的LVH（主

動脈瓣狹窄、高血壓、運動和肥胖），心臟淀粉樣變等。

治療

FD心肌病主要導(dǎo)致心衰和致命性室性心律失常，治療目標(biāo)是延緩疾

病進(jìn)展、降低心臟并發(fā)癥和延長患者生存期。FD心肌病治療包括針對心

臟受累的非特異性治療和針對病因的特異性治療。本共識主要介紹FD心

肌病的治療其他系統(tǒng)受累的治療參見《中國法布雷病診療專家共識2021

年版）》［11

一、非特異性治療

1.心臟危險因素：高血壓是FD患者心血管事件的高危因素，國內(nèi)外

指南推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑治療FD

患者的高血壓，因為這兩種藥物同時有腎臟保護(hù)作用［271FD患者若出

現(xiàn)心絞痛，可考慮使用鈣通道阻滯劑、硝酸酯和低劑量阿司匹林進(jìn)行治療。

2.心動過緩和房室傳導(dǎo)阻滯：10%~20%的FD患者需要置入永久性

起搏器，以治療有癥狀的心動過緩和（或）嚴(yán)重傳導(dǎo)系統(tǒng)病變［461部

分晚期心肌病患者可能需要置入埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（implantable

cardioverter-defibrillator,ICD）以預(yù)防心臟性猝死。

3.快速心律失常：FD心肌病患者的快速心律失常治療是難點。Ic類

藥物被禁止用于任何心肌病。胺碘酮具有抑制溶酶體對磷脂分解的作用，

決奈達(dá)隆對溶酶體運輸和功能的影響尚不清楚，因此均不推薦在FD患者

中使用。索他洛爾禁用于失代償心衰患者。P受體阻滯劑以及其他減慢心

率的藥物有加重心動過緩和抑制傳導(dǎo)的作用導(dǎo)致其使用受限［27L對于

FD合并心房顫動的患者，盡管缺乏大規(guī)模和長時間研究證實療效，但可

以嘗試進(jìn)行肺靜脈隔離消融；抗凝依據(jù)HCM患者的治療原則，即FD合

并心房顫動的患者無論CHA2DS2-VASC評分，都應(yīng)考慮抗凝［271

動態(tài)心電圖檢查顯示多數(shù)FD患者可發(fā)現(xiàn)非持續(xù)性室性心動過速,但

是與心臟性猝死之間的關(guān)系不明確，通常不需要處理。FD伴發(fā)室性心動

過速（室速）或心室顫動引起心搏驟停的存活者，或者持續(xù)性室速引起暈

厥或血流動力學(xué)異常者，如預(yù)期壽命>1年，建議置入ICDO尚無FD患者

心臟性猝死一級預(yù)防的風(fēng)險評分或工具現(xiàn)有資料顯示對于明顯LVH(>20

mm)和纖維化(CMR中存在LGE)并需要置入起搏器的患者，如果預(yù)期

壽命>1年，應(yīng)考慮置入ICD。

4.心衰：FD心肌病合并心衰的治療可以按照目前循證和指南的推薦。

其中90%為射血分?jǐn)?shù)保留心衰[49],因此可以考慮使用利尿藥和醛固酮

受體拮抗劑。LVEF<50%時，可以使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張

素受體拮抗劑和醛固酮受體拮抗劑，特別要注意合并腎臟受累時腎功能和

高鉀問題。目前尚無在此類患者中使用沙庫巴曲繳沙坦和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)

運蛋白2抑制劑的循證證據(jù)，無禁忌證時也可以考慮使用。FD患者容易

合并心動過緩或心臟變時功能不全，應(yīng)慎用B受體阻滯劑和伊伐布雷定，

如果使用，注意監(jiān)測心電圖或者動態(tài)心動圖[50L終末期FD心肌病的

患者也可以考慮施行左心室輔助裝置置入和心臟移植。

二、特異性治療

FD的特異治療包括酶替代治療、分子伴侶治療以及基因治療I51,52],

ERT通過外源性補(bǔ)充基因重組的a-GalA，促進(jìn)Gb3分解，減少Gb3和

Lyso-Gb3在器官和組織貯積,是目前優(yōu)選的治療方法。ERT的起始治療

指征見表2[11,

ERT藥物包括阿加糖酶a（在人細(xì)胞系通過基因工程技術(shù)生產(chǎn)，推薦

劑量0.2mg/kg,每2周靜脈輸注1次，輸注時間大于40