醫(yī)院培訓(xùn)課件：《上皮性卵巢癌規(guī)范化治療》

上皮性卵巢癌

規(guī)范化治療

上皮性卵巢癌是婦科腫瘤中導(dǎo)致死亡的首要原因，是女性惡性腫瘤導(dǎo)致死亡的第5大原因2014年美國(guó)上皮性卵巢癌的新診斷病例數(shù)達(dá)21,980，死亡病例數(shù)達(dá)14,270卵巢癌早期診斷困難；70%的患者發(fā)現(xiàn)即為晚期；5年存活率30～40%。80%以上患者復(fù)發(fā)，多數(shù)晚期患者將面臨著復(fù)發(fā)后的再次治療，如何診治復(fù)發(fā)卵巢癌患者是一個(gè)非常棘手而富有挑戰(zhàn)性的難題。上皮性卵巢癌和原發(fā)性腹膜癌TNM分期紫色箭頭：T3（腫瘤位于單側(cè)或雙側(cè)卵巢，有鏡下證實(shí)的盆腔外腹膜轉(zhuǎn)移)黃色箭頭：Tis（原位癌）綠色箭頭：T1（腫瘤局限于卵巢[單側(cè)或雙側(cè)]）藍(lán)色箭頭：T2（腫瘤累及單側(cè)或雙側(cè)卵巢，并伴盆腔播散）TNM分期分期分組I期上皮性卵巢癌和原發(fā)性腹膜癌FIGO/TNM分期FIGO分期（2013年）TNM分期I腫瘤局限于卵巢或輸卵管T1-N0-M0IA腫瘤局限于一側(cè)卵巢（未累及包膜）或一側(cè)輸卵管，卵巢或輸卵管表面沒(méi)有腫瘤，腹水或腹腔沖洗液中沒(méi)有惡性細(xì)胞T1a-N0-M0IB腫瘤局限于雙側(cè)卵巢（未累及包膜）或雙側(cè)輸卵管，卵巢或輸卵管表面沒(méi)有腫瘤，腹水或腹腔沖洗液中沒(méi)有惡性細(xì)胞T1b-N0-M0IC腫瘤局限于一側(cè)或雙側(cè)卵巢或輸卵管，有如下情況之一：T1c-N0-M0IC1術(shù)中腫瘤破裂IC2術(shù)前腫瘤包膜已破裂，或卵巢或輸卵管表面有腫瘤IC3腹水或腹腔沖洗液找到惡性細(xì)胞上皮性卵巢癌和原發(fā)性腹膜癌FIGO/TNM分期TNM分期分期分組II期FIGO分期（2013年）TNM分期II腫瘤累及一側(cè)或雙側(cè)卵巢或輸卵管，伴有盆腔蔓延（在骨盆緣以下）或腹膜癌（Tp）T2-N0-M0IIA腫瘤蔓延至和（或）種植于子宮和（或）輸卵管和（或）卵巢T2a-N0-M0IIB腫瘤蔓延至盆腔的其他腹膜內(nèi)組織T2b-N0-M0上皮性卵巢癌和原發(fā)性腹膜癌FIGO/TNM分期TNM分期分期分組IIIA/B期FIGO分期（2013年）TNM分期III腫瘤累及一側(cè)或雙側(cè)卵巢或輸卵管，或原發(fā)性腹膜癌，伴有細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確認(rèn)的盆腔外腹膜播散，和（或）轉(zhuǎn)移至腹膜后淋巴結(jié)T1/T2-N1-M0IIIA轉(zhuǎn)移至腹膜后淋巴結(jié)，伴有或不伴有骨盆外腹膜的微小轉(zhuǎn)移T1,T2,T3aN1IIIA1僅有腹膜后淋巴結(jié)陽(yáng)性（細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確認(rèn)）T3a1-N0/N1-M0IIIA1(i)轉(zhuǎn)移灶最大直徑≤10mm（注意是腫瘤直徑而非淋巴結(jié)直徑）IIIA1(ii)轉(zhuǎn)移灶最大直徑>10mmIIIA2骨盆外（骨盆緣之上）累及腹膜的微小轉(zhuǎn)移，伴有或不伴有腹膜后淋巴結(jié)陽(yáng)性T3a2-N0/N1-M0IIIB骨盆緣外累及腹膜的大塊轉(zhuǎn)移，最大直徑≤2cm，伴有或不伴有腹膜后淋巴結(jié)陽(yáng)性T3b-N0/N1-M0上皮性卵巢癌和原發(fā)性腹膜癌FIGO/TNM分期TNM分期分期分組IIIC期FIGO分期（2013年）TNM分期IIIC骨盆緣外累及腹膜的大塊轉(zhuǎn)移，最大直徑>2cm，伴有或不伴有腹膜后淋巴結(jié)陽(yáng)性T3c-N0/N1-M0上皮性卵巢癌和原發(fā)性腹膜癌FIGO/TNM分期TNM分期分期分組IV期FIGO分期（2013年）TNM分期IV腹腔之外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移任何T，任何N，M1IVA胸水細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性IVB轉(zhuǎn)移至腹腔外器官（包括腹股溝淋巴結(jié)和腹腔外淋巴結(jié)）治療原則:手術(shù)+化療卵巢癌的手術(shù)治療早期卵巢癌的手術(shù)：分期手術(shù)、再分期手術(shù)、腹腔鏡下的分期手術(shù)、保守性手術(shù)晚期和復(fù)發(fā)性卵巢癌的手術(shù)：初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、中間性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、腹腔鏡手術(shù)全面的開(kāi)腹分期手術(shù)足夠大的腹部縱切口；探查前留取腹水或腹腔沖洗液，以便行腹腔細(xì)胞學(xué)檢查；全面探查及活檢（可疑的病灶、粘連、大網(wǎng)膜、腸系膜和子宮直腸陷凹、兩側(cè)結(jié)腸溝、肝、膈、脾、胃腸道表面漿膜、及盆、腹腔壁層腹膜）；大網(wǎng)膜大部切除術(shù)；全子宮和雙附件切除術(shù)；盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴清掃術(shù)；上皮性卵巢癌應(yīng)常規(guī)切除闌尾全面分期手術(shù)的意義全面分期探查術(shù)是早期卵巢癌首選的基本治療分期探查術(shù)可明確患者是否需要化療。預(yù)后好的早期卵巢癌，經(jīng)過(guò)全面分期探查術(shù)后，可不用輔助化療卵巢癌的保守性手術(shù)又稱(chēng)保留生育功能的手術(shù)，即保留子宮和對(duì)側(cè)附件，其余手術(shù)范圍同分期手術(shù)對(duì)上皮性卵巢癌應(yīng)嚴(yán)格、慎重地選擇病人卵巢癌的保守性手術(shù)實(shí)施保守性手術(shù)指針：年輕患者，有強(qiáng)烈的生育要求分期為

Ia,組織學(xué)分級(jí)為1級(jí)

腫瘤與周?chē)鞴?、組織無(wú)粘連

腹腔沖洗液為陰性

盆腹腔腹膜多點(diǎn)活檢為陰性能密切隨訪卵巢癌的手術(shù)治療晚期和復(fù)發(fā)性卵巢癌的手術(shù)：初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、中間性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、腹腔鏡手術(shù)初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)化療開(kāi)始前，初次探查手術(shù)時(shí)，為明確腫瘤診斷和分期而進(jìn)行的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)原則是盡最大努力切除原發(fā)灶及一切轉(zhuǎn)移瘤若殘余癌灶直徑﹤1cm，稱(chēng)為滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，是獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)殘余癌灶直徑≧1cm，稱(chēng)為不滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。平均疾病進(jìn)展時(shí)間為14.5個(gè)月，平均總生存時(shí)間為31.5個(gè)月初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)手術(shù)范圍只要能達(dá)到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，病人也可耐受，就應(yīng)堅(jiān)決予以切除，包括部分腸切除和部分膀胱切除，及淋巴清掃等；如無(wú)法做到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，則以是否有利于減瘤，同時(shí)又可最大限度的減少創(chuàng)傷，有利于術(shù)后恢復(fù)、盡早開(kāi)始化療為原則。殘余癌灶和未切除的子宮、淋巴結(jié)等器官可考慮在化療后施行中間性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。中間性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)不滿意病人（殘余癌>1cm）先行2～4個(gè)療程化療，再進(jìn)行第二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)范圍同初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，達(dá)到最大程度縮瘤二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)首次治療后患者達(dá)到臨床完全緩解又復(fù)發(fā)，而再次施行手術(shù)治療稱(chēng)為二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)；目前尚無(wú)大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)手術(shù)治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的效果；二次手術(shù)并不改善化療期間腫瘤進(jìn)展和處于穩(wěn)定狀態(tài)患者的生存；二次手術(shù)對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療價(jià)值尚未確定,手術(shù)的指征和時(shí)機(jī)還存在一些爭(zhēng)論。合理選擇適宜手術(shù)的患者：患者年齡較輕，一般狀態(tài)良好；孤立的可切除病灶；臨床完全緩解達(dá)6～12月以上；對(duì)化療敏感，具備有效的二線化療條件；解除腸梗阻等。上皮性卵巢癌的化療

上皮性卵巢癌的化療早期卵巢癌的化療晚期卵巢癌的化療新輔助化療輔助化療姑息化療維持化療/治療早期卵巢癌的化療IA或IB期且腫瘤分級(jí)為G1的卵巢癌患者建議在術(shù)后僅予觀察隨訪這類(lèi)患者單純手術(shù)治療后的生存率可以達(dá)到90%以上對(duì)IA或IB期且腫瘤分級(jí)為G2的卵巢癌患者如考慮術(shù)后僅給予觀察隨訪（不加用化療），則推薦進(jìn)行手術(shù)分期早期卵巢癌的化療有高危因素的早期卵巢癌患者，30%～40%有復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)，25%～30%在首次手術(shù)后5年內(nèi)死亡與復(fù)發(fā)有關(guān)的高危因素：（1）包膜破裂（2）表面在卵巢表面生長(zhǎng)（3）低分化腫瘤（G3）（4）與周?chē)M織粘連（5）透明細(xì)胞癌（6）腹腔沖洗液陽(yáng)性（7）卵巢外轉(zhuǎn)移早期上皮性卵巢癌化療IA或IB期初始化療/初始輔助治療病理分期觀察觀察或靜脈用紫杉類(lèi)/卡鉑3～6

個(gè)周期靜脈用紫杉類(lèi)/卡鉑3～6個(gè)周期靜脈用紫杉類(lèi)/卡鉑3～6

個(gè)周期IC期（G1、2、或3）G1G2G3或透明細(xì)胞癌初始化療/初始輔助治療病理分期化療對(duì)于滿意細(xì)胞減滅術(shù)后病灶<1cm的II期/III期患者給予腹腔化療或靜脈用紫杉類(lèi)/卡鉑總共6~8個(gè)周期根據(jù)腫瘤緩解情況和可切除性有選擇地在一些病例中完成手術(shù)II期III期IV期晚期上皮性卵巢癌化療NCCN推薦的II-IV期卵巢癌的化療方案靜脈方案：紫杉醇175mg/m23小時(shí)IV，卡鉑AUC5～7.5IV1小時(shí)第1天給藥。每3周重復(fù)一次，共6個(gè)周期劑量密集紫杉醇80mg/m21小時(shí)IV第1,8,15天給藥，卡鉑AUC6IV1小時(shí)第1天給藥。每3周重復(fù)一次，共6個(gè)周期紫杉醇60mg/m21小時(shí)IV，卡鉑AUC2IV30分鐘.每周重復(fù)一次，共18個(gè)周期（2015年新增方案）多西他賽60-75mg/m21小時(shí)IV，卡鉑AUC5～6IV1小時(shí)第1天給藥。每3周重復(fù)一次，共6個(gè)周期給藥途徑的選擇晚期上皮性卵巢癌所推薦的給藥途徑包括IV或IP化療根據(jù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果，已接受滿意的細(xì)胞減滅手術(shù)（殘留腫瘤<1cm）的III期卵巢癌患者推薦行IP化療；II期患者也可以接受IP化療給藥途徑的選擇腹腔化療優(yōu)勢(shì)：腫瘤局部藥物濃度明顯增高;增加藥物與腫瘤接觸和滲透;血液中濃度低，減少化療毒副作用；利用血漿和腹腔中藥物濃度差，加大藥物劑量；可經(jīng)門(mén)靜脈吸收，治療肝轉(zhuǎn)移。腹腔化療主要禁忌證：腹腔嚴(yán)重粘連全腹放療史病變己超過(guò)腹腔范圍腹腔化療主要并發(fā)癥：盆腔感染化學(xué)性腹膜炎腸粘連、腸梗阻、腸穿孔給藥途徑的選擇給藥途徑的選擇推薦的IP方案為：

紫杉醇135mg/m2，持續(xù)IV滴注3或24小時(shí)，d1

順鉑75～100mg/m2，IP,d2，

紫杉醇60mg/m2，IP，d8

每3周重復(fù)，共6周期卵巢癌的靶向治療靶向藥物應(yīng)用（根據(jù)ICON-7和GOG-218試驗(yàn)）：紫杉醇175mg/m23小時(shí)IV

卡鉑AUC5-6IV1小時(shí)

貝伐珠單抗7.5mg/kg30～90分鐘IV

d1每3周重復(fù)一次，共5～6個(gè)周期。

繼續(xù)給予貝伐珠單抗12個(gè)周期紫杉醇175mg/m23小時(shí)IV

卡鉑AUC6IV1小時(shí)d1每3周重復(fù)一次，共6個(gè)周期從第2個(gè)周期的第1天開(kāi)始，給予貝伐珠單抗15mg/kg30～90分鐘IV，每3周重復(fù)一次，共22個(gè)周期2012SGO6個(gè)中心343例——結(jié)果：ROCBev+單藥化療/Bev的6個(gè)月PFS分別為：68.2%/48.6%（P<0.05）。38結(jié)論：鉑耐藥ROC中Bev+單藥化療/單藥化療組的PFS分別為5.6/2.5m，腹水控制率提高結(jié)論：貝伐單抗與化療藥物聯(lián)用療效更佳。

貝伐單抗（Bevacizumab）卵巢癌的維持/鞏固治療盡管經(jīng)過(guò)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和鉑類(lèi)/紫杉醇化療后晚期卵巢癌患者可以達(dá)到完全緩解，但大多數(shù)最終仍將復(fù)發(fā)。在常規(guī)輔助化療后如何預(yù)防復(fù)發(fā)，一直受到廣泛的關(guān)注；鞏固治療或稱(chēng)維持治療：是指對(duì)于晚期卵巢癌患者在經(jīng)過(guò)初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和規(guī)范的化療達(dá)到臨床完全緩解后再進(jìn)行的化療、放療、放射性核素治療或生物治療；初始治療后臨床完全緩解的晚期患者（II～I(xiàn)V期），其維持治療可選擇僅予觀察、參加臨床試驗(yàn)，或予追加化療（紫杉醇，3類(lèi)），最好在臨床對(duì)照試驗(yàn)中應(yīng)用追加化療到目前為止，除臨床試驗(yàn)（GOG178）外，尚無(wú)充分證據(jù)支持晚期卵巢上皮性癌的鞏固化療能給患者帶來(lái)獲益卵巢癌的維持/鞏固治療GOG178的試驗(yàn)結(jié)果顯示：接受12個(gè)月維持治療的患者獲得了較好的無(wú)進(jìn)展生存期。研究結(jié)果支持對(duì)6～8個(gè)周期化療后獲得完全緩解的患者給予紫杉醇維持化療如果采用追加化療，紫杉醇的用藥方案為：135～175mg/m2，每4周重復(fù)，共12周期。卵巢癌的維持/鞏固治療新輔助化療（先期化療）定義：明確卵巢癌診斷后，在腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)前選擇相應(yīng)有效的化療方案，化療數(shù)個(gè)療程，再手術(shù)，期望通過(guò)有限療程化療，有效減少腫瘤負(fù)荷量，提高手術(shù)徹底性，改善生存率。新輔助化療主要選擇對(duì)象：經(jīng)細(xì)針抽吸術(shù)、活檢或穿刺等方法確診盆腹腔臟器表面廣泛種植惡性腹水患者一般情況差或有嚴(yán)重內(nèi)科疾病，在短期內(nèi)不能控制腫瘤固定，廣泛，估計(jì)手術(shù)困難或不能達(dá)到滿意減滅

化療方案：TP、TC、PC方案等。進(jìn)行新輔助化療通常每3~4w行1次，一般1～2個(gè)療程。最好不超過(guò)3個(gè)療程，更多的化療會(huì)誘導(dǎo)腫瘤耐藥新輔助化療價(jià)值:

明顯改善腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)手術(shù)質(zhì)量使不可切除的腫瘤能夠切除使手術(shù)變得相對(duì)容易減少術(shù)中出血，有利患者恢復(fù)改善預(yù)后。較多資料證實(shí)能改善近期療效，其遠(yuǎn)期生存率目前仍有爭(zhēng)議新輔助化療卵巢癌復(fù)發(fā)的診斷：

完成首次治療后的隨訪中，出現(xiàn)：①血CA125水平升高②體檢發(fā)現(xiàn)腫塊或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫塊；③出現(xiàn)胸、腹水或不明原因腸梗阻；④有顯著癥狀

4項(xiàng)中①伴有②-④中任何一項(xiàng)，診斷即可成立。復(fù)發(fā)性卵巢癌的診治復(fù)發(fā)卵巢癌的分型治療目的：延長(zhǎng)存活期，改善生存質(zhì)量部分患者爭(zhēng)取提高5年生存率復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療治療前的評(píng)估：全面了解首次治療情況（手術(shù)、病理、化療、副反應(yīng)）分清患者的復(fù)發(fā)癌類(lèi)型全面檢查復(fù)發(fā)病灶狀況及患者全身狀況制定個(gè)體化的治療方案（化療、手術(shù)治療、放療、生物治療等）鉑敏感型：

二次縮瘤術(shù)+化療或姑息化療及綜合治療：首次治療后距復(fù)發(fā)間期愈長(zhǎng)，對(duì)鉑類(lèi)及紫杉醇類(lèi)敏感性愈高。復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療策略復(fù)發(fā)性卵巢癌手術(shù)治療的目的：A.爭(zhēng)取全部切除或大部分切除復(fù)發(fā)的局部癌灶，減輕腫瘤負(fù)荷，為再次化療創(chuàng)造條件,延長(zhǎng)患者存活期B.改善癥狀，如緩解壓迫、疼痛或腹脹等癥狀，控制腹水，提高生活質(zhì)量對(duì)于初次復(fù)發(fā)的鉑敏感患者，鉑類(lèi)為主的聯(lián)合化療是首選，方案包括：卡鉑/紫杉醇、卡鉑/紫杉醇周療、卡鉑/多西他賽、卡鉑/吉西他濱、卡鉑/多柔比星脂質(zhì)體、或順鉑/吉西他濱如果患者不能耐受聯(lián)合化療，首選的單藥為卡鉑或順鉑鉑敏感復(fù)發(fā)的化療策略鉑耐藥型：治療困難，預(yù)后差，再次手術(shù)常難以提高生存率A.選用非鉑類(lèi)二線化療藥物：不提倡繼續(xù)應(yīng)用鉑為主的化療方案對(duì)于鉑耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌，如果繼續(xù)應(yīng)用鉑為主的化療勢(shì)必導(dǎo)致毒性累積，同時(shí)也不會(huì)提高療效B.可接收能耐受的單藥化療C.參加新藥臨床試驗(yàn)復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療策略53AgentFirst-line1st-r