藥物動(dòng)力學(xué)常見參數(shù)及計(jì)算方法PK培訓(xùn)講學(xué)

藥物動(dòng)力學(xué)常見參數(shù)及計(jì)算方法藥物動(dòng)力學(xué)及其常見參數(shù)常用軟件及其使用方法2005年5月15日J(rèn)ILINUNIVERSITYRESEARCHCENTERFORDRUGMETABOLISM1藥物動(dòng)力學(xué)，也稱藥代動(dòng)力學(xué)或藥物代謝動(dòng)力學(xué)，英文名為：pharmacokinetics，PK吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）消除和排泄（elimination,excretion）用數(shù)學(xué)表達(dá)式闡明藥物的作用部位（方位）、濃度（量）和時(shí)間三者之間的關(guān)系。ADME藥物動(dòng)力學(xué)2025/1/292

臨床意義

保障用藥的有效性和安全性

I期:決定給藥方案,用法,用量,間隔時(shí)間

證實(shí)速釋,緩釋,控釋特征.

II期:肝功差,腎功差,老人,進(jìn)食影響

III期:種族,代謝物,對(duì)藥酶的干擾藥物動(dòng)力學(xué)藥動(dòng)學(xué)模型

為了定量研究藥物體內(nèi)過程的速度規(guī)律而建立的模擬數(shù)學(xué)模型。常用的有房室模型和消除動(dòng)力學(xué)模型。2025/1/293

一室模型二室模型

ka---吸收速率常數(shù)ke,k10--消除速率常數(shù)

k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的k

Vd---表觀分布容積V1----1室的分布容積kakeVdkak10k21k12V2V1房室模型2025/1/295C-T曲線一室二室一室二室房室模型2025/1/296不受房室數(shù)的限制,客觀性強(qiáng)

AUC(AreaUnderCurve)

是梯形法計(jì)算的曲線下面積,與吸收量正比

MRT(MeanResidenceTime)

是平均滯留時(shí)間.與終末半衰期類似.

VRT(VarianceofResidenceTime)

是滯留時(shí)間的方差

MAT(meanadsorptionTime)

是平均吸收時(shí)間.與吸收半衰期類似.非房室(統(tǒng)計(jì)距)模型2025/1/297模型的選擇和擬合度問題最小AIC(Akaike’sinformationcriterion)準(zhǔn)則;F檢驗(yàn)法2025/1/298消除動(dòng)力學(xué)（eliminationkinetics）研究體內(nèi)藥物濃度變化速率的規(guī)律，可用下列微分方程表示：

dC/dt＝－kCn

消除動(dòng)力學(xué)模型一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)2025/1/299消除動(dòng)力學(xué)模型一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)表達(dá)式dc/dt＝－kCdc/dt＝－k積分轉(zhuǎn)化Ct＝C0e-ktCt＝C0－kt

最主要特點(diǎn)恒比消除恒量消除2025/1/29101501608040201052.51.25非線性線性

lnC限速消除(20mg/L)/h2025/1/2911

某些藥物的消除有限速因素,當(dāng)濃度很高時(shí)只能限速消除,不能按濃度比例消除,稱為“非線性藥代”

其模型方程是米氏方程:

dC/dt=-Vm*C/(Km+C)

其藥代學(xué)特征是:靜注的lnC-T曲線

開始血藥濃度呈曲線下降,后來逐漸轉(zhuǎn)成直線

其藥代參數(shù)是:

Vm

最大消除速率,反映限速時(shí)的消除速率

Km

米氏常數(shù),反映曲線轉(zhuǎn)變中點(diǎn)的血藥濃度非線性消除動(dòng)力學(xué)模型2025/1/2912lnC-T曲線C-T曲線線性C-T圖上恒為曲線線性lnC-T圖上恒為直線非線性lnC-T圖上曲線為主,低段趨直線非線性C-T圖上直線為主,低段趨曲線2025/1/2913線性或非線性動(dòng)力學(xué)的比較線性非線性

AUC與劑量呈直線關(guān)系與劑量呈曲線關(guān)系

與劑量呈正比與劑量呈超比例增加

T1/2

基本不變大劑量時(shí),T1/2延長(zhǎng)

Cmax與劑量基本呈正比與劑量呈超比例增加

模型房室模型米氏方程模型

動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)非線性動(dòng)力學(xué)

先零級(jí),后一級(jí)

C-T圖曲線先直線后曲線

lnC-T圖直線先曲線后直線

藥物多數(shù)藥物少數(shù)藥物2025/1/2914吸收

AUC反映吸收程度、Ka反映吸收速度

分布

Vd是表觀分布容積.

Vd接近0.1L/kg說明藥物主要在血中

Vd>>1L/kg則說明該藥有臟器濃集現(xiàn)象

消除包括排泄及代謝,ke,β是消除速率常數(shù)

t1/2,t1/2β,CL反映藥物的消除速度.

尿排率過大者,腎功能不佳時(shí)應(yīng)注意減量或延時(shí)

過小者,提示代謝為主,肝功不佳時(shí)慎用

該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾,聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意

個(gè)體差異

AUC,Vd及t1/2的變異系數(shù)大于50%者,

臨床用藥時(shí)應(yīng)注意劑量調(diào)控.藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義2025/1/2915血藥濃度-時(shí)間曲線下面積：（areaunderconcentration-timecurve,AUC）它可由積分求得，最簡(jiǎn)便的計(jì)算方法是梯形法，也可用樣條函數(shù)法求得。AUC0→tAUC0→∞=AUC0→t+Ct/λZ

AUC0→∞它是計(jì)算藥物絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度的基礎(chǔ)數(shù)值。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)2025/1/2916AUC*AUCAUC*+AUC+四種AUC2025/1/2917AUC*AUCAUC*+AUC+四種曲線下面積AUCCmax,TmaxCp,Tp2025/1/2918AUC的計(jì)算2025/1/2919表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd）：A=Vd·CVd=Aiv/C0Vd=A/(AUC·Ke)VZVSS或者VZ/FVSS/F常見參數(shù)-表觀分布容積2025/1/2920

C=D/VdVd=D/CVd=體內(nèi)藥量/血中濃度

動(dòng)物體重10kg

A藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1L/kg)藥物全身分布

B藥10mgiv,血濃10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)藥物只在血中

C藥10mgiv,血濃0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)藥物濃集到某臟器

實(shí)際上10kg動(dòng)物不可能是1L或100L的容積,故稱”表觀分布容積”Vd表觀分布容積2025/1/2921常見參數(shù)-生物半衰期生物半衰期（biologicalhalf-life,t1/2）：這個(gè)參數(shù)只是由測(cè)定血漿或血清濃度（表觀血漿或血清）的衰變來求出。t1/2=0.693/Ke2025/1/2922

C-T曲線lnC-T曲線

一室(少見)二室(多數(shù)藥物)三室(與內(nèi)源物相近者)

決定用藥間隔的半衰期:一室t1/2,二室t1/2β,三室t1/2γ

現(xiàn)主張統(tǒng)一用t1/2z終末半衰期2025/1/2923體內(nèi)總清除率（totalbodyclearance,TBCL,Cl）：等于代謝清除率加腎清除率。TBCL=A/AUC常見參數(shù)-體內(nèi)總清除率2025/1/2924F=(Div

AUCoral/DoralAUCiv)100%Fr=(Dstandard

AUCtest/DtestAUCstandard)100%A=Ke

VdAUC生物利用度（bioavailability,F)：常見參數(shù)-生物利用度2025/1/2925平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（averagesteadystateconcentration,Cav(ss))：Cav(ss)=AUC/tCav(ss)=F·D/(Ke

Vd