多黏菌素臨床應(yīng)用關(guān)注的幾個問題

多黏菌素臨床應(yīng)用關(guān)注的幾個問題多黏菌素類Polymyxins主要品種：多黏菌素B（PolymyxinB）

多黏菌素E（黏菌素，colistin）藥效學(xué)：對GNB包括非發(fā)酵菌具有良好抗菌活性

GPC對其耐藥藥動學(xué)：主要由腎臟排出，t1/26h不良反應(yīng)：腎毒性22%

神經(jīng)毒性適應(yīng)癥：XDR、PDR耐藥革蘭氏陰性菌引起的感染多黏菌素類（Polymyxins）不熟悉的（unfamiliar）老藥（olddrug）藥物因素多組分：B（B1，B2）E（A1，A2）多劑型：硫酸鹽、甲磺酸鹽研發(fā)時期因素1950s后被其它抗菌藥物替代。臨床應(yīng)用少1950s上市臨床應(yīng)用60余年OutdatedProductInformationCMSparenteralproductinformation（2013）PolymyxinBproductinformation（2011）NoinformationonCL，V，AUC，Cmax，t1/2….普拉托多黏菌素共識LancetInfectDis2015；15：225-34耐藥格蘭陰性菌對臨床造成嚴重威脅CRE被列為“緊急威脅”MDRAB、MDRPA“嚴重威脅”臨床面臨問題、格蘭陰性菌耐藥性嚴重

不動桿菌屬對多數(shù)抗菌藥物耐藥率>50%

不動桿菌屬（鮑曼不動93.4%）對抗生素耐藥率（n=9503）CHINET2015耐藥性上升最快的格蘭陰性菌——肺炎克雷伯菌

肺炎克雷伯菌對碳青霉烯耐藥率CHINETDataHuFP，ClinMicrobiolInfect2016；22：S9-S14多黏菌素臨床應(yīng)用關(guān)注的七個問題臨床應(yīng)用迫切性？體外敏感性與體內(nèi)療效差別多黏菌素E，還是B好？給藥劑量？劑量單位換算？腎毒性？我國何時上市？E還是B？多黏菌素臨床應(yīng)用迫切性XDR—Extensivelydrugresistant，廣泛耐藥的定義：除1-2類抗菌藥物（主要指多黏菌素及替加環(huán)素）敏感外，均耐藥CRE、CRAB、CRPA多為XDRXDR、PDR細菌感染的增多，抗菌藥物選擇的減少，甚至無藥可用，臨床迫切需要使用多黏菌素臨床關(guān)注問題一XDR銅綠假單胞菌感染的聯(lián)合治療方案兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：多粘菌素+抗PAβ內(nèi)酰胺類多粘菌素+環(huán)丙沙星多粘菌素+磷霉素抗PAβ內(nèi)酰胺類為基礎(chǔ)的聯(lián)合：抗PAβ內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類抗PAβ內(nèi)酰胺類+環(huán)丙沙星抗PAβ內(nèi)酰胺類+磷霉素環(huán)丙沙星為基礎(chǔ)的聯(lián)合：環(huán)丙沙星+抗PAβ內(nèi)酰胺類環(huán)丙沙星+氨基糖苷類雙β內(nèi)酰胺類聯(lián)合：頭孢他啶+哌拉西林他唑巴坦頭孢他啶+頭孢哌酮舒巴坦

氨曲南+頭孢他啶

氨曲南+哌拉西林他唑巴坦多粘菌素+抗PAβ內(nèi)酰胺類+環(huán)丙沙星多粘菌素+抗PAβ內(nèi)酰胺類+磷霉素多粘菌素靜滴+碳青霉烯類+多粘菌素霧化吸入ClinMicrobiolInfect.2016;22(S1):S15-S25BadBugs,NoDrugs:Anunmetglobalneedhttp://14classesofantibioticsapprovedOnly5classes多黏菌素：“老朋友”又見面2015,283篇2016.1-6,197篇多黏菌素對格蘭陰性菌具優(yōu)良體外抗菌活性

多黏菌素E對腸桿菌科細菌的MIC（mg/L）細菌（株）抗菌藥物MIC范圍MIC50MIC90R%大腸埃希菌（CAR-S,40）多粘菌素E0.125-80.251亞胺培南≤

0.06-0.125012501250頭孢他啶0.125-6413220哌拉西林/他唑巴坦1/4-16/42/44/40肺炎克雷伯菌（CAR-S,24）多粘菌素E0.25-10.50.5亞胺培南0.125-0.250.1250.1250頭孢他啶0.125-640.253212.5哌拉西林/他唑巴坦2/4-128/44/48/44.2肺炎克雷伯菌（CAR-S,10）多粘菌素E0.50.50.5亞胺培南8-283264100頭孢他啶32->128>128>128100哌拉西林/他唑巴坦64/4->128/4>128/4>128/4902mg/L的本品可抑制90%-100%產(chǎn)氣腸桿菌、弗勞地檸檬酸桿菌、沙門菌屬和志賀菌屬多黏菌素對革蘭陰性菌具優(yōu)良體外抗菌活性

多黏菌素E對鮑曼不動桿菌的MIC（mg/L）細菌（株）抗菌藥物MIC范圍MIC50MIC90R%鮑曼不動桿菌（CAR-S,23）多粘菌素E0.125-20.510亞胺培南0.125-20.12520頭孢他啶2->128412830.4頭孢哌酮/舒巴坦1/0.5->128/642/164/3213.0阿米卡星0.125->1281>12813.0鮑曼不動桿菌（CAR-S,68）多粘菌素E0.25-10.510亞胺培南16-643264100頭孢他啶4->12864>12895.6頭孢哌酮/舒巴坦4/2->128/6464/3264/3260.3阿米卡星1->128>128>12889.7其它不動桿菌屬和產(chǎn)堿桿菌屬MIC50和MIC90≤8mg/L多黏菌素對格蘭陰性菌具優(yōu)良體外抗菌活性

多黏菌素E對銅綠假單胞菌的MIC（mg/L）細菌（株）抗菌藥物MIC范圍MIC50MIC90R%銅綠假單胞菌（CAR-S,56）多粘菌素E025-8245.4亞胺培南0.5-2120頭孢他啶0.5-641165.4哌拉西林/他唑巴坦2/4->128/44/432/47.1阿米卡星0.5->1284163.6環(huán)丙沙星≤0.06-160.1250.51.8銅綠假單胞菌（CAR-S,24）多粘菌素E0.5->1282812.5亞胺培南8->1281632100頭孢他啶1->1284168.3哌拉西林/他唑巴坦4/4->128/416/4>128/416.7阿米卡星2->1288>12820.8環(huán)丙沙星≤0.06-320.53229.2嗜麥芽窄食單胞菌和洋蔥伯克霍爾德菌MIC50和MIC90為≥128mg/L多黏菌素單用治療CRE的失敗率高于40%各治療方案對產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌感染的失敗率A，

≥2種抗菌藥物聯(lián)合，包括碳青霉烯B，

≥2種抗菌藥物聯(lián)合，不包括碳青霉烯C，單用氨基糖苷類D，單用碳青霉烯類E，單用替加環(huán)素F，單用黏菌素G，無有效治療藥物ClinMicrobiolRev2012；25：6827單用替加環(huán)素單用黏菌素粘菌素異質(zhì)性耐藥和鮑曼不動桿菌耐藥率全球報告JAntimicrobChemother2012;67:1607–1615異質(zhì)性耐藥率為19～100%耐藥率為0～46%問題異質(zhì)性耐藥問題多黏菌素臨床應(yīng)用關(guān)注的七個問題臨床應(yīng)用迫切性？體外敏感性與體內(nèi)療效差異？多黏菌素E，還是B好？給藥劑量？劑量單位換算？腎毒性？我國何時上市？E還是B？多黏菌素甲磺酸鹽與多黏菌素B

在不同國家的用用NationGL，LancetInfectionDis2015；15：225-34澳大利亞李健pptCMSCMSCMSCMSCMSPolyBCMSPolyBCMSPolyBCMS巴西美國歐洲印度新加坡澳大利亞黏菌素甲磺酸鹽CMS結(jié)構(gòu)與不均質(zhì)性

黏菌素與黏菌素甲磺酸鹽的結(jié)構(gòu)NationGL，LancetInfectionDis2015；15：225-34多黏菌素成品中含有多種不同成分每個黏菌素甲磺酸鹽分子中可能含有1-5和甲磺酸基（可同時存在30種不同成分）不同批次產(chǎn)品的不均質(zhì)性多黏菌素甲磺酸鹽（CMS）轉(zhuǎn)化為有抗菌活性的多黏菌素的不確定性CMSColistinInaqueoussolutionNon-active（pro-drug）Active,bactericidalCMS轉(zhuǎn)化為黏菌素：緩慢、不完全，個體差異大。腎功能正常者約為20%（LancetID2015）Occursin:OccursinvitroaninvivoBlood/plasma/urineWaterBuffer黏菌素甲磺酸鹽霧化吸入有效的原因ParenteralinfusionsolutionsGrowthmedia澳大利亞李健pptLietal.AAC2003Bergenetal.AAC2006Wallaceetal.AAC2008;JPhysChemB

2010Plachourasetal.AAC2009Marchandetal.AAC2010;JAC2010Dosingincritically-illpatients:ImportanceofaloadingdoseLoadingdoseofCBA（mg)=colistinCss,avgtarget

×2.0×bodywt(kg)Cautionrequiredfordoses>300mgCBA!e.g.ifaimingforacolistinCss,avgtargetof2mg/Lina75kgpatient,the

Calculatedloadingdoseis300mgofCBA

Garonziketal,AAC2011NIHstudyColistin:Message#2SlowandincompleteConversionofCMStocolistin

→therapyshouldCommencewithaloadingDose(300mgCBA)多黏菌素類的腎臟排泄與重吸收CMS在尿路濃度高，故在美國許多地區(qū)，CMS主要用于尿路感染，其它感染多用多黏菌素BColistin/polymyxinBSubstantialreabsorption重吸收與腎毒性有關(guān)CMSExtensivesecretion澳大利亞李健pptLietal.AAC2003Lietal.JAC2004Lietal.LancetID2015TheKidneyUrineBloodRenalTubularCellFiltration+CMSCMSCMS黏菌素甲磺酸鹽（CMS）與多黏菌素B的排泄途徑

多黏菌素甲磺酸鹽更為復(fù)雜CMSInactivepro-drugColistinRennalclearanceConvertiontocolistinOtherclearanceOtherclearanceRennalclearanceDosingPolymyxinBRennalclearanceOtherclearanceDosingColistinmethate（CMS）vsPolymyxin

B黏菌素甲磺酸鹽與多粘菌素B的比較黏菌素甲磺酸鹽多粘菌素B基鹽甲磺酸鹽多粘菌素B成分多相對均一批次差異大小血藥濃度低，上升緩慢較高尿液濃度高（適用于尿路感染）低腎功能對血藥濃度影響大（腎功能正常者可能達不到有效血藥濃度）小個體差異大小腎毒性較低（也有報道高于多粘菌素B）較高NationGL，LancetInfectionDis2015；15：225-34多黏菌素臨床應(yīng)用關(guān)注的七個問題臨床應(yīng)用迫切性？體外敏感性與體內(nèi)療效差別多黏菌素E，還是B好？給藥劑量？劑量單位換算？腎毒性？我國何時上市？E還是B？多粘菌素E每天2.5mg/kg-5.0mg/kg(按基質(zhì)CBA計)，分2-4次靜滴每日劑量不超過900萬u(歐洲)或CBA300mg/kg（5mg/kg）（美國），近年推薦劑量的上限明顯增加多粘菌素B每日給藥劑量為1.5-2.5mg/kg，分兩次靜脈滴注局部用藥多粘菌素E基質(zhì)（CBA）30-60mg（100-200萬u）溶于3-4ml生理鹽水中每天2-3次霧化吸入，聯(lián)合全身用藥治療XDR耐藥菌肺部感染腦室給藥劑量：多粘菌素E12.5萬u（4.75mgCBA）/d或多粘菌素B5mg/d×3d,然后qod多黏菌素的給藥劑量臨床關(guān)注問題四NationGL，LancetInfectionDis2015；15：225-34多黏菌素臨床應(yīng)用關(guān)注的七個問題臨床應(yīng)用迫切性？體外敏感性與體內(nèi)療效差別多黏菌素E，還是B好？給藥劑量？劑量單位換算？腎毒性？我國何時上市？E還是B？各國表達習(xí)慣不同同時使用mg及國際單位：北美、南美、澳大利亞國際單位：歐洲國家、印度等多黏菌素E多黏菌素E基質(zhì)（CBA，colistinbaseactivity）30mg相當于多黏菌素E甲磺酸鹽（CMS）80mg（不推薦繼續(xù)使用CMS），相當于多黏菌素E50萬u注意：CBA與CMS劑量差別（80/30=2.7倍），如把CMS的推薦劑量當CBA使用，可造成劑量過大，導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)多黏菌素B1mg/kg=1萬u/kg多黏菌素的計量單位換算臨床關(guān)注問題五NationGL，LancetInfectionDis2015；15：225-34美國藥品差錯報告網(wǎng)站的多黏菌素報道http:///DocLibrary/Policy/PatientSafety/NANAlert-Colistimethatesodium.aspx在美國以多黏菌素CBA標示，而不是前藥CMS150mg/瓶=500萬U黏菌素甲磺酸鹽針劑

Allparenteralproductsseemthesame0.5millionIU（40mgofCMS）1millionIU（80mgofCMS）2millionIU（160mgofCMS）VialcontentsAndIabelling150mgColomycinInjection?（EUR）Coly-MycinMParenteral?（USA/Aus）黏菌素甲磺酸鹽針劑

Allparenteralproductsseemthesame8mg/kg/dayOfCMSDosageregimenFora60kgpatientWithoutRenalimpairment5mg/kg/dayOfCBA13.3mg/kg/dayOfCMSColomycinInjection?（EUR）Coly-MycinMParenteral?（USA/Aus）1MIU=80mgCMS=30mgCBA多