第二節(jié)非甾體抗炎藥講解

第二節(jié)非甾體抗炎藥

1.類風濕性關節(jié)炎2.骨關節(jié)炎3.哮喘1.紅腫2.紅、熱、痛3.功能障礙機體對感染的一種防御機制表現(xiàn)癥狀炎癥抗炎藥物的作用

治療膠原組織疾病1.風濕、類風濕性關節(jié)炎2.風濕熱3.骨關節(jié)炎4.紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等目前臨床上最常用而且有效的抗炎藥物是非甾體抗炎藥。始于19世紀末水楊酸鈉的使用，Aspirin一直作為抗炎藥物在臨床上使用。從20世紀40年代起抗炎藥物的研究和開發(fā)得到迅速發(fā)展。發(fā)展非甾體抗炎藥分類吡唑酮及吡唑衍生物1苯并噻嗪類2鄰氨基苯甲酸類3吲哚乙酸類4芳基烷酸類51吡唑酮（羥布宗）4吲哚乙酸類（吲哚美辛）3鄰氨基苯甲酸類（甲芬那酸）2苯并噻嗪類（吡羅昔康）5芳基丙酸類（布洛芬）重點學習藥物化學名：4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮吡唑酮類—羥布宗化學名：4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮吡唑酮類—羥布宗化學名：4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮吡唑酮類—羥布宗化學名：4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮吡唑酮類—羥布宗化學名：4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮吡唑酮類—羥布宗化學名：4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮吡唑酮類—羥布宗化學名：4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮吡唑酮類—羥布宗發(fā)現(xiàn)-小結安替比林氨基比林保泰松安乃近羥布宗理化性質—酸性3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關系:

二羰基增強4-位的氫原子酸性、易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液。理化性質—鑒別反應酸水解后重排生成芳伯胺基,可以發(fā)生重氮化-偶合反應構效關系-H活性增加，-CH3活性消失吡咯、異惡唑環(huán)替代吡唑環(huán)有活性，環(huán)戊烷、環(huán)戊烯烷無活性-OH活性增加，-CH3、-Cl、-NH2有活性–約為Phenylbutazone的25倍強力的鎮(zhèn)痛消炎藥治療風濕性和類風濕性關節(jié)炎–解熱作用強于Aspirin和Paracetamol–鎮(zhèn)痛作用為Aspirin的10倍吲哚美辛--用途毒副作用較嚴重鄰氨基苯甲酸類--甲芬那酸甲滅酸或撲濕痛化學名：2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸甲芬那酸—結構特點苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共平面

–由于位阻

–可能更適合于抗炎藥物受體的要求甲芬那酸—理化性質鑒別反應：與硫酸溶液，與重鉻酸鉀反應，顯深藍色，隨即變成棕綠色臨床應用用于風濕性和類風濕性關節(jié)炎–抗炎活性約Phenylbutazone的1.5倍–甲氯滅酸作用為甲芬那酸的25倍同類藥物甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸吲哚乙酸類—吲哚美辛消炎痛：化學名：1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-1H吲哚-3-乙酸吲哚美辛—發(fā)現(xiàn)5-羥色胺（Serotonin，5HT）為炎癥的化學致痛物質–Serotonin的體內(nèi)生物來源與色氨酸（Tryptophan）有關–發(fā)現(xiàn)風濕患者體內(nèi)Tryptophan代謝水平較高對吲哚類衍生物進行了研究約300多個吲哚類衍生物中得到吲哚美辛酸性1水解性2鑒別反應3吲哚美辛—理化性質水解性2鑒別反應3酸性1■含羧基具酸性,幾乎不溶于水,能溶于氫氧化鈉溶液。吲哚美辛—理化性質鑒別反應3酸性1水解性2■可被強酸或強堿水解--水溶液在pH2-8時較穩(wěn)定--室溫空氣中穩(wěn)定，但對光敏感，避光保存。吲哚美辛—理化性質鑒別反應3酸性1水解性2■與亞硝酸鈉試液共熱，用鹽酸酸化顯綠色，放置后，顏色漸變黃?！霰酒返南∪芤号c重鉻酸鉀試液共熱后，用硫酸酸化并緩緩加熱，顯紫色；吲哚美辛—理化性質–約為Phenylbutazone的25倍強力的鎮(zhèn)痛消炎藥治療風濕性和類風濕性關節(jié)炎–解熱作用強于Aspirin和撲熱息痛–鎮(zhèn)痛作用為Aspirin的10倍吲哚美辛--用途毒副作用較嚴重吲哚美辛同類藥物芳基丙酸類-布洛芬化學名：α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸α鑒別反應2酸性1■酸性：--易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉溶液布洛芬—理化性質鑒別反應2酸性1■異羥羥肟酸鐵反應：本品與氯化亞砜作用后、與乙醇成酯，在堿性溶液中與鹽酸羥胺作用生成羥肟酸，羥肟酸在酸性溶液中與三氯化鐵作用，生成紫紅色的羥肟酸鐵

布洛芬—理化性質布洛芬—光學活性含有一個手性碳原子存在一對光學異構體在體內(nèi)代謝過程中，部分R(-)異構體轉變成S(+)異構體S(+)異構體的活性與R(-)異構體是等價的供藥用為其外消旋體布洛芬--用途消炎鎮(zhèn)痛作用強，副作用小，在病人不耐受阿司匹林和保泰松時宜選用本品。風濕性及類風濕關節(jié)炎咽喉炎骨關節(jié)炎支氣管炎副作用–皮疹偶見輕度消化不良氨基轉移酶升高–胃腸道潰瘍及出血。–胃與十二指腸潰瘍患者慎用3132通式：

在芳基乙酸的α-碳原子上引入甲基，為α-芳基丙酸類。引入甲基可增強消炎鎮(zhèn)痛作用并減小副作用。同類藥物化學名：(+)-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸。又名消痛靈芳基丙酸類-萘普生萘普生特點具有光學活性的藥物，合成體消旋體，臨床上使用的S(+)異構體。抑制PGs生物合成的作用--阿司匹林的12倍，--保泰松的10倍，--布洛芬的3～4倍，--比吲哚美辛低，大約為1/300。消炎作用--強于阿司匹林、保泰松、吲哚美辛等

臨床應用抗炎、也具有抑制血小板凝集作用。

類風濕性關節(jié)炎骨關節(jié)炎強直性脊椎炎

運動系統(tǒng)慢性疾病中度疼痛如痛經(jīng)等芳基乙酸類-雙氯芬酸鈉雙氯滅痛化學名：2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉，鑒別反應2吸濕性1■加碳酸鈉熾灼至炭化，進行有機破壞后，加水煮沸過濾，濾液顯氯化物鑒別反應

雙氯芬酸鈉—理化性質抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱鎮(zhèn)痛–Indomethacin的6倍–Aspirin的350倍解熱雙氯芬酸鈉—活性–Indomethacin的2倍–Aspirin的40倍化學名：2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，又名炎痛昔康苯并噻嗪類--吡羅昔康242鑒別反應2酸性1■酸性：PKa(6.3)吡羅昔康—理化性質鑒別反應2酸性1■本品的氯仿溶液與三氯化鐵反應，顯玫瑰紅色

吡羅昔康—理化性質抗炎＞保泰松、萘普生≈阿司匹林鎮(zhèn)痛吡羅昔康—活性＞布洛芬、萘普生、非挪洛芬≈吲哚美辛＜吲哚美辛構效關系多顯酸性--PKa值在4-6芳雜環(huán)取代時的酸性大于芳香核衍生物--酸性更強--更有利于電荷分散而穩(wěn)定R1=甲基活性最強R=可以是芳環(huán)或芳雜環(huán)

1,2-苯并噻嗪類也稱為昔康類（Oxicams）,其化學結構中含烯醇型結構，半衰期較長，是一類新型長效消炎鎮(zhèn)痛藥。前藥對COX2選擇性抑制同類藥物細胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS環(huán)內(nèi)過氧化物PGG2PGH2PGF12血栓素TXA2磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDsCOX異構酶合成酶抑制血小板凝集舒張血管促進血小板凝集血管收縮PGE2PGF2支氣管平滑肌舒張維持腎臟、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、維護胃黏膜使支氣管平滑肌收縮發(fā)炎、疼痛1991年發(fā)現(xiàn)，COX至少有兩個亞型

--COX-1和COX-2COX的具體作用機制

COX-1與COX-2的結構差異非特異性COX抑制劑特異性COX抑制劑（二）環(huán)氧酶COX的亞型COX-1合成前列素來維持機體的正常功能--保持胃粘膜的完整性與穩(wěn)定性COX-2是個誘導酶-在正常生理狀態(tài)下水平很低或無--但在炎癥細胞中，受炎癥因子的誘導，可大量產(chǎn)生COX-1與COX-2表COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需經(jīng)誘導功能生理學：生理學：妊娠時，PG生成增加保護胃腸病理學：生成蛋白酶、PG及其他致炎介質，引起炎癥調節(jié)血小板聚集（TXA2）調節(jié)外周血管阻力（PGI2）調節(jié)腎血流量分布（PGI、PGE）抑制劑

選擇性吲哚美辛、阿司匹林、吡羅昔康非選擇性

萘普生、布洛芬、雙氯芬酸鈉美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮塞來昔布西樂葆塞利西布為一典型的COX-2抑制劑，為根據(jù)其COX酶的特征運用現(xiàn)代藥物設計的方法所設計的新藥。非甾體抗炎藥物作用的靶點為COX抑制劑，傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥是通過抑制存在包括在胃腸道和腎臟等部位的COX異構酶減少生理上的前列腺素的形成來產(chǎn)生其生物活性。因此，它不可避免產(chǎn)生對胃腸道和腎臟的毒性。作用對COX-2的抑制作用是COX-1的400倍緩解類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎引起的疼痛胃腸道不良反應較傳統(tǒng)的非甾體類藥物少對磺胺過敏的病人禁用--含磺胺結構選擇性COX-2抑制劑優(yōu)點：療效優(yōu)于傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥缺點：

--消化不良

--心腦血管損害

--腎功能損害等不良反應構效關系與523位的氨酸結合4-位以氟取代最佳變化最多，多數(shù)為5元環(huán)，以平面結構為多，且環(huán)上有吸電子基團單項選擇題

芳基丙酸類藥物最主要的臨床作用是A.中樞興奮

B.抗癲癇C.降血脂

D.抗病毒E.消炎鎮(zhèn)痛單項選擇題下列哪種性質與布洛芬符合A.在酸性或堿性條件下均易水解

B.具有旋光性C.易溶于水，味微苦D.可溶于氫氧化鈉或碳酸鈉水溶液中

E.在空氣中放置可被氧化，顏色逐漸變黃至深棕色單項選擇題

以下哪一項與阿司匹林的性質不符A.具退熱作用.B有抗血栓形成作用C.極易溶解于水

D.具有抗炎作用E.遇濕會水解成水楊酸和醋酸單項選擇題藥典采用硫酸鐵銨試劑檢查阿司匹林中哪一項雜質A.水楊酸B.苯酚C.水楊酸苯酯D.乙酰苯酯E.乙酰水楊酸苯酯配伍選擇題

A.吡唑烷二酮類

B.鄰氨基苯甲酸類

C.吲哚乙酸類

D.芳基乙酸類

E.芳基丙酸類

1.甲滅酸

2.布洛芬

3.二氯芬酸鈉

4.吲哚美辛

5.保泰松配伍選擇題

A.阿司匹林

B.美沙酮

C.尼可剎米

D.蘭索拉唑1.作用于延髓2.作用于前列腺素合成酶3.作用于阿片受體

4.作用于質子泵比較選擇題

A.對乙酰氨基酚

B.布洛芬

C.兩者都是

D.兩者都不是1.解熱鎮(zhèn)痛作用

2.

抗炎作用3.

可水解

4.適用于風濕性關節(jié)炎5.與三氯化鐵有陽性反應比較選擇題

A.阿司匹林

B.對乙酰氨基酚

C.A和B都是

D.A和B都不是

1.解熱鎮(zhèn)痛藥