白蛋白結(jié)合型紫杉醇(克艾力)聯(lián)合卡鉑對比紫杉醇聯(lián)合

白蛋白結(jié)合型紫杉醇（克艾力）聯(lián)合卡鉑對比紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療復(fù)發(fā)鉑敏感上皮性卵巢癌療效的臨床研究設(shè)計浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院萬會敏

PART1研究背景占女性所有惡性腫瘤的2.4％-5.5%發(fā)病率居婦科腫瘤第三，死亡率第一5年生存率僅為29%-47%即使接受理想減滅手術(shù)和化療，70%-80%的晚期上皮性卵巢癌仍然會復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)性卵巢癌療效欠佳，預(yù)后極差卵巢癌的流行病學(xué)手術(shù)聯(lián)合化療是卵巢癌治療的經(jīng)典方案手術(shù)IIIc期以前卵巢癌全面分期術(shù)IIIc期及以后腫瘤細胞減滅術(shù)化療絕大多數(shù)都需術(shù)后聯(lián)合化療一線方案為鉑類聯(lián)合紫杉類Chun-YanLan,YinWang,YingXiong,etal.LancetOncol2018/10.1016/S1470-2045(18)30444-3

即使經(jīng)過理想的手術(shù)聯(lián)合化療，大部分患者仍然會在2年內(nèi)復(fù)發(fā)6個月內(nèi)6個月后鉑敏感鉑耐藥23%60%復(fù)發(fā)性卵巢癌的分類鉑敏感型復(fù)發(fā)化療NCCN指南

推薦鉑類為主的聯(lián)合化療各種聯(lián)合化療藥物客觀反應(yīng)率不等

到底聯(lián)合哪種藥物療效更好副作用更小，目前尚不明確卡鉑+拓撲替康73.1%卡鉑+脂質(zhì)體阿霉素57%-60.2%卡鉑+紫杉醇59%卡鉑+吉西他濱47.2%-57.1%順鉑+吉西他濱1962200519962018SparreboomAetalClinCancerRes.2005;11[11]:4136-41432012獲批治療聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移乳腺癌或者輔助化療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌，推薦級別1A級1992

克艾力發(fā)現(xiàn)紫杉首個白蛋白紫杉醇獲批治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌Abraxane獲批治療轉(zhuǎn)移性非小細胞性肺癌Abraxane溶劑型紫杉醇助溶劑:聚氧乙基蓖麻油FDA批準治療乳腺癌多西他賽助溶劑：無水乙醇FDA批準上治療乳腺癌紫杉類藥物研究發(fā)展史AlbuminMeansize130nmPaclitaxelInjectionintocirculationTumorbloodvesselendothelialcellsPaclitaxelAlbuminS.P.A.R.C.Tumorinterstitiumgp60receptorsAlbumintranscytosisbygp60andcaveolaeDissociationintoindividualalbumin-boundpaclitaxelcomplexesatconcentrationbelowthresholdAlbumin-paclitaxelcomplexAlbumin-paclitaxelaccumulationwithS.P.A.R.C.bindingS.P.A.R.C.TumorcellsPaclitaxel-inducedtumorcellapoptosisCaveolaeandvesicles1.Activereceptor-mediatedtransport(transcytosis)bygp60andcaveolae2.Activebindingofalbumin-drugcomplexbyS.P.A.R.C.intumor作用機制納米白蛋白復(fù)合物無需加入助溶劑白蛋白紫杉醇的相對優(yōu)勢受體介導(dǎo)胞吞作用腫瘤內(nèi)分布濃度高較慢的組織清除率較短的系統(tǒng)暴露率使用前無需防過敏處理

輸液時間短只需半小時過敏反應(yīng)少不良反應(yīng)輕

抗腫瘤作用強自身毒性較小

使用方便快捷NCCN2019指南推薦卡鉑/白蛋白紫杉醇卡鉑/白蛋白紫杉醇：目前不是一線方案推薦用于復(fù)發(fā)鉑敏感卵巢癌、尤其是紫杉醇過敏患者，中國卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（第四版）中國實用婦科與產(chǎn)科雜志2018年7月第34卷第7期卡鉑＋白蛋白結(jié)合型紫杉醇是鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的二線化療方案之一JClinOncol.2009Mar20;27(9):1426-31臨床試驗1-單藥臨床試驗2-聯(lián)合ORR63.6%,PFS8.5月,OS:N/AORR79%,PFS13月，OS30月指南推薦用于紫杉醇過敏患者白蛋白紫杉醇的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢II期臨床試驗證明其有效性

對比紫杉醇療效差異尚不明確無多中心III期臨床試驗數(shù)據(jù)文獻總結(jié)PART2試驗設(shè)計研究目的

探討白蛋白紫杉醇（克艾力）/卡鉑對比紫杉醇/卡鉑治療鉑敏感復(fù)發(fā)上皮性卵巢癌的療效及安全性入選標準復(fù)發(fā)上皮性鉑敏感卵巢癌患者（復(fù)發(fā)時間距離末次含鉑類化療時間>6個月）；腫瘤病理類型為漿液性癌或子宮內(nèi)膜樣癌;存在客觀可評價的病灶(RECIST1.1版標準）或無可測量的病灶但CA-125高于正常值上限2倍或>70U/mL者;可耐受化療者年齡<65歲，預(yù)期壽命>3個月者ECOG評分0,1,2排除標準腫瘤病理類型非漿液性或子宮內(nèi)膜樣癌者五年內(nèi)合并其他腫瘤患者（非黑色素皮膚癌者除外）妊娠期或者哺乳期患者存在化療禁忌癥者（血常規(guī)、肝腎功能或心功能、肺功能嚴重異常）治療不足2個療程或因各種原因不能按照原化療方案執(zhí)行者在首次研究藥物治療前28天內(nèi)參加其他研究藥物的臨床試驗者篩選符合條件的病人第三方計算機隨機生成序號，奇偶數(shù)分組風險告知，知情同意完善RECIST標準基線評估、ECOG評分治療前1周內(nèi):心電圖、血常規(guī)、生化、CA125等完善B超、盆腔MRI增強、全腹CT增強入組前準備

所有入組患者化療間隔均為21天，接受至少6個周期化療每3個月隨訪一次，隨訪時間為2年分組治療對照組JClinOncol

28,no.

15_suppl(May2010)5011-5011白蛋白紫杉醇260mg/m230min靜脈注射，d1聯(lián)合卡鉑靜注AUC=5

d2溶劑型紫杉醇175mg/m23h緩慢靜注，d1聯(lián)合卡鉑靜注AUC=5

d2

試驗組采用隨機對照隨機列表法，選取優(yōu)效試驗δ取0.25檢驗水準α取單側(cè)0.025，第二類錯誤概率β=0.20，1-β=0.80根據(jù)歷史文獻，對照組ORR59%，即Pc=0.59兩組樣本量比1:1采用PASS22.0計算樣本量N樣本量計算

樣本量N1=N2=96療效評定標準浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院Womens‘Hospital觀察指標主要終點：客觀有效率ORR=CR+PR次要終點：無進展生存期（Progressionfreesurvival，PFS）總體生存期（overallsurvival，OS）安全性及健康相關(guān)生命質(zhì)量（HealthRelatedQualityofLife,HRQOL）數(shù)據(jù)分析采用SPSS22.0軟件計數(shù)資料使用%表示組間ORR的統(tǒng)計學(xué)差異采用

2檢驗分析所有毒性采用線性秩檢驗，嚴重毒性（≥3級vs0-2級）使用

2或Fisher檢驗QoL分析采用EORTC手冊P<0.05差異具有統(tǒng)計學(xué)意義由計算機隨機生成號碼，臨床醫(yī)師與患者事先不知患者分組情況，避免主觀因素參與，控制系統(tǒng)誤差試驗質(zhì)控隨機對照均衡重復(fù)非處理因素一致，收集基線資料，統(tǒng)一分組及檢測標準，重要因素配對，控制組間均衡聯(lián)合多家醫(yī)學(xué)中心，試驗時長2-3年,確保收集足夠的樣本量前瞻性平行試驗，隱藏分配方案，控制隨機誤差采用標準對照，樣本量比為1:1，分組對照隊列試驗，減少基線差異引起的系統(tǒng)誤差及偏倚我院每年收治150例左右卵巢癌病人，其中復(fù)發(fā)鉑敏感約40-50例，預(yù)估需要2-3年時間，可收集充足的病例來源可行性分析樣本量足夠多中心支持預(yù)試驗理想人員基礎(chǔ)目前在我院應(yīng)用克艾力聯(lián)合鉑類治療復(fù)發(fā)鉑敏感卵巢癌已有10余例，取得了很好的療效，試舉2例預(yù)試驗成功案例

目前參與本試驗的研究人員均為婦科腫瘤方面博士碩士，均參與過婦科腫瘤相關(guān)臨床試驗，已進行專業(yè)科研培訓(xùn)，確保標準一致，流程熟悉，執(zhí)行規(guī)范

我院作為浙江省各市婦產(chǎn)科醫(yī)院的醫(yī)聯(lián)體的牽頭醫(yī)院，擁有包括海寧市婦保、衢州市婦保等多家下屬以及合作單位，這些醫(yī)院可以為我院輸送足夠的病源2017.2再次TPx6,CA125降至36，右肝及左中腹新發(fā)占位，考慮復(fù)發(fā)，再手術(shù)后化療二次TP化療2015.2完成化療TP方案6個療程后，CA125第二次正常，結(jié)腸旁及肝占位縮小預(yù)試驗—病例1

患者，女，67歲，已婚，2-0-0-22014.5初次手術(shù)理想減滅，漿液性卵巢癌IIIC期G32016.10確認復(fù)發(fā)CA125>500，盆腔多發(fā)腫塊，陰道殘端占位3.5cm2019.7

部分緩解CA125降至正常，陰道病灶0.3cm2018.4多柔比星多柔比星單藥x4,未定期隨訪克艾力克艾力/奈達鉑x6療程2019.4TP不敏感TPx3，CA125不降,盆腹腔腫塊無縮小2017.122018.12VP16/艾坦x4,PDLx1CA125升高PDL不敏感2018.2完成化療TP方案7個療程，CA125第2次正常預(yù)試驗—病例2