第九章注射劑學習目標講解

第九章注射劑學習目標知識目標掌握注射用水的質(zhì)量要求，注射劑和輸液容器處理和制備方法，熱原性質(zhì)及除去方法理解滲透壓的調(diào)節(jié)和計算方法，滴眼劑的質(zhì)量要求和制備方法了解空氣凈化技術(shù)和注射劑生產(chǎn)車間的設計要求能力目標能制備注射用水并能進行質(zhì)量檢查能制備注射劑和輸液,并能進行能對注射劑進行滅菌操作

能說出輸液劑的制備過程，能分析典型輸液處方第一節(jié)概述第二節(jié)注射劑的溶劑與附加劑第三節(jié)注射劑的制備第四節(jié)靜脈輸液與注射用無菌粉末課堂互動1.若患病高燒和腹瀉時，醫(yī)生會如何用藥？首選何種劑型？如何制備？注射劑的定義

注射劑（injection）是指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。注射劑的分類及給藥途徑1.注射液溶液型注射劑：易溶于水或易溶于油混懸性注射劑：水難溶/延長藥效乳劑型注射劑：水不溶性藥物-脂肪乳2.注射用無菌粉末粉針劑-藥物制成的共臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物。3.注射用濃溶液：臨用前稀釋

注射液注射用無菌粉末注射用濃溶液

粉針劑示意圖安瓿注射劑示意圖注射劑的給藥途徑1.皮內(nèi)注射i.d表皮和真皮之間-0.2ml以下，用于過敏性試驗2.皮下注射i.h真皮和肌肉之間，主要是水溶液。1-2ml3.肌內(nèi)注射i.m水、油溶液、混懸液、乳濁液均可。1-5ml4.靜脈注射-推注5-50ml、滴注i.v/i.vgtt＞50ml藥效快、常用于急救；多為水溶液或乳狀液。5.椎管注射只能是水溶液、要求嚴格，不得添加抑菌劑。＜10ml6.其他注射劑的特點優(yōu)點：給藥劑量準確，作用迅速可靠；適用于不宜口服藥物和不能口服的病人；無首過效應；發(fā)揮全身或局部定位作用；可產(chǎn)生定位、靶向及長效作用。缺點：注射疼痛；使用不便；研制和生產(chǎn)過程復雜、成本較高；安全性及機體適應性差；注射劑的質(zhì)量要求無菌-不得含有任何活的微生物和芽孢；無熱原可見異物-澄明度pH值：血液7.4，一般控制在4~9之間。滲透壓：靜注盡量與血液等滲，脊椎腔注射應與血液絕對等滲。安全性與穩(wěn)定性：無毒性反應。降壓物質(zhì)1對注射液質(zhì)量要求的敘述中，錯誤的是A.供脊椎腔注射的注射液必須等滲B.溶液型注射劑不得有肉眼可見的渾濁和異物C.輸液劑不得添加任何抑菌劑D.PH值必須調(diào)整到7.4E.均應作無菌檢查4.注射劑的質(zhì)量要求不包括A.無菌B.pH值與血液相近C.與血液相對等滲D稠度E澄明度符合要求5.注射劑的pH一般控制的范圍是（）A.3.5～～11B.4～9C.5～10D.3～7E.6～81.注射劑的給藥途徑有_____________、___________、_____________、_______________、_______________2.注射劑可以分為_______、_______、_______三類3.熱源的主要污染途徑有_______、_______、_______、_______、_______熱原熱原：微生物代謝產(chǎn)物。能引起恒溫動物和人體體溫異常升高，可產(chǎn)生熱原反應：發(fā)冷，寒戰(zhàn)，體溫升高，惡心嘔吐，昏迷，虛脫等。--熱原反應第二節(jié)熱原定義組成

熱原(pyrogen)是微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素，微生物的代謝產(chǎn)物，微量即可引起恒溫動物體溫異常升高。磷脂脂多糖蛋白質(zhì)組成脂多糖具有很強的致熱活性=內(nèi)毒素=熱原。一、熱原的性質(zhì)水溶性：能溶于水耐熱性：180℃,2h；250℃,45min；650℃,1min；可被徹底破壞濾過性：體積小，一般濾器可通過可吸附性：藥用炭、白陶土、硅藻土不揮發(fā)性：能隨水蒸汽霧滴帶入可破壞性-強酸、堿、氧化劑、超聲波破壞污染熱原的途徑1.從溶劑中帶入注射用水的細菌內(nèi)毒素不符合要求；貯藏條件不符合；貯藏時間過久-新鮮配制2.從原輔料中帶入選擇質(zhì)量好的原料藥；包裝完整；貯藏不宜過久3.容器、用具、裝置4.制備過程中污染5.輸液器-使用過程除去熱原的方法除去熱原的方法1．高溫法：250℃，45min2．吸附法：活性炭3．酸堿法：容器、用具4．環(huán)氧乙烷氣體殺滅法：一次性注射器、輸液器5．凝膠濾過法6．超濾法：超濾膜-3-15nm7.其它：反滲透法、離子交換法等熱原的主要污染途徑1.從溶劑帶入：注射用水是注射劑污染熱原的主要來源。應使用新鮮注射用水，最好隨蒸隨用。2.從原輔料帶入：容易滋生微生物的制劑、包裝破損、受潮等3.從容器、用具、管道和裝置帶入4.制備過程污染：應采用嚴格的凈化程序5.從輸液器帶入：輸液本身不含熱原，輸液器、配藥器具的污染四、熱原檢查方法

1．熱原檢查法家兔法檢查-供試品靜注到家兔體內(nèi)，規(guī)定時間內(nèi)觀察家兔體溫升高的情況試驗結(jié)果接近人體真實情況靈敏度為0.001ug/ml操作繁瑣費時。2．細菌內(nèi)毒素檢查法鱟試劑檢測或量化由革蘭陰性菌產(chǎn)生的細菌內(nèi)毒素比家兔法靈敏10倍，操作簡單易行其對革蘭陰性菌以外的微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素不靈敏尚不能完全代替家兔法。

鱟試劑鱟試劑是由海洋生物鱟的血液變形細胞溶解物制成的無菌冷凍干燥品鱟的身上流淌著一種十分珍奇的血液。這種血液是淡藍色的。這種淡藍色的血液中含銅量很高，而且一遇到細菌就會凝固。用鱟血制成試劑，再滴入注射液，若試劑立即凝固或變色，就說明注射液內(nèi)含有使人發(fā)熱、休克甚至死亡的細菌內(nèi)毒素。利用鱟血液的這種特殊反應，對它進行處理，可以制成一種特殊的檢驗試劑——“鱟試劑”。內(nèi)毒素檢測試劑所用原料鱟（中國鱟及圓尾鱟）被列為國家二級保護動物（國家林業(yè)和草原局、農(nóng)業(yè)農(nóng)村部2021年2月25日公告（2021年第3號）），將于今年12月31日停產(chǎn)。幸運的是，能夠取代鱟試劑的檢測方法已經(jīng)問世。重組C因子是一種化學合成的試劑，性狀更穩(wěn)定，均一性相對也更好。試劑價格目前和鱟試劑相當，后期如在國內(nèi)外廣泛應用起來，價格會比鱟試劑更具競爭優(yōu)勢。目前，F(xiàn)DA現(xiàn)已批準重組C因子作為鱟試劑的替代方案，用于生物制品的放行和過程檢測。2020版中國藥典通則9301附錄里面也有關(guān)于重組C因子的檢測說明，但是如需放行檢測，還需要做相關(guān)驗證試驗。1.熱原檢查法有_____________法、_____________法。2.熱原的性質(zhì)主要是_________、_________、_________、_________、_________。3.熱原具有____性、______性、______性、_____性與_______性及能被______、______、______所破壞，被______等破壞4.除去熱原的方法有_________法、___________法、_________法、___________法、_______法、_______法1.下述熱原的性質(zhì)中,錯誤的是A.115℃,35min熱壓滅菌能破壞熱原B.可溶于水C.能通過一般濾器D.不具有揮發(fā)性E.能被強酸,強堿破壞2.下列對熱原性質(zhì)的描述正確的是()A.有一定的耐熱性,不溶于水B.有揮發(fā)性但可被吸咐C.有一定的耐熱性,不揮發(fā)D.溶于水,不能被吸咐E.耐強酸、強堿、強氧化劑AC3.下面除去熱原的方法中,錯誤的是A.注射針筒可高溫除去熱原B.藥液用活性炭處理可除去熱原C.藥液用酸堿法處理可除去熱原D.反滲透法可除去水中的熱原E.超濾法能除去水中的熱原4.熱原的致熱活性中心是A.磷脂B.膽固醇C.脂多糖D.蛋白質(zhì)E.多糖CC5.熱原的除去方法不包括()A.吸附法B.高溫法C.酸堿法D.離子交換法E.微孔濾膜過濾法6.關(guān)于熱原性質(zhì)的敘述錯誤的是：A.可被高溫破壞B.具有水溶性C.易被吸附D.具有揮發(fā)性E.可被強酸強堿破壞ED[7-11]A耐熱性B能溶于水C不具揮發(fā)性D易被吸附E能被強堿破壞以下免除熱原污染的制備方法中，是根據(jù)以上哪一條熱原的性質(zhì)7.蒸餾法制備注射用水8.用活性炭處理藥液9.用注射用水沖洗容器、管道10.用2%氫氧化鈉溶液處理輸液瓶11.玻璃容器用250℃加熱45分鐘除去熱原CDBEA一、注射用原輔料

二、注射用溶劑

三、注射用附加劑

抗氧劑、抑菌劑、局部止痛劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、其他附加劑水性溶劑-注射用水注射用油其他注射用溶劑

必須符合《中國藥典》2015年版或國家藥品質(zhì)量標準所規(guī)定的各項要求第二節(jié)注射劑的溶劑與附加劑非水性溶劑一、制藥用水1.原水：自來水、深井水2.純化水：原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透等得到，不含任何附加劑3.注射用水：純化水蒸餾后所得4.滅菌注射用水：注射用水按生產(chǎn)工藝制備得到各種制藥用水的用途純化水：普通制劑的溶劑、中藥制劑的提取溶劑、器具的精洗，但不得用于注射劑的配制與稀釋；注射用水-可作為配制注射劑、滴眼劑的溶劑、器具的最后清洗、無菌原料藥的精制；滅菌注射用水-無菌粉末的溶劑、注射劑的稀釋劑第九章注射劑和滴眼劑◆注射用水純化水經(jīng)蒸餾所得的水

二、質(zhì)量要求

無色無味無臭無菌無熱原滲透壓pH：5.0-7.0雜質(zhì)符合要求三、注射用水制備方法

工藝流程

（1）原水處理自來水處理成為純化水

方法

A.離子交換法B.電滲析法C.反滲透法原水純化水注射劑用水滅菌注射用水離子交換法離子交換樹脂離子交換原理反滲透法原理和應用

（2）蒸餾制備注射用水最經(jīng)典的方法。用蒸餾水器制得。

小量生產(chǎn)塔式蒸餾水器

大量生產(chǎn)多效蒸餾水機或汽壓式蒸餾水器塔式蒸餾水器結(jié)構(gòu)示意圖1.蒸汽進口2.蒸汽選擇器3.加熱蛇管4.廢氣排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫裝置8.擋水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排氣孔多效蒸餾水機蒸餾塔設備固定架控制面板

冷凝器（3）注射用水的收集與貯存

1.初餾液不要

2.檢查合格后帶有無菌過濾裝置的密閉系統(tǒng)收集

3.70°C以上保溫循環(huán)或于4°C

以下無菌狀態(tài)下貯存

4.12內(nèi)小時用完二、注射用油

常用的注射用大豆油：酸值不大于0.1

碘值為126--140

皂化值188--195

思考：常用注射用油有哪些？酸值：游離脂肪酸含量皂化值：總的脂肪酸含量碘值：不飽和度的高低酸值太高=質(zhì)量差皂化值=油的種類和純度碘值太高=容易氧化植物油在貯藏時與空氣、光線接觸時間長，產(chǎn)生特異的襲擊性臭味，稱為酸敗--故均應精制?！羧?、其他注射用溶劑（不溶或難溶于水、水不穩(wěn)定的藥物）

1.親水性非水溶劑乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400

2.親油性非水溶劑苯甲酸芐酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯練習1.注射用水應于制備后幾小時內(nèi)使用A.4hB.8hC.12hD.16hE.24h2.注射用油的質(zhì)量要求項目不包括A.酸值B.相對密度C.碘值D.無色E.皂化值多選3.制藥用水包括A.天然水B.純化水C.注射用水D.飲用水E.滅菌注射用水CDBCDE單選4.注射劑的溶劑應選用A..純化水B.注射用水C.蒸餾水D.滅菌注射用水E.去離子水5.配制注射用液不宜選用的溶劑是A.乙醇B.滅菌蒸餾水C.丙二醇D.大豆油E.聚乙二醇6.注射用水與純化水的質(zhì)量檢驗項目主要區(qū)別是A.氨B.氯化物C.硫酸鹽D.硝酸鹽E.細菌內(nèi)毒素BBEＡ純化水Ｂ注射用水Ｃ二者均可Ｄ二者均不可7.作為無菌粉末的溶劑8.配制安瓿劑的溶劑9.配制滴眼劑的溶劑10.配制液體藥劑的溶劑11.安瓿的清洗DBBAB

1.pH調(diào)節(jié)劑

2.抑菌劑

3.滲透壓調(diào)節(jié)劑

4.

抗氧劑、金屬絡合劑和惰性氣體

5.局部止痛劑

6.助溶劑與增溶劑

注射用附加劑注射劑常用的pH值調(diào)節(jié)劑

pH值調(diào)節(jié)劑濃度范圍（％）緩沖劑：乳酸0.1

醋酸，醋酸鈉0.22，0.8

酒石酸，酒石酸鈉0.65，1.2

枸櫞酸，枸櫞酸鈉

0.5，4.0

碳酸氫鈉，碳酸鈉

0.005，0.06

磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉

1.7，0.71酸和堿：

鹽酸適量氫氧化鈉、氫氧化鉀適量注射劑溶液的pH控制為4~9，大劑量注射劑盡量接近人體血液的pH.注射劑常用的抑菌劑

類型常用抑菌劑常用濃度（％）應用范圍

酚類苯酚

0.5～1.0適合于偏酸性藥液

甲酚

0.25～0.3適合于偏酸性藥液醇類苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇

0.25～0.5適合于偏酸性藥液

羥苯酯類羥苯甲酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯乙酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯丁酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液供靜脈輸液或脊椎腔注射的注射液，一次注射量超過5ml的注射劑，均不得添加抑菌劑注射劑常用的抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體

類別名稱常用濃度（％）應用范圍抗氧劑亞硫酸鈉

0.1～0.2適合于偏堿性藥液

焦亞硫酸鈉

0.1～0.2適合于偏酸性藥液

亞硫酸氫鈉

0.1～0.2適合于偏酸性藥液

硫代硫酸鈉

0.1適合于偏堿性藥液

維生素C0.02～0.5適合于偏酸性藥液焦性沒食子酸酯0.05～0.1適合于油性藥液金屬絡合劑依地酸二鈉

0.01～0.05

依地酸鈣鈉

0.01～0.05惰性氣體氮氣

二氧化碳

注射劑常用的局部止痛劑

類型常用局部止痛劑常用濃度（％）

醇類苯甲醇1～2

三氯叔丁醇0.3～0.5

局麻藥鹽酸普魯卡因1

利多卡因0.5～1注射劑常用的其他附加劑

類別名稱常用濃度（％）

增溶劑潤濕劑或乳化劑卵磷脂0.5～2.3

聚維酮0.2～1.0

聚山梨酯200.01

聚山梨酯400.05

聚山梨酯800.04～4.0

脫氧膽酸鈉0.21

普朗尼克F－680.2

助懸劑明膠2.0

果膠0.2

甲基纖維素0.03～1.05

羧甲基纖維素鈉0.05～0.75

填充劑乳糖1～8

甘氨酸1～2

保護劑蔗糖2～5

甘露醇1～10

乳糖2～5

麥芽糖2～5

人血白蛋白0.2～2課堂練習1對注射液質(zhì)量要求的敘述中，錯誤的是A.供脊椎腔注射的注射液必須等滲B.溶液型注射劑不得有肉眼可見的渾濁和異物C.輸液劑不得添加任何抑菌劑D.PH值必須調(diào)整到7.4E.均應作無菌檢查D2.以下既能作抑菌劑又能作局部止痛劑的是A.硼酸B.三氯叔丁醇C.苯酚D.鹽酸普魯卡因E.羥苯乙酯3.在注射劑中加入焦亞硫酸鈉是作為A.抑菌劑B.金屬離子絡合物C.助懸劑D.抗氧劑E.止痛劑BD椎管注射：絕對等滲其他：盡量等滲低滲和高滲引起的后果？溶血紅細胞皺縮，血栓注射劑常用的等滲調(diào)節(jié)劑注射劑常用的等滲調(diào)節(jié)劑常用的等滲溶液：0.9%的氯化鈉溶液、5%的葡萄糖溶液-與血漿、淚液等體液具有相等滲透壓的溶液。常用的等滲調(diào)節(jié)劑有氯化鈉、葡萄糖滲透壓調(diào)整方法和計算

：1.冰點降低數(shù)據(jù)法2.氯化鈉等滲當量法冰點降低數(shù)據(jù)法冰點相同的稀溶液具有相等的滲透壓。人的血漿和淚液的冰點為-0.52℃。任何溶液只要將其冰點調(diào)整為-0.52℃時，即與血漿等滲。冰點：是指水的凝固點，即水由液態(tài)變?yōu)楣虘B(tài)的溫度

1．冰點降低數(shù)據(jù)法W:100ml等滲溶液需要加入的調(diào)節(jié)劑的克數(shù)a：調(diào)節(jié)前的藥物溶液的冰點降低值b：1%(g/ml)調(diào)節(jié)劑的冰點降低值W例2配制2%普魯卡因注射液200ml，應加入氯化鈉多少克，才能調(diào)整為等滲溶液？解：查表a=0.122*2，b=0.58，代入得：=（0.52-0.122*2）/0.58=0.48g配制200ml，需加入的量為：=0.48g*2=0.96gW2．氯化鈉等滲當量法與1g藥物呈等滲效應的氯化鈉量稱為氯