藥物化學(xué) 第2版 課件 第三章 藥物的構(gòu)效關(guān)系和新藥研發(fā)簡(jiǎn)介

第三章藥物的構(gòu)效關(guān)系和新藥研發(fā)簡(jiǎn)介目錄藥物的構(gòu)效關(guān)系01新藥研發(fā)簡(jiǎn)介02第一節(jié)

藥物的構(gòu)效關(guān)系藥物的構(gòu)效關(guān)系藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，簡(jiǎn)稱構(gòu)效關(guān)系。根據(jù)藥物在體內(nèi)的作用方式

藥物可以分為結(jié)構(gòu)非特異性藥物數(shù)量較少,與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系不大結(jié)構(gòu)特異性藥物屬于大多數(shù)藥物，活性主要還與

藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)藥物藥物的構(gòu)效關(guān)系藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，簡(jiǎn)稱構(gòu)效關(guān)系。藥物受體是一種具有立體結(jié)構(gòu)的生物大分子,被受體識(shí)別的藥物可以與受體結(jié)合，使受體興奮或抑制，引起生化反應(yīng)、生理反應(yīng)，達(dá)到治療疾病的目的。

一、藥物的基本結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系由一個(gè)核心的主要骨架結(jié)構(gòu)（母核）與之相連接的基團(tuán)或片段（藥效團(tuán)）組成藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物類別代表藥物藥效團(tuán)或基本結(jié)構(gòu)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥抗精神失常藥一、藥物的基本結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系常見(jiàn)藥物的藥效團(tuán)或基本結(jié)構(gòu)二、藥物立體結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系分子中原子種類的數(shù)量相同，但由于鍵的排列不同，而有不同的三維結(jié)構(gòu)，從而產(chǎn)生異構(gòu)體幾何異構(gòu)光學(xué)異構(gòu)構(gòu)象異構(gòu)立體因素對(duì)藥效的影響二、藥物立體結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系幾何異構(gòu)是由于分子中存在雙鍵、環(huán)等剛性或半剛性結(jié)構(gòu)，引起藥物構(gòu)型不同而產(chǎn)生的。

幾何異構(gòu)對(duì)藥效的影響

二、藥物立體結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系幾何異構(gòu)對(duì)藥效的影響

人工合成的反式己烯雌酚中，兩個(gè)羥基的距離是1.45nm，這與雌二醇兩個(gè)羥基的距離近似，表現(xiàn)出較強(qiáng)的生理活性。順式己烯雌酚羥基間距離為0.72nm，作用大大減弱。二、藥物立體結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系光學(xué)異構(gòu)體對(duì)活性的影響

光學(xué)異構(gòu)是由于藥物分子中存在一個(gè)或多個(gè)手性中心有光學(xué)異構(gòu)體存在而產(chǎn)生不同的光學(xué)異構(gòu)體活性作用完全相同不同的光學(xué)異構(gòu)體活性作用相同，但強(qiáng)度不同不同的光學(xué)異構(gòu)體活性作用不同不同的光學(xué)異構(gòu)體活性作用相反二、藥物立體結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系光學(xué)異構(gòu)體對(duì)活性的影響

D-(-)-腎上腺素通過(guò)下列三個(gè)基團(tuán)與受體在三點(diǎn)結(jié)合：氨基苯環(huán)及其二個(gè)酚羥基側(cè)鏈上的醇羥基，而L-異構(gòu)體只能有兩點(diǎn)結(jié)合二、藥物立體結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系構(gòu)象異構(gòu)對(duì)活性的影響

構(gòu)象異構(gòu)是由于藥物分子中各原子和基團(tuán)空間排列的不同形成不同的構(gòu)象而產(chǎn)生的。二、藥物立體結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系構(gòu)象異構(gòu)對(duì)活性的影響

相同結(jié)構(gòu)，不同構(gòu)象，作用于不同受體，產(chǎn)生不同活性相同結(jié)構(gòu)，不同構(gòu)象，一種有活性，一種無(wú)活性不同結(jié)構(gòu)，相似構(gòu)象，具有相同藥理作用三、藥物的理化性質(zhì)與藥效關(guān)系脂水分配系數(shù)P是藥物在正辛醇中和水中

分配達(dá)到平衡時(shí)濃度之比值，即P=CO/C，常用

logP

表示，lgP

值越大親脂性越高，反之，親水性越高。

對(duì)藥效影響較大的理化性質(zhì)主要是溶解度、脂水分配系數(shù)和解離度。溶解度及脂水分配系數(shù)對(duì)藥效的影響解離度對(duì)藥效的影響弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子型與非離子型（分子型）分子的比率由解離常數(shù)pKa

和介質(zhì)的pH決定。第二節(jié)

新藥研發(fā)簡(jiǎn)介——昆明衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院李云飛——貴州工商職業(yè)學(xué)院譚玲子新藥研發(fā)四個(gè)階段新藥研發(fā)簡(jiǎn)介靶點(diǎn)的識(shí)別和選擇靶標(biāo)的優(yōu)化先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化新藥研發(fā)簡(jiǎn)介先導(dǎo)化合物簡(jiǎn)稱先導(dǎo)物，是指新發(fā)現(xiàn)的對(duì)某種靶標(biāo)和模型呈現(xiàn)明確藥理活性的化合物。有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的具有一定活性的化合物現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點(diǎn)一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)01從天然產(chǎn)物活性成分發(fā)現(xiàn)02通過(guò)組合化學(xué)及高通量篩選發(fā)現(xiàn)04通過(guò)藥物代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)03通過(guò)現(xiàn)有的藥物發(fā)現(xiàn)05從藥物合成的中間體中發(fā)現(xiàn)06通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選發(fā)現(xiàn)08通過(guò)偶然事件意外發(fā)現(xiàn)07以體內(nèi)內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)從天然產(chǎn)物活性成分發(fā)現(xiàn)天然生物活性物質(zhì)來(lái)源廣泛作為先導(dǎo)物植物動(dòng)物微生物海洋生物一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)從天然產(chǎn)物活性成分發(fā)現(xiàn)天然生物活性物質(zhì)目前臨床應(yīng)用的不少藥物是直接從植物中提取到的可直接作為藥物使用良好的先導(dǎo)化合物可發(fā)展多種合成和半合成類的藥物一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)從天然產(chǎn)物活性成分發(fā)現(xiàn)天然生物活性物質(zhì)天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性）獨(dú)特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強(qiáng)度不同一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)從天然產(chǎn)物活性成分發(fā)現(xiàn)罌粟鴉片嗎啡一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)從天然產(chǎn)物活性成分發(fā)現(xiàn)南美洲古柯普魯卡因（Procaine）一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)從天然產(chǎn)物活性成分發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)修飾優(yōu)化得到半合成的多西紫杉醇（Taxotere）從紅豆杉樹(shù)皮中分離出的抗癌藥紫杉醇一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過(guò)組合化學(xué)及高通量篩選發(fā)現(xiàn)將一些基本小分子通過(guò)化學(xué)或生物合成的手段，將他們系統(tǒng)的裝配成不同組合，由此得到的大量的具有結(jié)構(gòu)多樣性的化合物分子。一種建立在分子水平和細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)方法，通過(guò)自動(dòng)化操作系統(tǒng)執(zhí)行試驗(yàn)過(guò)程，以計(jì)算機(jī)分析處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，可以在同一時(shí)間檢測(cè)數(shù)以千萬(wàn)的樣品。組合化學(xué)高通量篩選一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過(guò)組合化學(xué)及高通量篩選發(fā)現(xiàn)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)（Invivo）體外實(shí)驗(yàn)（Invitro）高通量篩選（high-throughoutscreening）一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過(guò)現(xiàn)有的藥物發(fā)現(xiàn)藥物的臨床副作用藥物對(duì)機(jī)體有多種藥理作用用于治療的稱治療作用其他的作用通常稱為毒副作用一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過(guò)現(xiàn)有的藥物發(fā)現(xiàn)藥物的臨床副作用藥物的毒副作用可能對(duì)另一種疾病有治療作用可從已知藥物的毒副作用出發(fā)找到新藥將毒副作用與治療作用分開(kāi)而獲得新藥一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過(guò)現(xiàn)有的藥物發(fā)現(xiàn)藥物的臨床副作用如：異煙肼(Isoniazid)是抗結(jié)核藥物，臨床發(fā)現(xiàn)部分病人服用后出現(xiàn)與結(jié)核病人體征

不相符的情緒高漲，這引起了醫(yī)學(xué)界的注意。經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn)是由于異煙肼具有抑制單胺氧化酶的副作用，于是以異煙肼為先導(dǎo)化合物，發(fā)展了單胺氧化酶抑制劑類抗抑郁藥，異丙煙肼是其中一例。一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過(guò)現(xiàn)有的藥物發(fā)現(xiàn)藥物的臨床副作用異丙嗪(Promethazine)

抗過(guò)敏藥，研究其構(gòu)效關(guān)系時(shí)

發(fā)現(xiàn)，將支鏈的異丙基用直鏈的

丙基替代時(shí)，抗過(guò)敏作用下降，

而精神抑制副作用增強(qiáng)，由此啟

發(fā)找到了新的先導(dǎo)化合物氯丙嗪(Chlorpromazine)異丙嗪（抗過(guò)敏藥）氯丙嗪（安定）噻丙胺（支氣管擴(kuò)張）一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過(guò)現(xiàn)有的藥物發(fā)現(xiàn)老藥新用阿司匹林

使用了一百多年的藥物，在臨床應(yīng)用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期服用阿司匹林的病人傷口不易愈合，引起流血不止，經(jīng)研究證實(shí)，阿司匹林有抑制血小板凝聚的作用，現(xiàn)在小劑量的阿司匹林用于治療和預(yù)防腦血栓。一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過(guò)現(xiàn)有的藥物發(fā)現(xiàn)“Me-too”藥物特指具有自己知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物其藥效和同類的突破性的藥物相當(dāng)以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物

進(jìn)行研究避開(kāi)“專利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護(hù)的新藥研究比全新結(jié)構(gòu)藥物的創(chuàng)制研究難度低、風(fēng)險(xiǎn)小、成功率高新藥研究的一條重要途徑是由仿制向創(chuàng)制轉(zhuǎn)軌的捷徑一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過(guò)現(xiàn)有的藥物發(fā)現(xiàn)“Me-too”藥物H2受體拮抗劑類抗?jié)兯幰?、先?dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過(guò)藥物代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)藥物研究的先導(dǎo)物選擇其活化形式避免代謝失活或毒化的結(jié)構(gòu)采用這類先導(dǎo)物，得到優(yōu)秀的藥物的可能性較大甚至直接得到比原來(lái)藥物更好的藥物一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過(guò)藥物代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)磺胺類抗菌藥百浪多息（Prontosil）一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)從藥物合成的中間體中發(fā)現(xiàn)一些藥物的中間體，由于與目的化合物結(jié)構(gòu)上有相似性，可能具有類似的藥理活性，經(jīng)過(guò)篩選也可成為先導(dǎo)化合物。如D-阿拉伯糖為起始原料，可以得到抗腫瘤藥阿糖胞苷。后來(lái)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)中間體的環(huán)胞苷不僅具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用而且副作用小，而且體內(nèi)代謝速度比阿糖胞苷慢，作用時(shí)間長(zhǎng)，現(xiàn)可用于治療各種白血病。一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選發(fā)現(xiàn)一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)案例分析：卡托普利的發(fā)展史1996.2專利權(quán)到期19751976198119961976.2申請(qǐng)專利保護(hù)1977.9獲得專利保護(hù)US40468891981.6獲得FDA認(rèn)證1975.由美國(guó)施貴寶公司開(kāi)發(fā)

一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)以體內(nèi)內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn) 以內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)、受體或酶的底物為初始的先導(dǎo)化合物如以炎癥介質(zhì)5-羥色胺為先導(dǎo)化合物研發(fā)了抗炎藥吲哚美辛如用合成法制取的腎上腺素原是由腎上腺髓質(zhì)分泌的主要激素。一、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)通過(guò)偶然事件意外發(fā)現(xiàn)1929年，英國(guó)醫(yī)生Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素，從此揭開(kāi)了青霉素研究的序幕。孿藥前藥原理二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化01生物電子等排020304軟藥05硬藥06定量構(gòu)效關(guān)系方法二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化生物電子等排 電子等排體生物電子等排體元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價(jià)鍵的基團(tuán)擴(kuò)大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子有時(shí)這也被稱作非經(jīng)典的電子等排體二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化生物電子等排 生物電子等排體的分類可相互替代的等排體一價(jià)原子和基團(tuán)類電子等排體F，-NH2,-OH-CH3,-SH二價(jià)原子和基團(tuán)類電子等排體-O-，-S-,-CO2-,-NH-三價(jià)原子和基團(tuán)類電子等排體-CH=,-N=,-P=，-As=環(huán)內(nèi)等排體-CH=CH-，-S-，-O-，-NH--CH=-N=藥物設(shè)計(jì)中常用的生物電子等排體二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化生物電子等排 生物電子等排體原理設(shè)計(jì)優(yōu)化先導(dǎo)化合物特點(diǎn)用生物電子等排體替代時(shí)，往往可以得到相似的藥理活性。通過(guò)藥物設(shè)計(jì)可以得到新的化學(xué)實(shí)體或類似物。二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化生物電子等排 生物電子等排體原理設(shè)計(jì)優(yōu)化先導(dǎo)化合物特點(diǎn)用生物電子等排體替代后，可能產(chǎn)生拮抗的作用，常常應(yīng)用這種原理設(shè)計(jì)代謝拮抗劑類的藥物用生物電子等排體替代后得到的化合物，毒性可能會(huì)比原藥低用生物電子等排體替代后，還能改善原藥的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化前藥原理 藥物分子進(jìn)入人體要面臨的其中一關(guān)就是肝臟，因?yàn)橐谶@里被代謝轉(zhuǎn)化?；蛘哒f(shuō)“解毒”，被“解毒”的藥物分子多半就沒(méi)有了藥理活性，這個(gè)效應(yīng)也被稱為“首過(guò)效應(yīng)”。藥物分子就像沖鋒的士兵，雖然斗志高昂，可是能沖過(guò)肝臟的防線，多半也都損兵折將。怎么辦？“潛伏”起來(lái)！二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化前藥原理 泛指一類體外活性較小或無(wú)活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。載體連接前藥生物前體制備前藥的一般方法醇類酯、縮醛或縮酮羧酸類酯、伯酰胺、酸酐胺類酰胺、亞胺、偶氮脒類氨基甲酸酯羰基類縮醛二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化前藥原理 二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化前藥原理 利用前藥原理，可使先導(dǎo)化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得到改善，但一般不增加其活性

提高藥物的選擇性

延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間

改善藥物的吸收，提高生物利用度

增加藥物的穩(wěn)定性

改善藥物的溶解性降低藥物的毒副作用二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化孿藥指將兩個(gè)相同或不同的先導(dǎo)化合物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成的新分子，在體內(nèi)代謝生成以上兩種藥物而產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)活性或產(chǎn)生新的藥理活性，或者提高作用的選擇性。藥理作用的類型拼合結(jié)構(gòu)的專屬性有效劑量拼合的方式拼合原理二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化孿藥孿藥設(shè)計(jì)方法主要有兩種一是將兩個(gè)作用類型相同的藥物，或同一藥物的兩個(gè)分子，拼合在一起，以產(chǎn)生更強(qiáng)的作用，或降低毒副作用，或改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等等。貝諾酯（Benorilate）二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化孿藥孿藥設(shè)計(jì)方法主要有兩種二是將兩個(gè)不同藥理作用的藥物拼合在一起，形成孿藥，以產(chǎn)生新的或聯(lián)合的作用。二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化軟藥容易代謝失活的藥物軟藥設(shè)計(jì)的方法可減少藥物蓄積的副作用使藥物在完成治療作用后，按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化軟藥阿曲庫(kù)銨在生理pH和體溫下，由于季氮原子的β位上的強(qiáng)吸電子作用，可進(jìn)行Hof