彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤病例分享

澤布替尼治療復(fù)發(fā)難治彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤一例匯報(bào)人：×××張某，女，55歲病史16個(gè)月因發(fā)現(xiàn)“左乳腫塊”

就診病情簡(jiǎn)介2020年5月20日至湘雅二院甲乳外科就診，完善PET-CT檢查：考慮乳腺癌可能，左側(cè)鎖骨上窩區(qū)、雙側(cè)腋窩、縱隔內(nèi)、雙側(cè)內(nèi)乳區(qū)、胰腺后方、肝胃間隙考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性。于2020年5月25日行左乳腺腫塊+左腋窩淋巴結(jié)穿刺活檢術(shù)。病理示彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。2020年6月20日——2020年10月24日開始行2次R-CHOP，1次R-CHOP+MTX，1次R-CHOP，2次R-CHOP+MTX，結(jié)束治療后CT療效評(píng)估：CR。2021年1月患者雙側(cè)乳房出現(xiàn)腫塊，行左乳腫塊活檢術(shù)，術(shù)后病理：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（非生發(fā)中心型）。PET-CT復(fù)查提示病情進(jìn)展，于3月18日——4月26日予2次R-GDP方案化療，療效評(píng)估：SD。2021年6月就診于海南省腫瘤醫(yī)院，6月25日予澤布替尼膠囊+維奈托克的治療，雙乳腫塊明顯縮小。治療經(jīng)過2021年6月24日乳腺超聲左乳低回聲區(qū)（BI-RADS5類），右乳低回聲區(qū)（BI-RADS4b類）左側(cè)腋下異常結(jié)構(gòu)淋巴結(jié)--建議穿刺活檢。雙側(cè)乳腺掃查：

雙乳腺體層不厚，回聲欠均勻，導(dǎo)管未見明顯擴(kuò)張。

右乳11-12點(diǎn)鐘方向腺體層內(nèi)一片狀低回聲區(qū)，范圍約37×14mm，邊界欠清，形態(tài)欠規(guī)則，內(nèi)部回聲不均勻，CDFI：內(nèi)可見稍豐富血流信號(hào)。

左乳腺體層內(nèi)可見數(shù)處片狀低回聲區(qū)，較大的位于外上象腺，范圍約69×22mm，邊界欠清，形態(tài)不規(guī)則，邊緣呈角、毛刺，微小分葉狀，內(nèi)部回聲不均勻，內(nèi)可見多發(fā)散在點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，后方回聲稍衰減，CDFI：周邊及內(nèi)部可見豐富血流信號(hào)。

左側(cè)腋下可見數(shù)個(gè)淋巴結(jié)回聲，較大的約19×9mm，邊界清，形態(tài)尚規(guī)則，皮質(zhì)不均勻增厚，較厚處約5mm，皮髓質(zhì)分界欠清，CDFI內(nèi)可見短桿狀血流信號(hào)。右側(cè)腋窩未見明顯異?；芈暳馨徒Y(jié)。2021年7月22日乳腺超聲乳腺超聲：左乳低回聲區(qū)（BI-RADS6類）。

左側(cè)腋窩異常結(jié)構(gòu)淋巴結(jié)--請(qǐng)結(jié)合病史雙側(cè)乳腺掃查：

雙乳腺體層不厚，回聲欠均勻，導(dǎo)管未見明顯擴(kuò)張，右側(cè)乳腺腺體層未見明顯占位性病變。

左乳11-3點(diǎn)鐘方向腺體層內(nèi)見片狀低回聲區(qū)，長(zhǎng)徑超出聲窗，較厚處約10mm，邊界欠清，形態(tài)不規(guī)則，邊緣呈角，內(nèi)部回聲不均勻，內(nèi)可見多發(fā)散在點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，后方回聲稍衰減，CDFI：周邊可見星點(diǎn)狀血流信號(hào)。

左側(cè)腋窩可見數(shù)個(gè)淋巴結(jié)回聲，較大的約19×9mm，邊界清，形態(tài)飽滿，皮髓質(zhì)分界欠清，CDFI：未見明顯血流信號(hào)。

右側(cè)腋窩未見明顯異常回聲淋巴結(jié)。2021年3月5日病理（左乳腫塊穿刺物）HE結(jié)合免疫組化標(biāo)記符合B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤，傾向彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，非生發(fā)中心來源。免疫組化：CD45(+)，CD20(+)，PAX-5(+)，CD79a(+)，CD21(+)，CD10(-)，CD5(-)，CD3(-)，MUM-1(-)，Bcl-6(+)，

Bcl-2(+，＞70%)，

C-Myc(+40-50%)，CyclinD1(-)，CD30(-)，TdT(-)，Syn(-)，CgA(-)，MPO(-)，Ki-67(+，約70%)，病理病理中南大學(xué)湘雅二院全身PET-CT（2020-5-29）：1.左側(cè)乳腺多發(fā)團(tuán)塊狀糖代謝異常增高腫塊影，考慮乳腺癌可能性大。2.左側(cè)鎖骨上區(qū)、雙側(cè)腋窩、縱膈內(nèi)（3A，6）、雙側(cè)內(nèi)乳區(qū)、胰腺后方、肝胃間隙多發(fā)糖代謝增高的腫大淋巴結(jié)，考慮多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大。3.右側(cè)乳腺密度增高，糖代謝稍增高，考慮乳腺增生可能性大。4.考慮病支氣管疾患，雙肺炎癥。5.雙腎多發(fā)結(jié)石。6.子宮內(nèi)節(jié)育器。7.脊柱退變。中南大學(xué)湘雅二院全身PET-CT（2021-3-16）：與2020-5-29比較：1.雙乳新見多發(fā)糖代謝增高的結(jié)節(jié)和腫塊影，考慮淋巴瘤浸潤(rùn)。2.原雙腋窩、左鎖骨區(qū)、雙側(cè)內(nèi)乳區(qū)、縱膈內(nèi)（3A，6）、胰周淋巴結(jié)較前明顯減少、縮小，現(xiàn)僅左腋窩見糖代謝增高淋巴結(jié)。3.原鼻咽頂后壁增厚伴糖代謝增高，現(xiàn)糖代謝較前減低；4.雙肺少許纖維灶。5、右上頜竇炎、雙肺多發(fā)結(jié)石、子宮內(nèi)節(jié)育器、脊柱退變情況同前。PET-CT影響DLBCL患者的預(yù)后因素DLBCL患者的治療結(jié)局DLBCL治療現(xiàn)狀及影響預(yù)后的因素60%的患者可通過R-CHOP免疫化療方案獲得治愈，但RCHOP治療失敗的患者預(yù)后不佳1在過去的20年里，從流行病學(xué)、預(yù)后因素和生物學(xué)異質(zhì)性多方面增強(qiáng)了對(duì)DLBCL的認(rèn)識(shí)，從而促進(jìn)疾病分類的細(xì)化和新治療方法的發(fā)展。NEnglJMed2021;384:842-58.1.臨床因素年齡；LDH；AnnArbor分期;ECOG評(píng)分;結(jié)外累及2.生物學(xué)因素COO來源；雙打擊/三打擊DLBCL；雙表達(dá)DLBCL；Ki67；TP53;CDKN2A；MHCclassII；淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值；宿主遺傳學(xué)因素雙表達(dá)淋巴瘤(DEL)是指與染色體重排無(wú)關(guān)的MYC和BCL2蛋白過表達(dá)，約占DLBCL的20%-30%1高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤(HGBL)-DH/TH伴有MYC/BCL2和/或BCL6易位，在DLBCL中約占7-10%2,3雙表達(dá)和高級(jí)別B淋巴瘤患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的RCHOP方案應(yīng)答不佳，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案1-3雙表達(dá)DLBCL和高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后差，治療效果不佳雙打擊vs其他DLBCL患者接受R-CHOP方案5RiedellPA,SmithSM.Cancer.2018Dec15;124(24):4622-4632.雙表達(dá)vs其他DLBCL患者接受R-CHOP方案4B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)B細(xì)胞存活的調(diào)節(jié)①抗原依賴性BCR信號(hào)傳導(dǎo)參與多個(gè)下游通路，包括NF-kB通路、PI3K/AKT/mTOR通路、NFAT通路、MAPK/ERK通路，促進(jìn)B細(xì)胞存活②TonicBCR信號(hào)傳導(dǎo)觸發(fā)PI3K/AKT通路的激活，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞存活A(yù)BCDLBCL細(xì)胞的存活依賴于BCR信號(hào)通路；GCB

DLBCL細(xì)胞表面缺乏固定BCR集群，提示缺少慢性活化的BCR信號(hào)傳導(dǎo)；作用機(jī)制BTK依賴的NF-κB激活對(duì)淋巴瘤細(xì)胞生存發(fā)揮關(guān)鍵作用雙打擊vs其他DLBCL患者接受R-CHOP方案5RiedellPA,SmithSM.Cancer.2018Dec15;124(24):4622-4632.Phoenix研究：含BTKi方案可改善MYC/BCL2雙表達(dá)患者預(yù)后初治non-GCBDLBCL患者(N=838)伊布替尼+R-CHOP(n=419)安慰劑+R-CHOP(n=419)主要終點(diǎn)：ITT人群和ABC亞組的EFS次要終點(diǎn)：PFS，OS，安全性R1:1安慰劑+R-CHOP組中，MYC/BCL2高表達(dá)的患者EFS更差(ITT人群)伊布替尼+R-CHOP組中，MYC/BCL2高表達(dá)患者EFS與對(duì)照相當(dāng)(ITT人群)HR1.820;95%CI,1.264-2.620澤布替尼聯(lián)合來那度胺和R-CHOP治療DLBCL:研究設(shè)計(jì)2021EHAEP54818-75歲高危DLBCL(N=10)口服澤布替尼160mg每日兩次自D0起口服來那度胺25mg每日一次D1-7R-CHOP方案主要終點(diǎn)：中期及6周期后CRR次要終點(diǎn)：ORR、ctDNA及AE中期及6周期行CT或PET-CT；治療前、3周期及6周期時(shí)ctDNA截止2021年3月1日中位隨訪時(shí)間5個(gè)月，(3-8個(gè)月)2020.7-2021.2，納入在江蘇省人民醫(yī)院浦口慢淋中心確診的10例DLBCL患者，其中9例為初治患者，1例為復(fù)發(fā)/難治性患者（苯達(dá)莫司汀加利妥昔單抗治療4個(gè)周期后疾病進(jìn)展）。中位年齡為55歲，所有患者的ECOG-PS≤2。雙打擊DLBCL1例，雙表達(dá)DLBCL7例；non-GCBDLBCL8例，GCB型2例；7例患者評(píng)估為NCCN-IPI高-中危和高危組。截至2021年3月1日，中位隨訪5個(gè)月，所有患者均已完成至少3個(gè)周期治療，可進(jìn)行中期評(píng)估。研究設(shè)計(jì):一項(xiàng)單臂、回顧性、觀察性研究12基線特征N=10年齡：≥60歲3(30%)性別：男5(50%)DLBCL分期I/II2

(20%)/0(0%)III/IV5(50%)/3(30%)涉及骨髓2/10(20%)基線特征N=10ECOG評(píng)分：0/1/25(50%)/1(10%)/4(40%)腫瘤長(zhǎng)徑≥10cm3/10(30%)雙表達(dá)7/10(70%)GEP亞型：non-GCB8/10(80%)NCCN-IPI≥47/10(70%)ZR2-CHOP治療DLBCLORR：100%，CR率90%2021EHAEP548ZR2-CHOP治療高危DLBCL完全緩解率高，較高比例的患者早期未發(fā)現(xiàn)ctDNA，總體耐受性可控，是具有潛力的治療方案療效安全性10例DLBDL患者治療流程圖最常見的非血液學(xué)AE為惡心和乏力1例患者因藥疹停用澤布替尼和來那度胺超過7天緩解率：ORR100%；CR90%，PR10%ctDNA：在5例患者中動(dòng)態(tài)檢測(cè)到ctDNA。基線體細(xì)胞突變的中位數(shù)為5，所有5例患者在3個(gè)周期后均顯示無(wú)法檢測(cè)到ctDNA完成治療：4例患者接受了6個(gè)周期的治療，全部達(dá)到CR且無(wú)法檢測(cè)到ctDNA3-4級(jí)血液學(xué)AE%淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降70.0中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降30.0血小板減少20.0貧血20.02020EHAEP548non-GCB亞型DLBCL20例FL16例MZL5例(N=41)澤布替尼160mgbidpo自D1起利妥昔單抗375mg/m2,第1周期D1、8、15和22給藥，第4、6、8和10周期的D1給藥主要終點(diǎn)：

ORR次要終點(diǎn)：DOR、CR、PFS、OS、安全性和耐受性基線特征：截止2019年8月31日中位隨訪時(shí)間10.28個(gè)月，(0.8-19.8個(gè)月)研究設(shè)