2-第二章-毒理學(xué)基本概念

第一章毒理學(xué)基本概念

學(xué)習(xí)要求：掌握毒理學(xué)重要概念和毒性常用指標(biāo)熟悉安全限值指標(biāo)一、毒物、毒性和毒作用（一）毒物P13

毒物（toxicantsorpoisons）：在一定條件下，一定劑量（較小劑量）的某一物質(zhì)，經(jīng)過一定的途徑進(jìn)入機體以后，在組織器官內(nèi)發(fā)生化學(xué)或物理化學(xué)的作用，引起機體機能性或器質(zhì)性（暫時的或永久性）的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)。

第一節(jié)關(guān)于毒物、毒性與毒作用

Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.

Parcelsus(1493-1548)

所有物質(zhì)都是毒物，沒有不是毒物的物質(zhì)，唯有劑量使之區(qū)分為毒物還是藥物。物質(zhì)本身不是并非毒物，主要是劑量才使一個物質(zhì)變成毒物。

“劑量決定毒物”食鹽是不是毒物？食鹽攝入劑量超過1g/kg體重可致中毒（劑量）蛇毒是不是毒物？蛇毒經(jīng)傷口接觸引起中毒，若經(jīng)口飲下則不引起中毒（傳播途徑）毒物的分類

1、按外源化學(xué)物的用途和分布范圍分類：工業(yè)化學(xué)品食品中的有毒物質(zhì)環(huán)境污染物日用化學(xué)品農(nóng)用化學(xué)品醫(yī)用化學(xué)品生物毒素

軍事毒物放射性物質(zhì)

食品中的有毒物質(zhì)：天然毒素食品變質(zhì)后產(chǎn)生的毒素各種食品添加劑：如糖精、食用色素和防腐劑等補2、按化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)分類

按化學(xué)結(jié)構(gòu)分：

芳香胺鹵代碳?xì)浠衔铩ぁ?/p>

·

按毒物理化性質(zhì)：

氣體液體粉塵

3、按毒性級別分類

極毒、劇毒、中毒、低毒、實際無毒、無毒

4、按分類毒作用性質(zhì)和部位

肝毒物、腎毒物、神經(jīng)毒物

5、按毒物生物學(xué)效應(yīng)致癌物、致畸物和致突變物毒素是不是毒物

毒素：是毒物的一種，由活的生物有機體產(chǎn)生的一類特殊毒物。植物毒素動物毒素：蛇、蝎、蜂、蟾蜍霉菌毒素細(xì)菌毒素：內(nèi)毒素、外毒素（二）毒性(toxicity)

是指外源化學(xué)物與機體接觸或進(jìn)入體內(nèi)的易感部位后，能引起損害作用的相對能力，包括損害正在發(fā)育的胎兒(致畸胎)、改變遺傳密碼(致突變)或引發(fā)癌癥(致癌)的能力等。

衡量毒物毒性大小的指標(biāo)是劑量劑量（dose）：動物機體每公斤體重接觸毒物的量，它是決定外源化學(xué)物對機體造成損害作用的最主要因素。表示單位：mg/kg體重、mg/cm2皮膚

影響毒性強弱的因素：劑量接觸途徑接觸期限接觸速率接觸頻率

毒性作用（toxiceffect）又稱毒效應(yīng)，是指外源化學(xué)物對生物體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又可稱為不良效應(yīng)、損傷作用或損害作用。

（三）毒性作用及分類

有機磷農(nóng)藥對膽堿酯酶有抑制作用苯可抑制造血功能，導(dǎo)致貧血強酸、強堿可引起局部的皮膚灼傷P141、按毒作用發(fā)生時間分類：速發(fā)性毒作用(immediatetoxiceffect)：是指機體接觸化學(xué)物后，在短時間內(nèi)出現(xiàn)的毒性效應(yīng)。

遲發(fā)性毒作用(delayedtoxiceffect)：是指機體接觸化學(xué)物后，經(jīng)過一定時間間隔才表現(xiàn)出來的毒性效應(yīng)。毒性作用的分類P142、按毒作用部位分類：局部毒性作用(localtoxiceffect)：是指某些外源化學(xué)物在機體接觸部位直接造成的損害作用。全身毒性作用(systemictoxiceffect)：是指外源化學(xué)物與機體接觸后以一定途徑吸收入體內(nèi)，經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)體內(nèi)其他組織器官引起的毒性效應(yīng)。

3、按毒作用損傷的恢復(fù)情況分類：

可逆作用(reversibleeffect)：是指機體停止接觸外源化學(xué)物后，所造成的損害作用可以恢復(fù)。

不可逆作用(irreversibleeffect)：是指在停止接觸外源化學(xué)物后，所造成的損害作用不能恢復(fù)，甚至損害作用進(jìn)一步發(fā)展加重。

4、過敏性反應(yīng)(hypersensitivity)

也稱為變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)，引起這種過敏性反應(yīng)的外源化學(xué)物稱為過敏原(allergen)

5、特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)：是由于遺傳因素所致的對某些化學(xué)物質(zhì)的反應(yīng)異常。

毒作用的描述量反應(yīng)(gradedresponse)----效應(yīng)：指一定量的某一物質(zhì)與機體接觸后所引起的生物學(xué)變化，屬于劑量資料，有強度和性質(zhì)的差別，變化的程度可以用劑量單位來表示。效應(yīng)是對個體而言。質(zhì)反應(yīng)(quantalresponse)----反應(yīng)：指一定劑量的某一物質(zhì)與機體接觸后呈現(xiàn)某種效應(yīng)程度的個體數(shù)在該群體中所占的比率。一般以百分率或比值表示。其觀察結(jié)果以“有”或“無”、“異常”或“正?！钡扔嫈?shù)資料來表示。毒效應(yīng)譜（spectrumoftoxiceffect）：是指機體接觸外源化學(xué)物后，由于化學(xué)物的性質(zhì)和劑量不同，對機體引起的毒效應(yīng)的范圍從微小的生理生化正常值的異常改變到明顯的臨床表現(xiàn)，甚至死亡，這種化學(xué)物質(zhì)對機體引起的毒性作用的性質(zhì)和強度的變化稱為毒效應(yīng)譜。P14

死亡

機體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加微小的生理和生化改變亞臨床改變臨床中毒外源化學(xué)物對機體的毒效應(yīng)表現(xiàn)

損害作用非損害作用特異指標(biāo)死亡指標(biāo)毒作用終點的觀察指標(biāo)特異指標(biāo)，如，有機磷農(nóng)藥抑制血液中膽堿酯酶活性，致使神經(jīng)遞質(zhì)乙酸膽堿不能及時水解而堆積于神經(jīng)突觸處，引起瞳孔縮小、肌肉顫動、大汗、肺水腫等中毒表現(xiàn)。（四）損害作用與非損害作用損害作用(adverseeffect)應(yīng)具有的特點：機體的正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到嚴(yán)重的影響，壽命亦將縮短機體功能容量或?qū)︻~外應(yīng)激狀態(tài)的代償能力降低代償能力：當(dāng)體內(nèi)組織或器官局部發(fā)生病變時，病變部位功能降低，此時健部組織通過自身功能的加強來彌補病變部位的功能不足的能力。機體維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)能力下降

內(nèi)穩(wěn)態(tài)：是機體保護內(nèi)在環(huán)境穩(wěn)定不變的一種傾向或能力。

機體對其它某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高

非損害作用的概念與損害作用正好相反P15（五）毒物的聯(lián)合作用

定義：當(dāng)兩種或兩種以上的毒物同時或先后作用于機體，二者之間可以相互加強或減弱其毒性作用的現(xiàn)象。毒物聯(lián)合作用的四種形式：相加作用（1+1=2）協(xié)同作用（1+1>2）拮抗作用（1+1<2）獨立作用加強作用P16選擇毒性一種外源化學(xué)物只對某一種生物有損害，而對其它種類的生物不具有損害作用，或者只對生物體內(nèi)某一組織器官產(chǎn)生毒性，而對其它組織器官無毒性作用，這種外源化學(xué)物對生物體的毒性作用稱為選擇毒性(selectivetoxicity)。補劑量高危人群一般人群反應(yīng)率高危險人群和一般人群對環(huán)境有害因素的劑量-反應(yīng)關(guān)系二、靶器官(targetorgan)外源化學(xué)物被吸收后可隨血流分布到全身各個組織器官，但其直接發(fā)揮毒作用的部位往往只限于一個或幾個組織器官，這樣的組織或器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。毒作用的強弱，主要取決于該物質(zhì)在靶器官中的濃度。但靶器官不一定是該物質(zhì)濃度最高的場所。

如：腦是甲基汞的靶器官，腎臟是鎘的靶器官如，鉛濃集在骨中，鉛對造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等組織表現(xiàn)毒性；

DDT在脂肪中濃度最高，靶器官是神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟，效應(yīng)器官是肌肉組織。效應(yīng)器官：出現(xiàn)毒性效應(yīng)的器官靶器官：毒物直接發(fā)揮毒作用的器官效應(yīng)器官可以是靶器官也可以不是靶器官如，有機磷酸酯農(nóng)藥作用于神經(jīng)系統(tǒng)，會抑制膽堿酯酶活，造成膽堿能神經(jīng)突觸處乙酰膽堿蓄積，結(jié)果表現(xiàn)為瞳孔縮小、流涎、肌束顫動等。試分析其靶器官和效應(yīng)器官是？靶器官是神經(jīng)系統(tǒng)；效應(yīng)器官是瞳孔、唾液腺和橫紋肌等馬錢子堿中毒引起抽搐和驚厥，靶器官是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，效應(yīng)器官是肌肉。

三、生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志(biomarker，biologicalmarker)，又稱為生物學(xué)標(biāo)記或生物標(biāo)志物，是指針對通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用檢測指標(biāo)?？煞譃榻佑|生物學(xué)標(biāo)志，效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志和易感性生物學(xué)標(biāo)志

P17

接觸（暴露）生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofexposure)是測定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物及其代謝物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于接觸外源化學(xué)物的信息。

只能說明機體接觸這些物質(zhì)的情況

包括體內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志體內(nèi)劑量標(biāo)志，可以反映機體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。如，檢測人體的某些生物材料：血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量；吸煙者檢查血清及唾液中N-甲-2-（3-吡啶基）-5-吡咯烷酮等的含量；檢查血清及脂肪組織中的DDT含量，可以準(zhǔn)確判斷其機體暴露水平。生物效應(yīng)劑量標(biāo)志，可以反映外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。如，苯并（a）芘可與DNA結(jié)合形成加合物，環(huán)氧乙烷可與血紅蛋白形成加合物。這些加合物的形成往往預(yù)示著效應(yīng)的起始，而加合物的數(shù)量則決定了毒效應(yīng)的強度。

效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofeffect)指機體中可測出的生理、生化、行為等方面異常或病理組織學(xué)方面的改變的指標(biāo)。早期效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志，主要反映外源化學(xué)物與組織細(xì)胞作用后，在分子水平產(chǎn)生的改變。如DNA損傷，癌基因活化、酶的活性的改變等結(jié)構(gòu)與功能改變效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志，反映的是外源化學(xué)物造成的組織器官功能失調(diào)或形態(tài)學(xué)改變。疾病效應(yīng)生物標(biāo)志，與外源化學(xué)物導(dǎo)致機體出現(xiàn)的亞臨床或臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，常用于疾病的篩選與診斷。如，成人血清甲胎蛋白的出現(xiàn)常與肝臟腫瘤有關(guān)。易感性生物學(xué)標(biāo)志(Momarker0fsusceptibility)，是關(guān)于個體對外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。這是一類衡量個體差異的標(biāo)志，可以用來篩檢易感人群，保護高危人群。如，患有著色性干皮癥的病人，由于有多種DNA修復(fù)酶的遺傳缺陷，對于紫外線和某些化學(xué)誘變劑所致的DNA損傷格外敏感，其細(xì)胞易于發(fā)生突變甚至癌變。

接觸標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志接觸→吸收劑量→靶劑量→生物學(xué)效應(yīng)→健康效應(yīng)

易感性標(biāo)志從接觸到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系

第二節(jié)、劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系劑量-量反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系表示外源化學(xué)物的劑量與個體中發(fā)生的量反應(yīng)強度之間的關(guān)系。如，空氣中CO濃度增加導(dǎo)致紅細(xì)胞中碳氧血紅蛋白含量隨之升高劑量-質(zhì)反應(yīng)（反應(yīng)）關(guān)系表示外源化學(xué)物的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。如，在急性毒性實驗中，隨著苯的濃度增高，各試驗組的小鼠死亡率也相應(yīng)增高。一、劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系的概念P18二、劑量-反應(yīng)曲線

是以表示量反應(yīng)強度的計量單位或表示質(zhì)反應(yīng)的百分率或比值為縱坐標(biāo)，以劑量為橫坐標(biāo)，繪制散點圖所得到的曲線。表示外源化學(xué)物的劑量與在個體或群體中引起某種效應(yīng)之間的關(guān)系。

劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線類型：直線型拋物線型s形曲線

劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線的轉(zhuǎn)換幾種劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系050100死亡率%劑量(a)直線型(b)拋物線型050100死亡率%劑量幾種劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系050100死亡率%對數(shù)劑量(c)S型曲線(d)概率-對數(shù)劑量直線型3死亡率（概率單位）對數(shù)劑量57質(zhì)量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系統(tǒng)稱為質(zhì)量反應(yīng)關(guān)系。外源化學(xué)物的劑量越大，所致的量反應(yīng)強度應(yīng)該越大，或出現(xiàn)的質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率應(yīng)該越高。在毒理學(xué)研究中，劑量-反應(yīng)關(guān)系的存在被視為受試物與機體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。

一、致死劑量(lethaldose，LD)

是指某種外源化學(xué)物能引起機體死亡的劑量。絕對致死量(LD100)

指能引起一群機體全部死亡的最低劑量。半數(shù)致死量(LD50)、半數(shù)致死濃度(LC50)指給受試動物一次或者24h內(nèi)多次染毒后引起實驗動物死亡50％時所需要的劑量，也稱致死中量。是評價化學(xué)物質(zhì)急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對不同化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行急性毒性分級的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)。第三節(jié)表示毒性的常用指標(biāo)P21質(zhì)反應(yīng)指標(biāo)最小致死量(MLD或LD01或LDmin)指在一群機體中僅引起個別發(fā)生死亡的最低劑量。低于此劑量即不能使機體出現(xiàn)死亡。最大耐受量(MTD或LD0)指在一群個體中不引起死亡的最高劑量。表示LD50時應(yīng)注明動物種系和接觸途徑或性別異氰酸甲酯對大鼠的LD50為69mg/kg，對小鼠則為120mg/kg內(nèi)吸磷對大鼠經(jīng)口染毒的LD50為2.5mg/kg，經(jīng)皮染毒時LD50為8.2mg/kg有機磷農(nóng)藥馬拉硫磷和甲基對硫磷對雄性動物毒性大，而對硫磷和苯硫磷對此行動物毒性大急性毒性劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線050100LD50LD100LD0LD5是指某種外源化學(xué)物在一定時間內(nèi)按一定方式或途徑與機體接觸后，根據(jù)現(xiàn)有認(rèn)識水平，用最為靈敏的試驗方法和觀察指標(biāo)，未能觀察到對機體造成任何損害作用或使機體出現(xiàn)異常反應(yīng)的最高劑量，也稱為未觀察到損害作用劑量(NOAEL)。二、最大無作用劑量(MNED，ED0)閾劑量(thresholddose)也稱最小有作用劑量，是指在一定時間內(nèi)，一種外源化學(xué)物按一定方式或途徑與機體接觸，并使某項靈敏的觀察指標(biāo)開始出現(xiàn)異常變化或使機體開始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。閾劑量包括急性閾劑量和慢性閾劑量。急性閾劑量(Limac)

：一次染毒所得的閾劑量。慢性閾劑量(Limch)

：長期多次重復(fù)染毒所得的閾劑量。

觀察到損害作用的最低劑量（LOAEL）

三、閾劑量，最小有作用劑量（MED）

四、毒作用帶(toxiceffectzone)

是指閾劑量作用下限與致死毒作用上限之間的距離，它是一種根據(jù)毒性和毒性作用特點綜合評價外來化合物危險性的常用指標(biāo)。急性毒作用帶（Zac

）半數(shù)致死劑量（LD50）急性毒性最小有作用劑量（Limac

）量反應(yīng)指標(biāo)Zac

值越大，化學(xué)物質(zhì)的急性毒性作用帶就越寬，Limac與LD50的差距就越大

，說明該物質(zhì)引起急性毒性的危險性越小。慢性毒作用帶（Zch）急性毒性最小有作用劑量（Limac

）慢性毒性最小有作用劑量（Limch

）

Zch

值越大，化學(xué)物質(zhì)的慢性毒性作用帶就越寬，說明該物質(zhì)引起慢性毒性的危險性越大。MNED/NOAELLOAEL/MED/閾劑量最大耐受量(MTD/LD0)

最小致死量(MLD/LD01)

半數(shù)致死量(LD50)

絕對致死量(LD100)

毒作用帶非損害作用受觀察指標(biāo)檢測方法的影響高低毒性參數(shù)劑量安全限值五、安全限值

安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)：是對各種環(huán)境介質(zhì)(空氣、土壤、水、食品等)中的化學(xué)、物理和生物有害因素規(guī)定的限量要求?？捎妹咳赵试S攝人量(ADI)、最高容許濃度（MAC）、閾限值（TLV）、參考劑量（RfD）和參考濃度（RfC）等表示。

本章小結(jié)毒物、毒性、毒作用、質(zhì)反應(yīng)、量反應(yīng)、毒效應(yīng)譜、損害作用、聯(lián)合毒作用、選擇毒性、靶器官、生物標(biāo)志、毒作用帶、安全性評價表示毒性的常用指標(biāo)：致死劑量、閾劑量、最大無作用劑量、毒作用帶。毒物：在一定條件下，一定劑量（較小劑量）的某一物質(zhì)，經(jīng)過一定的途徑進(jìn)入機體以后，在組織器官內(nèi)發(fā)生化學(xué)或物理化學(xué)的作用，引起機體機能性或器質(zhì)性（暫時的或永久性）的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)。毒性：外源化學(xué)物與機體接觸或進(jìn)入體內(nèi)的易感部位后，能引起損害作用的相對能力，包括損害正在發(fā)育的胎兒(致畸胎)、改變遺傳密碼(致突變)或引發(fā)癌癥(致癌)的能力等。劑量：動物機體每公斤體重接觸毒物的量，它是決定外源化學(xué)物對機體造成損害作用的最主要因素。表示單位：mg/kg體重、mg/cm2皮膚。毒性作用又稱毒效應(yīng)：是指外源化學(xué)物對生物體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又可稱為不良效應(yīng)、損傷作用或損害作用。量反應(yīng)----效應(yīng)：指一定量的某一物質(zhì)與機體接觸后所引起的生物學(xué)變化，屬于劑量資料，有強度和性質(zhì)的差別，變化的程度可以用劑量單位來表示。效應(yīng)是對個體而言。質(zhì)反應(yīng)----反應(yīng)：指一定劑量的某一物質(zhì)與機體接觸后呈現(xiàn)某種效應(yīng)程度的個體數(shù)在該群體中所占的比率。一般以百分率或比值表示。其觀察結(jié)果以“有”或“無”、“異常”或“正?！钡扔嫈?shù)資料來表示。毒效應(yīng)譜：是指機體接觸外源化學(xué)物后，由于化學(xué)物的性質(zhì)和劑量不同，對機體引起的毒效應(yīng)的范圍從微小的生理生化正常值的異常改變到明顯的臨床表現(xiàn)，甚至死亡，這種化學(xué)物質(zhì)對機體引起的毒性作用的性質(zhì)和強度的變化稱為毒效應(yīng)譜。損害作用：是化學(xué)物質(zhì)作用于機體引起功能紊亂、損傷、疾病或死亡的生物學(xué)效應(yīng)，是毒性作用的具體表現(xiàn)，可能引起機體的正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到嚴(yán)重的影響，壽命亦將縮短；機體功能容量或?qū)︻~外應(yīng)激狀態(tài)的代償能力降低；機體維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)能力下降；機體對其它某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。毒物的聯(lián)合作用：當(dāng)兩種或兩種以上的毒物同時或先后作用于機體，二者之間可以相互加強或減弱其毒性作用的現(xiàn)象。選擇毒性：一