輔助內分泌治療安全性管理-骨相關事件

輔助內分泌治療安全性管理

---骨相關事件目錄AI療效與骨不良事件的關系降低雌激素水平是抗腫瘤的機制雌激素水平降低與骨不良事件相關骨不良事件不影響AI療效不同AI對骨相關不良事件的影響指南對于骨相關不良事件的管理推薦AI通過降低雌激素水平，達到抗腫瘤目的SmithIE,etal.NEnglJMed.2003Jun12;348(24):2431-42.雌激素下降與骨相關事件風險增加相關雌激素在維持正常骨轉換和正常骨質量方面起著至關重要的作用，因此，長期的雌激素剝奪可能與骨質疏松癥的發(fā)展和骨折易感性增加相關1在健康晚期絕經后婦女中將血清雌二醇的殘留水平降低至幾乎檢測不到，與骨吸收率進一步增加相關1血清雌二醇水平越低，絕經后晚期婦女骨質流失率越高，骨折風險越高11.GonnelliS,etal.ClinIntervAging.2008;3(4):647-57.2.LiuH-Jetal.HormMetabRes2018;50:65–72.3.RuixoJJ,etal.ClinicalPharmacology.2013;54(5):503–512.BMD(mg/cm2)2雌二醇(pg/ml)全髖關節(jié)腰椎r=0.108；P=0.046r=0.053；P=0.809051015200.650.700.750.800.85基線全髖關節(jié)BMD(g/cm2)36個月累積新發(fā)椎骨骨折*發(fā)生率3BMD：骨密度*絕經后接受安慰劑治療婦女骨相關事件與療效無顯著相關性MA27研究表明：骨質疏松與EFS及DDFS(HR：0.78，95%CI：0.57-1.08；P=0.13)無顯著相關性LiptonA,etal.Cancer.2017Jul1;123(13):2444-2451.0123456080100骨質疏松無骨質疏松無事件生存率(%)時間，年HR：0.95，95%CI：0.77-1.16；P=0.60EFS：無事件生存期；DDFS：無遠端復發(fā)生存期MA27是一項多中心、跨國、隨機、非盲Ⅲ期研究，納入7576例絕經后婦女，其中1294例報告存在骨質疏松，6282例未報告骨質疏松，中位隨訪4.1年，主要終點為EFS，次要終點為DDFS骨相關事件與療效無顯著相關性RFS：無復發(fā)生存期StearnsV,etal.JClinOncol.2015Jan20;33(3)265-71.MA27研究表明：關節(jié)癥狀與RFS無顯著相關性(HR：0.81，95%CI：0.63-1.03；P=0.0894)目錄AI療效與骨安全性事件的關系不同AI對骨相關不良事件的影響RCT研究比較AIvs安慰劑AIvs他莫昔芬AI頭對頭比較Real-world研究比較指南對于骨相關不良事件的管理推薦RCT：隨機對照試驗；Real-world：真實世界ACRCT研究比較骨不良事件AIsvs.安慰劑AIs頭對頭比較來曲唑vs.阿那曲唑FACE研究/ALIQUOT研究依西美坦vs.來曲唑vs.阿那曲唑LEAP研究/GossPEetal.研究MAP1研究MA17研究BAIsvs.他莫昔芬IES研究BIG1-98研究ATAC研究MAP1研究設計CiglerT,etal.BreastCancerResTreat.2010Apr;120(2):427-35絕經后早期乳腺癌患者

(N=67)安慰劑N=23來曲唑2.5mgn=44主要終點：基線及治療12個月的乳腺密度變化次要終點：血清激素水平血脂水平(總膽固醇、HDL、LDL、甘油三酯)骨生物標志物BMD2:1MAP1研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、可行性研究MAP1研究：來曲唑vs.安慰劑對骨密度影響無顯著差異CiglerT,etal.BreastCancerResTreat.2010Apr;120(2):427-35.腰椎和股骨頸骨密度變化分析顯示：來曲唑組所有評估時間點及骨密度參數(shù)均無顯著變化來曲唑組12個月時除外，股骨頸T評分顯著下降(P=0.048)，該差異在24個月時不再具有顯著性MA-17研究：來曲唑用于后續(xù)強化輔助治療，并不增加骨折風險1.GossPE,etal.JNatlCancerInst.2005Sep7;97(17)1262-712.GossPE,et.NEnglJMed.2003Nov6;349(19):1793-802MA17研究隨訪30個月結果均表明：來曲唑組與安慰劑組的骨折發(fā)生率無顯著性差異試驗中位隨訪時間骨折發(fā)生率P值來曲唑安慰劑MA1730個月15.3%4.6%0.252.4年23.6%2.9%0.24ABCRCT研究比較骨不良事件AIsvs.安慰劑AIs頭對頭比較來曲唑vs.阿那曲唑FACE研究/ALIQUOT研究依西美坦vs.來曲唑vs.阿那曲唑LEAP研究/GossPEetal.研究MAP1研究MA17研究AIsvs.他莫昔芬IES研究BIG1-98研究ATAC研究

AI輔助治療中骨折風險相似AIsvs.安慰劑/他莫昔芬小結研究觀察時間方案骨相關事件結果MAP112個月來曲唑vs.安慰劑來曲唑與安慰劑對骨密度影響無顯著性差異MA175年來曲唑用于后續(xù)強化輔助治療，并不增加骨折風險IES/BIG1-98/ATAC51~68個月AIsvs.他莫昔芬與他莫昔芬對比的研究中，三種AI輔助治療中骨折風險相似BARCT研究比較骨不良事件AIsvs.安慰劑MAP1研究MA17研究AIsvs.他莫昔芬IES研究BIG1-98研究ATAC研究CAIs頭對頭比較來曲唑vs.阿那曲唑FACE研究/ALIQUOT研究依西美坦vs.來曲唑vs.阿那曲唑LEAP研究/GossPEetal.研究FACE研究：

來曲唑vs.阿那曲唑骨質疏松發(fā)生率相當SmithI,etal.JClinOncol.2017Apr1;35(10):1041-1048.來曲唑與阿那曲唑兩組任意等級的骨質疏松發(fā)生率均為10.9%，阿那曲唑組3/4級骨質疏松發(fā)生率約為來曲唑組的2倍ALIQUOT：研究設計McCaigFM,etal.BreastCancerResTreat.2010Feb;119(3):643-51.ALIQUOT是一項前瞻性、非盲、隨機藥效學研究研究旨在評估芳香化酶抑制劑對絕經后ER+乳腺癌患者骨轉換標志物的影響絕經后ER+乳腺癌患者

(N=94)來曲唑n=42阿那曲唑n=42來曲唑n=42阿那曲唑n=42隨機分組交叉他莫昔芬n=38結束AI治療基線12周24周36周評估評估評估評估ALIQUOT研究：阿那曲唑vs.來曲唑對骨轉換標志物的影響無顯著性差異McCaigFM,etal.BreastCancerResTreat.2010Feb;119(3):643-51.ALP：骨堿性膦酸酶；PINP：N-端1型前膠原；uNTX：尿I型膠原氨基末端肽；s-CTX：s-Ⅰ型膠原羧基端肽；PTH：甲狀旁腺激素3個月時相對基線變化百分比ALP(骨形成)PINP(骨形成)sCTX(骨吸收)PTH(骨吸收活躍，血鈣↑引起PTH反饋性↓)uNTX(骨吸收)6個月時相對基線變化百分比ALP(骨形成)PINP(骨形成)sCTX(骨吸收)PTH(骨吸收活躍，血鈣↑引起PTH反饋性↓)uNTX(骨吸收)所有P值均>0.10所有P值均>0.10PINP:Ⅰ型前膠原氨基端前肽；βCTX：β羧基末端肽；PTH:甲狀旁腺激素；HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇；ApoA-1:載脂蛋白A1;ApoB:載脂蛋白BLEAP研究設計：多中心、非盲、隨機研究McCloskeyEetal.EurJCancer.2007Nov;43(17):2523-31.隨機分組(N=102)阿那曲唑1mgn=34來曲唑2.5mgn=34依西美坦25mgn=34012周24周研究指標的評估36周LEAP是在健康絕經后婦女中比較三種芳香化酶抑制劑的安全性特征的研究分別在基線、12周、24周和36周進行評估首要研究終點：24周時三個AI對骨堿性磷酸酶(BALP)的影響次要研究終點：24周時其他骨標記物(PINP、

β-CTX和PTH)的改變24周時血脂參數(shù)(總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、ApoA-1、

ApoB)和腎上腺功能的改變LEAP研究：不同AI對骨吸收和骨形成標志物的作用相似*各組與基線相比變化值間的比較ALP：骨堿性膦酸酶；PINP：N-端1型前膠原；β-CTX：β-Ⅰ型膠原羧基端肽；PTH：甲狀旁腺激素相對基線變化百分比ALP(骨形成)PINP(骨形成)Β-CTX(骨吸收)PTH(骨吸收活躍，血鈣↑引起PTH反饋性↓)McCloskeyEetal.EurJCancer.2007Nov;43(17):2523-31.與基線相比，三種AI治療均導致骨標記物自基線至24周小幅增加，PTH水平降低依西美坦治療中PTH下降更多，表明其與非甾體AI有同樣的促進骨丟失作用P=0.469*P=0.718*P=0.468*P=0.095*GossPE,etal.BreastCancerRes.2007;9(4):R52.AIs頭對頭研究設計：GossPEetal.研究隨機、安慰劑對照、探索性研究絕經后健康受試者

(N=84)安慰劑N=21來曲唑2.5mg

n=201:1:1:1依西美坦25mgn=22阿那曲唑1mgn=21基線4周12周研究指標的評估36周2周8周16周20周24周該研究旨在對比依西美坦、阿那曲唑、來曲唑對絕經后健康女性骨轉換標志物的影響主要終點：24周時骨轉換標志物相對于基線的變化1.GossPE,etal.BreastCancerRes.2007;9(4):R52.2.EastellR,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2017Nov;5(11):908-923.GossPE

etal.研究：依西美坦是唯一顯著升高PINP水平的AIPINP水平相對基線變化百分比依西美坦來曲唑阿那曲唑安慰劑AUC(0-24)，ng/mL×w依西美坦來曲唑阿那曲唑安慰劑治療24周時，PINP水平相對基線中位變化百分比，只有依西美坦組呈現(xiàn)陽性結果(24%)，4組間總體差異無顯著性(P=0.147)1依西美坦組PINP水平較基線變化AUC0-24周顯著高于阿那曲唑組(P=0.004)、來曲唑組(P<0.001)及安慰劑組(P=0.033)1PINP為骨形成標志物，骨轉換標志物濃度增加與加速骨丟失、增加骨折風險相關2PINP：Ⅰ型前膠原氨基端前肽三個AIs頭對頭對比骨相關事件研究小結方案研究骨相關事件結果來曲唑vs.阿那曲唑FACE來曲唑組與阿那曲唑組骨質疏松發(fā)生率相當ALIQUOT來曲唑與阿那曲唑對骨轉換標志物的影響無差異依西美坦vs.來曲唑vs.阿那曲唑LEAP不同AI對骨吸收和骨形成標志物的作用相似GossPEetal.依西美坦是唯一顯著升高PINP水平的AI三種AIs對骨相關事件的影響無顯著性差異Real-world研究骨不良事件比較法國ATOLL研究日本回顧性研究法國ATOLL研究設計前瞻性、非隨機、非盲、多中心研究第1次隨訪(基線隨訪)第2次隨訪第3次隨訪第4次隨訪第5次隨訪1個月3個月6個月1個月來曲唑治療6個月來曲唑初始治療7個月主要研究終點：因重度肌肉骨骼癥狀中斷治療的患者比例次要研究終點：肌肉骨骼癥狀特征(例如，日常生活中疼痛的位置，嚴重程度和影響)患者報告來曲唑治療持續(xù)時間鑒定來曲唑中斷的預測因子BriotK,etal.BreastCancerResTreat.2010Feb;120(1):127-34.絕經后HR+乳腺癌接受阿那曲唑治療因持續(xù)且嚴重的肌肉骨骼癥狀停止治療N=179停止阿那曲唑治療阿那曲唑換用來曲唑治療后，肌肉骨骼事件發(fā)生率降低BriotK,etal.BreastCancerResTreat.2010Feb;120(1):127-34.來曲唑治療6個月，71.5%患者繼續(xù)來曲唑治療，28.5%患者因肌肉骨骼癥狀中斷治療阿那曲唑停藥，換用來曲唑治療后，關節(jié)痛、關節(jié)炎、肌痛、肌腱炎和Polyalgic綜合征發(fā)生率降低患者比例(%)阿那曲唑換用來曲唑治療后，各部位關節(jié)痛發(fā)生率均降低BriotK,etal.BreastCancerResTreat.2010Feb;120(1):127-34.存在AI相關關節(jié)痛癥狀患者比例(%)阿那曲唑換用來曲唑治療后，≥4處關節(jié)不適發(fā)生率降低BriotK,etal.BreastCancerResTreat.2010Feb;120(1):127-34.患者比例(%)涉及關節(jié)數(shù)量日本回顧性研究設計本研究納入147例2008-2014年在日本Tsukiji乳腺門診接受治療的絕經后HR+乳腺癌患者絕經后HR+乳腺癌患者排除門診隨訪<10次患者N=147來曲唑n=71研究終點：關節(jié)癥狀發(fā)生率至出現(xiàn)關節(jié)癥狀時間出現(xiàn)關節(jié)癥狀部位阿那曲唑n=70MorimotoY,etal.JPharmHealthCareSci.2017Nov7;3:25.文獻原文只是提到排除門診隨訪<10次患者未提及隨訪時間及治療時間來曲唑vs.阿那曲唑關節(jié)痛發(fā)生率相當，無痛關節(jié)癥狀發(fā)生率顯著降低MorimotoY,etal.JPharmHealthCareSci.2017Nov7;3:25.患者比例(%)P=0.239P=0.032來曲唑vs.阿那曲唑顯著延緩無痛關節(jié)癥狀出現(xiàn)MorimotoY,etal.JPharmHealthCareSci.2017Nov7;3:25.P=0.022Real-world研究小結阿那曲唑換用來曲唑治療后，肌肉骨