《分子信號(hào)傳遞》課件

分子信號(hào)傳遞歡迎來(lái)到《分子信號(hào)傳遞》課程，我們將深入探討細(xì)胞如何感知和響應(yīng)環(huán)境變化，以及復(fù)雜的信號(hào)傳遞網(wǎng)絡(luò)如何調(diào)控細(xì)胞行為。課程大綱信號(hào)傳遞的重要性細(xì)胞信號(hào)傳遞在生命活動(dòng)中起著至關(guān)重要的作用。主要信號(hào)傳遞途徑我們將介紹幾種重要的信號(hào)傳遞途徑，包括G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)通路、酪氨酸激酶受體信號(hào)通路等。信號(hào)通路研究方法我們將了解一些先進(jìn)的信號(hào)傳遞研究方法，例如基因敲除/過(guò)表達(dá)技術(shù)，實(shí)時(shí)成像等。疾病與信號(hào)傳遞我們將探討信號(hào)傳遞失衡與疾病之間的關(guān)系，以及未來(lái)信號(hào)傳遞研究的前景。1.細(xì)胞信號(hào)傳遞的重要性1感知環(huán)境變化細(xì)胞需要感知外部環(huán)境的變化，例如營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的濃度，激素的存在，溫度變化等。2響應(yīng)外界刺激細(xì)胞能夠根據(jù)環(huán)境變化做出相應(yīng)的反應(yīng)，例如生長(zhǎng)，分裂，分化，遷移等。3維持生命活動(dòng)細(xì)胞信號(hào)傳遞是生命活動(dòng)的核心機(jī)制，保證了細(xì)胞正常的生長(zhǎng)發(fā)育，以及對(duì)外界環(huán)境的適應(yīng)。細(xì)胞如何感知和應(yīng)對(duì)環(huán)境變化?受體細(xì)胞表面存在著多種受體蛋白，可以特異性地識(shí)別和結(jié)合外界信號(hào)分子。信號(hào)傳導(dǎo)受體與信號(hào)分子結(jié)合后，會(huì)觸發(fā)一系列的信號(hào)傳導(dǎo)事件，將信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)部。細(xì)胞反應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo)通路最終會(huì)引起細(xì)胞的特定反應(yīng)，例如基因表達(dá)的改變，蛋白質(zhì)活性的調(diào)節(jié)等。細(xì)胞信號(hào)傳遞系統(tǒng)概述1信號(hào)分子2受體細(xì)胞膜受體或細(xì)胞內(nèi)受體3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路級(jí)聯(lián)反應(yīng)，放大信號(hào)，傳遞到細(xì)胞內(nèi)部4效應(yīng)分子執(zhí)行細(xì)胞反應(yīng)，例如基因表達(dá)，蛋白質(zhì)活性變化主要的信號(hào)傳遞途徑G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)通路參與感官信號(hào)，神經(jīng)傳遞，激素信號(hào)等。酪氨酸激酶受體信號(hào)通路參與細(xì)胞生長(zhǎng)，分化，凋亡等過(guò)程。細(xì)胞因子受體信號(hào)通路參與免疫反應(yīng)，炎癥反應(yīng)等過(guò)程。2.受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞受體類型細(xì)胞膜受體：位于細(xì)胞膜上，識(shí)別并結(jié)合胞外信號(hào)分子。信號(hào)傳遞細(xì)胞內(nèi)受體：位于細(xì)胞內(nèi)，識(shí)別并結(jié)合脂溶性信號(hào)分子，例如類固醇激素。細(xì)胞表面受體G蛋白偶聯(lián)受體七次跨膜蛋白，與G蛋白相互作用。酪氨酸激酶受體單次跨膜蛋白，具有酪氨酸激酶活性。離子通道受體介導(dǎo)離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)節(jié)細(xì)胞興奮性。細(xì)胞內(nèi)受體類固醇激素受體結(jié)合類固醇激素，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。甲狀腺激素受體結(jié)合甲狀腺激素，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制1受體激活信號(hào)分子與受體結(jié)合，激活受體。2信號(hào)傳遞激活的受體啟動(dòng)一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件。3信號(hào)放大信號(hào)在傳遞過(guò)程中被放大，導(dǎo)致更強(qiáng)的細(xì)胞反應(yīng)。4效應(yīng)分子激活信號(hào)傳導(dǎo)通路最終激活效應(yīng)分子，執(zhí)行細(xì)胞反應(yīng)。3.G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)傳遞結(jié)構(gòu)七次跨膜蛋白，胞外區(qū)結(jié)合信號(hào)分子，胞內(nèi)區(qū)與G蛋白相互作用。功能參與感官信號(hào)，神經(jīng)傳遞，激素信號(hào)等過(guò)程。G蛋白的結(jié)構(gòu)和功能三聚體結(jié)構(gòu)G蛋白由α，β，γ三個(gè)亞基組成。激活與失活G蛋白在受體激活后發(fā)生構(gòu)象變化，釋放GDP，結(jié)合GTP，從而激活下游信號(hào)通路。經(jīng)典的G蛋白信號(hào)通路信號(hào)分子結(jié)合信號(hào)分子與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合。受體激活受體發(fā)生構(gòu)象變化，激活G蛋白。G蛋白激活G蛋白釋放GDP，結(jié)合GTP，分離成α亞基和βγ亞基。效應(yīng)分子激活α亞基或βγ亞基激活效應(yīng)分子，例如腺苷酸環(huán)化酶或磷脂酶C。細(xì)胞反應(yīng)效應(yīng)分子激活引起細(xì)胞反應(yīng)，例如第二信使的產(chǎn)生，基因表達(dá)的改變等。多樣性和特殊性1000多種受體存在數(shù)百種G蛋白偶聯(lián)受體，可以識(shí)別不同的信號(hào)分子。20多種G蛋白存在多種G蛋白，不同的G蛋白激活不同的效應(yīng)分子。100多種效應(yīng)分子存在多種效應(yīng)分子，例如腺苷酸環(huán)化酶，磷脂酶C，離子通道等。4.酪氨酸激酶受體信號(hào)傳遞結(jié)構(gòu)單次跨膜蛋白，胞外區(qū)結(jié)合信號(hào)分子，胞內(nèi)區(qū)具有酪氨酸激酶活性。功能參與細(xì)胞生長(zhǎng)，分化，凋亡等過(guò)程。受體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)單次跨膜受體只有一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域胞內(nèi)區(qū)具有酪氨酸激酶活性，可以催化蛋白質(zhì)的酪氨酸磷酸化。信號(hào)通路的級(jí)聯(lián)激活1信號(hào)分子結(jié)合信號(hào)分子與受體酪氨酸激酶結(jié)合。2受體二聚化兩個(gè)受體分子相互結(jié)合，形成二聚體。3酪氨酸磷酸化受體酪氨酸激酶的胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域相互磷酸化。4下游信號(hào)蛋白結(jié)合磷酸化的受體招募下游信號(hào)蛋白，例如SH2結(jié)構(gòu)域蛋白。5信號(hào)通路激活下游信號(hào)蛋白被激活，啟動(dòng)一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件。信號(hào)通路的調(diào)控與失衡5.二次信使系統(tǒng)和蛋白激酶第二信使細(xì)胞內(nèi)的小分子信號(hào)分子，例如cAMP，IP3，Ca2+等。蛋白激酶催化蛋白質(zhì)磷酸化，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)活性。環(huán)腺苷酸/PKA信號(hào)通路信號(hào)分子結(jié)合信號(hào)分子與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合。腺苷酸環(huán)化酶激活G蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶。cAMP生成腺苷酸環(huán)化酶催化ATP生成cAMP。PKA激活cAMP結(jié)合并激活蛋白激酶A(PKA)。下游靶蛋白磷酸化PKA磷酸化下游靶蛋白，調(diào)節(jié)其活性。三磷酸肌醇/PKC信號(hào)通路1信號(hào)分子結(jié)合信號(hào)分子與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合。2磷脂酶C激活G蛋白激活磷脂酶C。3IP3和DAG生成磷脂酶C催化PIP2生成IP3和DAG。4鈣離子釋放IP3結(jié)合并打開(kāi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的鈣離子通道，釋放鈣離子。5PKC激活DAG和鈣離子激活蛋白激酶C(PKC)。6下游靶蛋白磷酸化PKC磷酸化下游靶蛋白，調(diào)節(jié)其活性。鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶1鈣調(diào)蛋白一種鈣離子結(jié)合蛋白，可以結(jié)合四個(gè)鈣離子。2鈣調(diào)蛋白依賴性激酶一類依賴于鈣離子/鈣調(diào)蛋白激活的蛋白激酶。3功能參與多種細(xì)胞過(guò)程，例如肌肉收縮，神經(jīng)傳遞，細(xì)胞增殖等。6.基因表達(dá)的調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子激活信號(hào)通路激活轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄。染色質(zhì)重塑信號(hào)通路調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，影響基因的轉(zhuǎn)錄活性。翻譯調(diào)控信號(hào)通路影響mRNA的穩(wěn)定性和翻譯效率。轉(zhuǎn)錄因子的激活與抑制激活信號(hào)通路通過(guò)磷酸化或其他修飾激活轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄。抑制信號(hào)通路通過(guò)磷酸化或其他修飾抑制轉(zhuǎn)錄因子，抑制基因轉(zhuǎn)錄。染色質(zhì)重塑的調(diào)控作用組蛋白修飾信號(hào)通路調(diào)節(jié)組蛋白的甲基化，乙?；刃揎?，影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。染色質(zhì)重塑復(fù)合物信號(hào)通路激活染色質(zhì)重塑復(fù)合物，改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，暴露或隱藏基因的啟動(dòng)子區(qū)域。信號(hào)通路與細(xì)胞命運(yùn)決定細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。細(xì)胞分化信號(hào)通路決定細(xì)胞分化的方向和命運(yùn)。細(xì)胞凋亡信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。7.信號(hào)傳導(dǎo)通路的交叉調(diào)控1網(wǎng)絡(luò)化2整合多個(gè)信號(hào)通路相互交叉調(diào)控，形成復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。3協(xié)同作用不同的信號(hào)通路可以協(xié)同作用，放大或抑制細(xì)胞反應(yīng)。4精細(xì)調(diào)控信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的交叉調(diào)控可以實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞反應(yīng)的精細(xì)調(diào)控。網(wǎng)絡(luò)化的信號(hào)整合時(shí)空動(dòng)態(tài)調(diào)控的重要性1時(shí)間信號(hào)通路在時(shí)間上的動(dòng)態(tài)變化，決定了細(xì)胞反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度。2空間信號(hào)通路在空間上的動(dòng)態(tài)變化，決定了細(xì)胞反應(yīng)的發(fā)生位置和范圍。3精細(xì)調(diào)控時(shí)空動(dòng)態(tài)調(diào)控確保了細(xì)胞對(duì)環(huán)境變化的精確響應(yīng)。信號(hào)傳導(dǎo)失衡與疾病癌癥細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖失控，與信號(hào)通路失衡有關(guān)。炎癥免疫反應(yīng)失控，與信號(hào)通路失衡有關(guān)。神經(jīng)疾病神經(jīng)傳遞異常，與信號(hào)通路失衡有關(guān)。8.信號(hào)傳遞研究的新方法基因敲除/過(guò)表達(dá)技術(shù)研究特定基因在信號(hào)通路中的作用。實(shí)時(shí)成像觀察信號(hào)通路在細(xì)胞內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化。單細(xì)胞分析研究單個(gè)細(xì)胞的信號(hào)傳遞差異。系統(tǒng)生物學(xué)從整體的角度研究信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能?；蚯贸?過(guò)表達(dá)技術(shù)基因敲除通過(guò)基因編輯技術(shù)，使特定基因失活，研究其對(duì)信號(hào)通路的影響?；蜻^(guò)表達(dá)通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)，使特定基因過(guò)度表達(dá)，研究其對(duì)信號(hào)通路的影響。實(shí)時(shí)成像與單細(xì)胞分析1實(shí)時(shí)成像通過(guò)熒光顯微鏡等技術(shù)，實(shí)時(shí)觀察信號(hào)通路在細(xì)胞內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化。10000單細(xì)胞分析通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序等技術(shù)，研究單個(gè)細(xì)胞的信號(hào)傳遞差異。系統(tǒng)生物學(xué)的應(yīng)用1網(wǎng)絡(luò)建模構(gòu)建信號(hào)網(wǎng)絡(luò)模型，模擬信號(hào)通路之間的相互作用。2數(shù)據(jù)分析分析大量的信號(hào)傳遞數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)新的信號(hào)通路和調(diào)控機(jī)制。3預(yù)測(cè)預(yù)測(cè)信號(hào)通路失衡導(dǎo)致的疾病，為疾病治療提供新的思路。9.結(jié)束語(yǔ)復(fù)雜性細(xì)胞信號(hào)傳遞網(wǎng)絡(luò)非常復(fù)雜，還有很多未知領(lǐng)域需要探索。重要性細(xì)胞信號(hào)傳遞研究對(duì)理解生命現(xiàn)象，開(kāi)發(fā)新的疾病治療方法具有重要意義。細(xì)胞信號(hào)傳遞研究的前景新技術(shù)新的研究技術(shù)不斷涌現(xiàn)，例如單細(xì)胞測(cè)序，C