慢阻肺與曲霉病2014課件

慢性阻塞性肺病急性加重期

合并侵襲性肺曲菌霉病

慢性阻塞性肺?。–OPD）是一種具有氣流受限特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進行性發(fā)展。病因不十分清楚，但認為與肺部對有毒顆粒或氣體的異常反應有關。GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease2001慢性阻塞性肺病定義

----在存在化學物質(zhì)或非危險性粉塵污染的環(huán)境中工作，可增加COPD發(fā)病的危險；

----吸煙較職業(yè)的危險性更大。大約10%～15%的吸煙者發(fā)生COPD。用煙斗吸煙或吸雪茄者，其發(fā)病率高于不吸煙者，但低于吸紙煙者。慢性支氣管炎和肺氣腫的死亡率，吸紙煙者明顯高于不吸煙者。隨年齡的增長，吸煙者肺功能喪失的速度明顯大于不吸煙者。吸煙越多者，肺功能喪失越嚴重。流行病學資料CentersofDiseaseControl，2001冠心病腦血管意外COPD0其它1965~1998年美國死亡率變化0.51.01.52.02.53.0COPD急性發(fā)作（AECOPD）是導致患者死亡的最主要原因。造成AECOPD的主要原因是肺部感染，雖然病毒和細菌感染最為常見，但近年來發(fā)現(xiàn)真菌感染也是COPD患者病情急劇惡化的原因之一，并且正在逐年上升。侵襲性侵襲性肺曲霉菌?。↖PA）常見于免疫抑制者，預后極差，病死率為50%~100%。流行病學資料

----近年來COPD合并IPA的病例逐漸增加，入住ICU的重癥COPD可能與IPA發(fā)病具有相關關系，同時，在入住ICU的IPA患者中COPD患者占有極大比例，且診斷、治療困難，病死率極高；

----已經(jīng)把COPD列為IPA的高危人群，并制定了COPD合并IPA的診斷標準。因此，如何對重癥COPD合并IPA的患者進行早期診治，改善其預后，已成為值得關注的問題。流行病學資料MenzinJ,AmJHealth-SystPharm2009;66:1711-1717全美1000多家醫(yī)療機構11,881例IFI患者統(tǒng)計數(shù)據(jù)不同基礎疾病的比例%美國2004HealthcareCostandUtilizationProject—NationwideInpatientSample數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計。最易發(fā)生侵襲性真菌感染（IFI）的患者群體前三位是患有COPD、糖尿病、惡性血液病的患者。621病例確診(n=115)擬診(n=506)63%血液病房其它科室感染疾病免疫科ICUAdaptedfromCornetMetal.AmJRespirCVC-RItCareMed，2004，170:62115％6％4％12％曲霉菌感染科室分布不同部位IFI流行病學差別以念珠菌最為常見，念珠菌屬已經(jīng)成為美國院內(nèi)血流感染第4位致病菌，檢出率達到9%，念珠菌血流感染死亡率高達39.2%隱球菌最為多見，隱球菌病CNS受累的發(fā)病率可達67-84%侵襲性念珠菌病累及CNS的發(fā)病率臨床差異較大，在3-64%之間中國1998-2007年16個中心474例確診肺真菌病回顧性調(diào)查：曲霉菌占到37.9%，念珠菌占到34.2%，隱球菌占到15.6%以念珠菌最為多見，院內(nèi)獲得性念珠菌尿＞10-15%，ICUs患者念珠菌尿發(fā)生率為19-44%一項多中心、回顧性研究所確診的院內(nèi)真菌性腹膜炎，檢出真菌均為念珠菌，白念占64%COPD合并IPA危險因素1、糖皮質(zhì)激素：----激素可損傷患者的免疫功能，特別是抑制組織巨噬細胞殺傷孢子和單核細胞介導的對菌絲的防御作用；

----激素可促進體外真菌特別是曲霉菌生長，真菌生長速度可能是決定其毒力大小的因素之一，并與激素呈劑量依賴性關系；----IPA患者中存在COPD等基礎肺病的患者占40%~42%，其中70%~100%的患者有激素用藥史。COPD合并IPA危險因素2、廣譜抗生素：有研究結(jié)果表明，80%診斷為IPA的COPD患者接受過抗生素治療。雖然未證實廣譜抗生素是否會造成真菌定植并促進IPA的發(fā)展，但多因素分析結(jié)果顯示，IPA的發(fā)生與應用較多種類的抗生素相關?？股貞玫姆N類越多，發(fā)生IPA的危險越大。COPD合并IPA危險因素3、氣道基礎疾?。篒PA患者具有潛在的肺部疾病且激素治療損傷了氣道的防御機制。在有基礎肺部疾病時，即使激素的用量極低，也存在感染IPA的風險。COPD患者的氣道粘膜和粘膜纖毛功能廣泛受損，清除功能下降，使曲霉菌更易粘附和侵入氣道壁內(nèi)。IPA的診斷--臨床特點缺乏特異性，反復發(fā)作的呼吸困難是IPA的重要特點?？股刂委煙o效的肺炎伴隨進行性加重的呼吸困難是COPD合并IPA的主要臨床特點，患者多有明顯的支氣管痙攣，發(fā)熱者不到半數(shù)，大量激素治療可能是COPD患者發(fā)熱不明顯的原因。從出現(xiàn)癥狀到診斷IPA時間中位數(shù)為7~9天（2~14天）。另外，不明原因的咳血以及痰液粘稠、拉絲也是IPA的重要臨床表現(xiàn)。IPA的診斷--痰標本檢查痰涂片及纖支鏡下呼吸道取樣（包括肺泡灌洗）檢查對于IPA的診斷有一定的幫助。由于曲霉菌廣泛存在于自然界，所以取材于患者非無菌部位標本曲霉菌培養(yǎng)陽性的意義存在爭議。痰培養(yǎng)陽性不是診斷IPA的絕對標準，但在重癥COPD患者中不容忽視，特別對于抗生素治療無效的COPD感染患者，提示其可能存在曲霉菌感染。反復培養(yǎng)陽性對診斷IPA提示意義更大。IPA的診斷--影像學檢查肺部出現(xiàn)非特異性斑片狀滲出影的患者約占半數(shù)，迅速進展為累及多葉的肺炎征象，病情可以在3周內(nèi)從上呼吸道定植發(fā)展到死亡。反復的CT檢查對早期診治有積極的作用，能改善患者的總體生存率。影像學的典型表現(xiàn)為：實變影、結(jié)節(jié)影、暈輪征和空氣新月征。Kuhlman首次在急性白血病和IPA患者的CT檢測中描述暈輪征。并正式發(fā)表于1996年：暈輪--結(jié)節(jié)或腫塊周圍的毛玻璃樣不透光區(qū)（圖A）;病理學：肺泡出血包圍下的肺梗死(圖B)。ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155IPA的診斷--影像學檢查IPA患者早期出現(xiàn)暈輪征的幾率較高，隨著時間的推移，幾率降低；Caillot考察了25例粒缺、惡性血液病及IPA患者的肺CT：暈輪征在第0、3、7及14d出現(xiàn)的幾率分別是96%、68%、22%和19%；另一項40例的研究表明：暈輪征在第1、4、8、和16d的發(fā)生幾率分別是88%,、63%、37%和18%。ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155IPA的診斷--影像學檢查

暈論征與多種肺部疾病相關聯(lián)ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155肺內(nèi)結(jié)節(jié)陰影：IPA的重要特征235例IPA患者CT特征大結(jié)節(jié)（＞1cm）221（94％）光暈征143（60％）肺實變71（30％）大結(jié)節(jié)為肺梗塞樣形態(tài)63（27％）空洞樣病變48（20％）支氣管炎改變37（16％）多發(fā)小結(jié)節(jié)影（＜1cm）25（11％）胸膜滲出液25（11％）新月征24（10％）非特異性磨玻璃樣改變21（9％）Greenesubmitted，fromHerberchtNEnglMed2002:347:408.IPA的診斷--纖支鏡檢查纖支鏡行支氣管肺泡灌洗、保護性毛刷、活檢、鏡檢、測定肺泡灌洗液中曲霉菌抗原以及聚合酶鏈反應（PCR）檢測，對于提高IPA患者診斷率具有重要價值。應用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測肺泡灌洗液中的曲霉菌抗原具有可行性和可信度，對包括重癥COPD在內(nèi)的ICU患者，其敏感度和特異度分別為88%和87%，但這種方法的可重復性和早期診斷價值有待進一步證實。GM試驗診斷IPA價值的薈萃分析：檢索時間：1991年1月~2008年12月；收集文獻：共納入文獻36篇（英文33篇，中文3篇，其中前

瞻性研究25篇（69％），4959例患者，總體研究人群的IPA平均患病率為11％(532／4959）；納入標準：（EORTc／MSG）相關標準。亞組分析包括臨界值、年齡、陽性標準定義、疾病譜、患病率及臨床治療策略等。合并各亞組的敏感度及特異度進行薈萃分析。中華結(jié)核與呼吸雜志。2010,33：758-765IPA的診斷--GM試驗GM不同臨界值時診斷的敏感度和特異度（%）結(jié)果顯示，隨著臨界值增高，GM試驗的敏感度下降，而特異度升高，組間敏感度(F=1．05，P>0．05)、特異度(F=1．28，P>0．05)比較差異無統(tǒng)計學意義。說明在不同臨界值下，檢測血清曲霉菌GM抗原對IPA均具有較好的診斷效力。ChinJTubercRespirDis,2010,33：758-765國內(nèi)不同人群GM試驗應用PCR法作為一種早期診斷方法已開始應用于IPA患者。血清樣本PCR的特異度和敏感度均約為70%。大多數(shù)對IPA患者肺泡灌洗液樣本進行PCR的研究均表明結(jié)果存在明顯的假陽性率（10~20%)，且PCR不能區(qū)分感染和定植，PCR標本易污染，且缺乏標準化。目前尚未見PCR用于COPD合并IPA診斷價值的研究報道。IPA的診斷—PCR檢測PazosC,PontónJ,DelPalacioA.JClinMicrobiol.2005Jan;43(1):299-305HopeWW,WalshTJ,DenningDW.LancetInfectDis.2005;5(10):609–22.對于易發(fā)生IPA的高危患者GM試驗和PCR是篩選IPA的重要檢查；GM試驗聯(lián)合CT檢查可提高IPA的早期診斷率。IPA的診斷--早期GM試驗聯(lián)合CT檢查AECOPD新診斷標準診斷分確診、臨床診斷、擬診和定植四個級別。----定植：COPD患者下呼吸道標本曲霉菌培養(yǎng)陽性，但不伴有呼吸困難、氣道痙攣加重和新發(fā)肺部浸潤影；----擬診：接受激素治療的重度COPD患者，即慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）分級為Ⅲ或Ⅳ級，近期出現(xiàn)呼吸困難加重，3個月內(nèi)的胸部影像學檢查具有提示意義，而下呼吸道標本或血標本曲霉菌培養(yǎng)或鏡檢陰性；----臨床診斷：在擬診基礎上，下呼吸道標本或血標本曲霉菌培養(yǎng)或鏡檢陽性，血清曲霉菌抗體陽性，GM檢測連續(xù)2次陽性；----確診：對3個月內(nèi)新發(fā)的肺部病變進行針吸活檢或尸檢，經(jīng)病理學或細胞學檢查顯示曲霉菌絲生長和組織破壞，并伴有下呼吸道標本曲霉菌培養(yǎng)、血清曲霉菌抗原或抗體檢測及分子生物學、免疫學方法和（或）培養(yǎng)3項中一項陽性。AECOPD新診斷標準IPA治療時機的選擇早期診斷和早期治療是改善預后的唯一方法，若初始治療距IPA首發(fā)癥狀超過10天，則病死率高于90%；COPD合并IPA的真實發(fā)病率可能為臨床所低估，因此，提高認識，早期疑診，積極尋找證據(jù)，早期治療，將可能改善重癥COPD合并IPA的預后；是否合并其他高危因素及合并高危因素的多寡是決定是否早期治療的關鍵。侵襲性肺曲霉菌病危險因素

Meersseman.CID.2007;45(2):205-21685%93%91%Casefatalityrate(%)100%100%100%COPD系統(tǒng)性疾病肝硬化其他疾病整體病死率SOT確診/臨床診斷曲霉菌感染病死率ICU非惡性腫瘤患者曲霉菌感染病死率InvasiveAspergillosisinCriticallyIllPatientswithoutMalignancyAmJRespirCritCareMed2004,170:621–6251850ICU住院患者中有127例（6.9%）發(fā)生曲霉菌感染或定植;89/127（70%）沒有血液惡性腫瘤疾??；67/89確診或臨床診斷為曲霉菌感染；33/67（50%）為COPD患者。ICUIFI患者經(jīng)驗性治療恰當與否病死率比較Zilberbergetal.BMCInfectiousDiseases2010,10:150法國180所ICU入組300名侵襲性念珠菌感染患者CritCareMed2009;37:1612-8.唑類藥物的使用:增加念珠菌耐藥性所有念珠菌白念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌其他念珠菌菌株比例（%）菌株數(shù)（株）陰性暴露陰性暴露陰性暴露陰性暴露陰性暴露氟康唑?qū)Ψ前啄钪榫退幝瘦^高，唑類暴露后耐藥率顯著升高抗真菌藥的不同作用機制-41-真菌細胞膜磷脂雙分子層麥角甾醇

-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白

-(1,3)-葡聚糖

-(1,3)-葡聚糖合成酶GS棘白菌素:卡泊芬凈抑制葡聚糖合成酶，破壞細胞壁氮唑類：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑抑制負責麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細胞膜KartsonisNA.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases.April24-27,2002.Milan,Italy.真菌細胞壁常用抗真菌藥物的抗菌譜比較42R:耐藥；S:敏感；S-DD:劑量依賴敏感;V:多變2011ECCMID指南43ECCMID=歐洲臨床微生物學與感染病大會ESCMID=歐洲臨床微生物學和感染病學會EFISG=ESCMID真菌感染研究小組ESCMIDDiagnostic&ManagementGuidelineforCandidaDiseases2011針對ICU（內(nèi)科及外科）的指南推薦抗真菌藥物毒性比較兩性霉素B兩性霉素B脂質(zhì)體兩性霉素B脂質(zhì)復合物氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈肝毒性

+++++++++++腎毒性

+++++++++++-----血液毒性

+++NRNRNR++輸液反應

+++++++++---++電解質(zhì)紊亂

+++++++NR+++NR加號表示毒性程度：-:無毒性、+:輕度、++:中度、+++:重度;

NR:無研究數(shù)據(jù)ClinicalInfectiousDiseases2006;43:S28-39.泊沙康唑（posaconazole）--伊曲康唑的衍生物，于2007年上市的第二代三唑類抗真菌藥物?？咕V廣，對于念珠菌屬、莢膜組織胞漿菌、塞多孢子菌、雙極菌接合菌、鐮刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隱球菌和曲霉菌都有強大的抑制活性；尤其是對比較罕見、接合菌病、鐮刀菌病和球孢子菌病等也有效。新型抗真菌藥物--泊沙康唑本品適用于多種對兩性霉素不能耐受或難治性IFI的治療；對高?；颊哳A防用藥，用于13歲以上、免疫功能低下的患者，特別是患有移植物抗宿主病的造血干細胞移植者、白血病患者和由于化療而長期白細胞減少的患者。本品比對照藥物氟康唑和伊曲康唑，能更有效預防侵襲性曲霉菌感染并可降低IFI相關的病死率。新型抗真菌藥物--泊沙康唑預防治療--泊沙康唑?qū)邮芤浦不颊逜uto-HSCTsAllo-HSCT高危Allo-HSCTAllo-HSCT合并2~4度GVHD氟康唑氟康唑泊沙康唑泊沙康唑47挽救性治療--泊沙康唑累計臨床有效率治療第4周、第8周和第12周的累積臨床有效率分別為6