噬血細(xì)胞綜合征(2013-06-30)課件

2014-6-15噬血細(xì)胞綜合征hemophagocyticsyndrome

何志旭噬血細(xì)胞綜合癥（hemophagocyticsyndrome，HPS）

★亦稱：噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥

（hemophagocyticlymphohistocytosis）；

噬血細(xì)胞性網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥(hemophagocyticreticulosis)★Risdall等于1979年首先由報(bào)告。★是一種多器官、多系統(tǒng)受累，并進(jìn)行性加重伴免

疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病，代表一組病原不同的疾病?！锾卣魇前l(fā)熱，肝脾腫大，全血細(xì)胞減少。★特點(diǎn)：為單核-巨噬細(xì)胞增生活躍，并有明顯的吞噬紅細(xì)胞現(xiàn)象?！锘颊叨嘤忻黠@高熱，肝、脾和淋巴結(jié)腫大，患者有貧血現(xiàn)象，白細(xì)胞明顯減少，分類可見(jiàn)淋巴細(xì)胞明顯增高，易見(jiàn)異淋。血小板常減低。

★較大的有血液?？频尼t(yī)院均可以治療，但是目前無(wú)哪一家醫(yī)院能保證百分之百治愈該病，治療費(fèi)用較高。流

行

病

學(xué)★以兒童多見(jiàn)，男性多于女性?！飪和l(fā)性HLH(FHL)的年發(fā)病率約為0.12/1O萬(wàn)。在日本和亞洲國(guó)家發(fā)病率較高。本病來(lái)勢(shì)兇險(xiǎn)，東方患者的死亡率約為45％。病

因

和

發(fā)

病

機(jī)

制

※病因：

★

HPS可以看作細(xì)胞因子病或巨噬細(xì)胞激活綜合征。1、反應(yīng)性T細(xì)胞（Th1和Tc）和單核吞噬細(xì)胞過(guò)度分泌淋巴、單核因子〔巨噬細(xì)胞增生的誘導(dǎo)因子（PIF）〕激活巨噬細(xì)胞。2、惡性細(xì)胞亦可直接刺激組織細(xì)胞，或由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生釋放細(xì)胞因子（如γ-干擾素），誘發(fā)臨床綜合征，稱之為副新生物綜合征。

★

高細(xì)胞因子血癥作為血細(xì)胞減少和器官衰竭的中間機(jī)制。CD＋4T細(xì)胞分泌誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞增生的因子（PIF）為HPS的始動(dòng)因素。IFNγ和TNF-α引起骨髓造血抑制，IFN-γ、TNFα和IL-1導(dǎo)致發(fā)熱、肝功能異常、高脂血癥及凝血障礙。可溶性白介素2受體（sIL-2R）的過(guò)度增高結(jié)合IL-2可作為抑制正常免疫反應(yīng)的“阻斷因子”導(dǎo)致繼發(fā)性免疫缺陷狀態(tài)。

★HPS患者血細(xì)胞減少的因素：①噬血細(xì)胞增多，加速血細(xì)胞的破壞；②血清中存在造血祖細(xì)胞增殖的抑制性物質(zhì)，骨髓內(nèi)粒系和紅系前體細(xì)胞和巨核細(xì)胞進(jìn)行性減少，歸因于抑制性單核因子和淋巴因子的產(chǎn)生，諸如γ-干擾素、腫瘤壞死因子（TNF）和白介素-1以及造血生長(zhǎng)抑制因子的產(chǎn)生。

④存在單克隆性T細(xì)胞增殖，在EB病毒相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征(EBV-AHS)的患者采用PCR法檢測(cè)10/11例呈TCRγ鏈重排，亦有報(bào)道TCRβ基因的單克隆性重排，顯示EB病毒感染T細(xì)胞引起單克隆增殖的可能，或許是末梢T細(xì)胞“腫瘤”的一種特殊類型。EBV-AHS患者EBV整合入宿主T細(xì)胞染色體基因組造成單克隆T細(xì)胞增生（從良性到新生物前期或明顯的惡性增殖）伴異常的T細(xì)胞。為何異常的T細(xì)胞反應(yīng)導(dǎo)致組織巨噬細(xì)胞的吞噬行為改變，可能由T細(xì)胞過(guò)度分泌的淋巴因子所介導(dǎo)隆性T細(xì)胞增殖，在EB病毒相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征(EBV-AH。

噬血細(xì)胞綜合征按其病因，除兒童期發(fā)病的家族性HPS（FHL）之外，可分為原發(fā)性（原因不明）或繼發(fā)性，繼發(fā)性HPS常見(jiàn)病因?yàn)楦腥?、藥物、紅斑狼瘡、實(shí)體瘤和血液系腫瘤及免疫缺陷等，故一旦HPS診斷確定，應(yīng)嚴(yán)格探究潛在疾患。感染相關(guān)的HPS（IAHS）中多見(jiàn)病毒（尤其是EB病毒）和細(xì)菌感染，血液腫瘤多見(jiàn)于惡性淋巴瘤，已報(bào)道可引起HPS的惡性淋巴瘤有外周T細(xì)胞淋巴瘤，NK細(xì)胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T細(xì)胞淋巴瘤，大細(xì)胞性淋巴瘤（T-和B-細(xì)胞型），Ki-1陽(yáng)性大細(xì)胞淋巴瘤（即間變性大細(xì)胞淋巴瘤），免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病樣T細(xì)胞淋巴瘤和進(jìn)展性NK細(xì)胞白血病。潛

在

性

疾

患

有

★感染①病毒（EB病毒、皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、登革熱病毒、水痘病毒、帶狀皰疹病毒、乙肝病毒、副流感病毒Ⅲ等）；②細(xì)菌（傷寒桿菌、不動(dòng)桿菌、大腸桿菌、布氏桿菌、結(jié)核桿菌、金黃色葡萄球菌、β-溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、糞鏈球菌、肺炎球菌）；③支原體；④真菌（念珠菌、隱球菌、莢膜組織胞漿菌）；⑤立克次體（恙蟲病、Q熱等）；⑥原蟲（利什曼原蟲、瘧原蟲）

★新生物骨髓增生異常綜合征（MDS）、急性非淋巴細(xì)胞白血病、T或B細(xì)胞淋巴瘤、“組織細(xì)胞”淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、霍奇金病、多發(fā)性骨髓瘤、毛細(xì)胞白血病、轉(zhuǎn)移性癌腫、胃癌、惡性畸胎瘤等。

★免疫介導(dǎo)性疾病

系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脂膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病、炎性腸病等。

★免疫缺陷狀態(tài)免疫抑制劑和（或）細(xì)胞毒藥物治療、脾切除、艾滋病、X-聯(lián)淋巴增生綜合征。

★其他：壞死性淋巴結(jié)炎、成人Still病、慢性腎衰、腎移植后、飲酒過(guò)量等。病

理★骨髓涂片中出現(xiàn)體積較大的噬血組織細(xì)胞，吞噬物為形態(tài)完整的白細(xì)胞，有核紅細(xì)胞，成熟紅細(xì)胞及血小板，亦可為不完整的細(xì)胞及細(xì)胞碎片等，堿性磷酸酶染色陽(yáng)性率及積分正?；蛟龈摺！锿淌尚越M織細(xì)胞增多累及骨髓、淋巴結(jié)竇狀隙和髓索、脾紅髓、肝血竇和門脈區(qū)，偶可浸潤(rùn)其他器官，如肺、心、腎上腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎、子宮和胃。臨

床

表

現(xiàn)★家族性噬血細(xì)胞綜合征

發(fā)病年齡一般早期發(fā)病，70％發(fā)生于1歲以內(nèi)，甚至可在生前發(fā)病，出生時(shí)即有臨床表現(xiàn)。多數(shù)在嬰幼兒期發(fā)病，但也有遲至8歲發(fā)病者。成年發(fā)病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中，其發(fā)病年齡相似。癥狀體征，癥狀多樣，早期多為發(fā)熱、肝、脾腫大，有的有皮疹、淋巴結(jié)腫大和神經(jīng)癥狀。發(fā)熱持續(xù)，亦可自行退熱；肝脾腫大明顯，且呈進(jìn)行性；皮疹無(wú)特征性，常為一過(guò)性，往往出皮疹時(shí)伴高熱；約有一半病人有淋巴結(jié)腫大，有的有巨大淋巴結(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀一般在病程晚期出現(xiàn)，但也可發(fā)生在早期，表現(xiàn)為興奮性增高、前囟飽脹、頸強(qiáng)直、肌張力增強(qiáng)或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII對(duì)顱神經(jīng)麻痹、共濟(jì)失調(diào)偏癱或全癱、失明、意識(shí)障礙、顱內(nèi)壓增高等。肺部的癥狀多為肺部淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)所致，但難與感染鑒別?！锬[瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征

本病分為兩大類：

一類：是急性淋巴細(xì)胞白血?。绷埽┫嚓P(guān)的HPS，急淋在治療前或治療中可能合并有感染或沒(méi)有感染伴發(fā)的HPS。除急淋外，縱隔的精原細(xì)胞瘤（mediactinalgermcelltumor）也常發(fā)生繼發(fā)性HPS。

第二類：是淋巴瘤相關(guān)的HPS（lymphoma-associatedhemophagocytic，syndrome,LAllS），淋巴瘤常為亞臨床型，沒(méi)有淋巴瘤的表現(xiàn)，故往往誤診為感染相關(guān)性HPS，特別容易誤診為EB病毒相關(guān)性淋巴瘤。實(shí)驗(yàn)室和其他檢查★血象

多為全血細(xì)胞減少，以血小板減少為明顯，白細(xì)胞減少的程度較輕；觀察血小板的變化，可作為本病活動(dòng)性的一個(gè)指征。病情緩解時(shí)，首先可見(jiàn)到血小板上升；而在病情惡化時(shí)，亦首先見(jiàn)到血小板下降?！锕撬柘?/p>

骨髓在疾病早期的表現(xiàn)為中等度的增生性骨髓象，噬血現(xiàn)象不明顯，常表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，無(wú)惡性細(xì)胞浸潤(rùn)，應(yīng)連續(xù)多次檢查骨髓，以便發(fā)現(xiàn)吞噬現(xiàn)象。該病的極期除組織細(xì)胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細(xì)胞，主要吞噬紅細(xì)胞，也可吞噬血小板及有核細(xì)胞。晚期骨髓增生度降低，這很難與細(xì)胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別。有的病例其骨髓可見(jiàn)大的顆粒狀淋巴細(xì)胞，胞體延長(zhǎng)如馬尾或松粒狀，這可能是HPS的一種特殊類型的淋巴細(xì)胞?！锔呒?xì)胞因子血癥

在家族性HPS及繼發(fā)性HPS的活動(dòng)期常見(jiàn)下列因子增多：IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL－2）、γ-干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子（TNF）等?！镅?/p>

可見(jiàn)甘油三酯增多，可在疾病的早期出現(xiàn)，脂蛋白電泳常見(jiàn)極低密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇降低。當(dāng)病情緩解時(shí)，脂蛋白膽固醇可恢復(fù)正常?！锔喂δ?/p>

轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的程度一致。在全身感染時(shí)，可有低鈉血癥、低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多。★凝血象

在疾病活動(dòng)時(shí)，常有凝血異常，特別是在疾病活動(dòng)期，有低纖維蛋白原血癥，部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)，在有肝受損時(shí)，其凝血酶原時(shí)間可延長(zhǎng)?！锬X脊液

中等量的細(xì)胞增多（5-50×106/L），主要為淋巴細(xì)胞，可能有單核細(xì)胞，但很少有噬血細(xì)胞，蛋白增多，但有的即使有腦炎的臨床表現(xiàn)，其腦脊液亦可能正常。★免疫學(xué)檢查

家族性HPS常有自然殺傷細(xì)胞及T細(xì)胞活性降低?！镉跋駲z查

部分病人胸片可見(jiàn)間質(zhì)性肺浸潤(rùn)，晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動(dòng)性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或（及）水腫。有時(shí)亦可通過(guò)CT檢查發(fā)現(xiàn)腦部鈣化。鑒

別

診

斷

鑒別診斷最容易混淆的是家族性HPS與繼發(fā)性HPS，特別是與病毒相關(guān)性HPS的鑒別，因?yàn)椴《靖腥静坏c病毒相關(guān)性HPS有關(guān)，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性HPS也常由病毒感染而誘發(fā)。家族性HPS為常染色體隱性遺傳病，常問(wèn)不到家族史，更增加了診斷的難度。一般認(rèn)為，在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS，而8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HPS。在2~8歲之間發(fā)病者，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來(lái)判斷，如果還難肯定，則應(yīng)按家族性HPS處理。其次要與惡性組織細(xì)胞?。◥航M）相鑒別，二者在骨髓片上很難鑒別，但HPS要比惡組常見(jiàn)得多。但如臨床上呈暴發(fā)經(jīng)過(guò)、嚴(yán)重肝功能損害、骨髓中組織細(xì)胞惡性程度高，特別是肝、脾或其他器官發(fā)現(xiàn)異常組織細(xì)胞浸潤(rùn)，則先考慮為惡組為宜；否則應(yīng)診斷為HPS。并發(fā)癥并發(fā)癥：★出血★感染★多臟器功能衰竭和DIC。c.造血干細(xì)胞移植：盡管上述化療可使病情緩解，有的可緩解9年，但仍不能根治家族性HPS。Fisher等（1986）首先報(bào)告用骨髓移植治愈家族性HSP患者，在2000年上海舉行的國(guó)際小兒血液腫瘤學(xué)術(shù)研討會(huì)上，日本學(xué)者Imashukn報(bào)告5例由EBV所致的HPS，應(yīng)用造血干細(xì)胞移植，隨后用環(huán)胞菌素A加VP16，大大改善了本病的預(yù)后。d．治療方案：國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)1994年提出一個(gè)治療家族性HPS的方案（HLH94）：地塞米松每日10mg/m2與VP16每周150mg/m2，連用3周，第4周起減量，第9周起VP16每2周用藥1次，并加用環(huán)胞菌素A每日5~6mg/kg口服，共用1年。有神經(jīng)癥狀者，前8周每2周鞘內(nèi)注射MTX1次。如果是家族性HPS，爭(zhēng)取做異基因造血干細(xì)胞移植。如果為非家族性HPS，則在8周治療后根據(jù)病情停止治療?！锢^發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征繼發(fā)性HPS針對(duì)病因進(jìn)行相應(yīng)治療。對(duì)HPS或高細(xì)胞因子血癥的治療對(duì)策為：①類固醇療法或大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊；②靜脈滴注大劑量丙種球蛋白（多用于VAHS）；③抑制T細(xì)胞活化的特異性抑制劑環(huán)孢菌素A或聯(lián)用G-CSF治療VAHS，或抗胸腺細(xì)胞球蛋白；④直接拮抗細(xì)胞因子的抗TNF抗體和IL-1受體拮抗劑；★腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征治療方案

決定于疾病的類型，如HPS發(fā)生于治療前的免疫缺陷患者，則治療主要是抗感染及抗腫瘤；如果HPS發(fā)生于化療后，而腫瘤已緩解則應(yīng)停止抗腫瘤治療，同時(shí)抗感染，加用腎上腺皮質(zhì)激素及VP16；對(duì)進(jìn)展迅速的MAHS則應(yīng)針對(duì)細(xì)胞因子所致的損害進(jìn)行治療，可用前述HLH94方案。Imushuku，等認(rèn)為高細(xì)胞因子血癥，如IFN-γ增高與HPS的嚴(yán)重度相關(guān)。Ishii等強(qiáng)調(diào)血清TNF濃度>50pg/ml生存期最短。Ohga指出血清IFN-γ值為反映HPS病情發(fā)展的最敏銳的指標(biāo)。Fujiwara等檢測(cè)小兒HPS32例，其中IFN-γ值29/32例、IL-6