內(nèi)分泌治療延長策略探討-TAM輔助治療5年后的選擇

內(nèi)分泌延長治療策略探討——TAM輔助治療5年后的選擇目錄2延長內(nèi)分泌治療療效1延長內(nèi)分泌治療的必要性他莫昔芬篇芳香化酶抑制劑篇HR+早期乳腺癌復(fù)發(fā)高峰在術(shù)后2~3年

復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)始終存在/seerstat每年乳腺癌特異性死亡率美國SEER(1990-2003)N=111,993ER-ER+02510020406080隨訪時(shí)間，年BCSM率/1000患者.年IBCSG中位隨訪24年評估乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)JClinOncol.

2016Mar20;34(9):927-35.共入組4105例患者ER+1808例1978-1985年中位隨訪24年TrialⅠTrialⅡTrialⅢTrialⅣTrialⅤ入組491例入組327例入組463例入組320例入組2504例ER+n=135ER+n=107ER+n=156ER+n=106ER+n=1304ER-n=119ER-n=93ER-n=82ER-n=38ER-n=816ER狀態(tài)不明N=237ER狀態(tài)不明N=127ER狀態(tài)不明N=225ER狀態(tài)不明N=176ER狀態(tài)不明N=384ER+患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在JClinOncol.

2016Mar20;34(9):927-35.年/風(fēng)險(xiǎn)比0-55-1010-1515-2020-25BCFIER+9.95.42.92.81.3ER-11.53.31.31.21.4DFSER+10.66.64.55.54.2ER-12.13.82.33.14.20.250.200.150.100.050復(fù)發(fā)危險(xiǎn)比(HR)026144108121820162224自隨機(jī)分組時(shí)間（年）ER-ER+P=0.001TAM輔助治療5年后，

近半數(shù)的復(fù)發(fā)和2/3的乳腺癌相關(guān)死亡在后5年EBCTCGLancet2011;378771-784.復(fù)發(fā)率（%每年）05101550403020100復(fù)發(fā)率（%）50403020100乳腺癌死亡率（%）28.7%16.4%RR0.5340.1%25.9%RR0.68對照組46.2%33%RR0.97RR0.61（95%CI:0.657-0.65）2p=0.00001RR0.7（95%CI:0.64-0.75）2p＜0.0000111.9%8.6%25.1%17.9%對照組33.1%23.9%051015年死亡率（%每年)年TAMTAM5年TAM輔助治療，無法改善10年后的復(fù)發(fā)，僅能顯著降低10年內(nèi)的復(fù)發(fā)?；颊呷源嬖谳^高的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。備注：TAM他莫昔芬2016EBCTCGDatabase：

5年內(nèi)分泌治療后20年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)HongchaoPan,Ph.D.,etal.NEnglJMed2017;377:1836-46.共納入88個(gè)大型臨床研究62,923例絕經(jīng)后HR+EBC患者

41647例TAM66.2%6828例AI10.9%14169例TAM+AI22.5%279例TOR

0.4%備注：AI芳香化酶抑制劑，TOR托瑞米芬初始腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)

——遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)決定性因素HongchaoPan,Ph.D.,etal.NEnglJMed2017;377:1836-464530150遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（%）05101520年T1N4-9T1N1-3T1N0453015005101520遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（%）41312026191119147T2N4-9T2N1-3T2N0342515201471384年T1期T2期即便是臨床無病生存多年的患者，初始的腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)依然和遠(yuǎn)期的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)息息相關(guān)。無論何種TN分級(jí)，在診斷后5-20年間，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)持續(xù)發(fā)生。5年內(nèi)分泌治療5年內(nèi)分泌治療HongchaoPan,Ph.D.,etal.NEnglJMed2017;377:1836-46遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（%）504030201000510152060年523122N4-9N1-3N045362225191016116504030201000510152060年乳腺癌死亡率（%）N4-9N1-3N049281540291221145128320年乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)接近隨訪顯示，前5年的乳腺癌年死亡率較低（1/2遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率）。但5年后，年死亡率和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率逐步接近。20年的乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)接近。內(nèi)分泌延長治療策略

重視5年內(nèi)分泌治療后的延長治療試驗(yàn)和年份入組數(shù)入組時(shí)間隨訪時(shí)間(年）5年TAMvs10年TAMECOG19961941982-19875.6NSABPB14200111721987-19946.8Scottish20012421985-198915ATLAS201268461996-20057.6aTTOM201369531991-2005155年TAM后AI延長MA.1751871998-20025.3NSABPB-3315982001-2005（提前揭盲）2.5ABCSG-6a8562007-20125.2目錄他莫昔芬篇芳香化酶抑制劑篇2延長內(nèi)分泌治療療效1延長內(nèi)分泌治療的必要性NSABPB-14：

LN-患者5年TAM后延長TAM治療無獲益Fisheretal.JNatlCancerInst.2001;93:684-690.無病生存（DFS）：TAM組劣于對照組（p=0.03）無復(fù)發(fā)生存（RFS）：兩組間不存在差異（p=0.13）ER+LN-中位隨訪81個(gè)月P=0.13RFS安慰劑TAM123456701009080706050%年P(guān)=0.07OS安慰劑TAM123456701009080706050%年年n=1152,243事件數(shù)n=1152,81事件數(shù)n=1152,96事件數(shù)94%92%94%91%P=0.03DFS安慰劑TAM123456701009080706050%82%78%NSABPB-14：延長TAM可導(dǎo)致其他疾病風(fēng)險(xiǎn)增加Fisheretal.JNatlCancerInst.2001;93:684-690.部位安慰劑他莫昔芬結(jié)腸/直腸7?5肝臟00其他消化道器官43肺和支氣管46軟組織22皮膚（黑色素瘤）33子宮內(nèi)膜612泌尿系統(tǒng)13淋巴系統(tǒng)（非霍奇金淋巴瘤）02其他89未知01總計(jì)35?46死亡原因安慰劑他莫昔芬敗血癥22缺血性心臟病26其他心臟病10腦血管事件1*4呼吸系統(tǒng)疾病11肝、膽囊和胰腺疾病12泌尿生殖系統(tǒng)疾病21多種疾病66未知35總計(jì)19*27首次事件為第二原發(fā)腫瘤首次事件為死亡的原因延長使用TAM可導(dǎo)致其他疾病風(fēng)險(xiǎn)增加：缺血性心臟病腦血管事件等子宮內(nèi)膜癌aTTom&ATLAS:TAM10年

隨訪5年無明顯獲益，隨訪10年后獲益GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.36thAnnualSABCSDec14,2013YR-3ATLAS(N=12894；ER+N=6846）aTTom(N=6953)子宮內(nèi)膜癌（10yvs5y）ATLAS：3.1%vs1.6%aTTom：2.9%vs1.3%乳腺癌特異死亡率(10yvs5y)ATLASaTTom聯(lián)合分析5-9y0.92（0.77-1.09）1.08（0.85-1.38）0.97（0.84-1.15）10+y0.71（0.58-0.88）P=0.00160.75（0.63-0.90）P=0.0070.75（0.65-0.86）P=0.00004所有年份0.83（0.73-0.94）P=0.010.88（0.74-1.03）P=0.10.85（0.77-0.94）P=0.001接受輔助TAM治療5年他莫昔芬20mgpoQD*5年終止內(nèi)分泌治療RTAM延長治療META分析：

LN-患者是否獲益存疑Al-MubarakM,etal.2014PLoSONE9(2):e88238.延長TAM治療未顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)HR=0.89（p=0.17)，全因死亡HR:0.99(p=0.88)Subtotal51.7%0.93(0.76,1.14)任意ER狀態(tài)ER陽性TAM

10年（n=6454）TAM

5年（n=6440）TAM10年（n=3428）TAM5年（n=3418）全乳切除是4634(72%)4563(71%)2230(65%)2162(63%)否1819(28%)1874(29%)1198(35%)1255(37%)未知1(<1%)3(<1%)01(<1%)子宮切除是1066(17%)1160(18%)620(18%)679(20%)否5359(83%)5254(82%)2792(81%)2728(80%)未知29(<1%)26(<1%)16(<1%)11(<1%)絕經(jīng)狀態(tài)絕經(jīng)前537(8%)521(8%)326(10%)304(9%)絕經(jīng)后5778(90%)5784(90%)3035(89%)3044(89%)圍絕經(jīng)期或未知139(2%)135(2%)67(2%)70(2%)ATLAS:絕經(jīng)前患者證據(jù)不足

與當(dāng)前臨床診療方案矛盾DaviesCetal.Lancet2013;381:805–16TAM后續(xù)強(qiáng)化輔助內(nèi)分泌治療

NCCN指南中并非I類證據(jù)NCCNGuidelinesinOncology:BreastCancer.V.3.2018絕經(jīng)前絕經(jīng)后絕經(jīng)前絕經(jīng)后1延長TAM治療至10年，隨訪5年無明顯獲益，延長隨訪10年后產(chǎn)生獲益長期應(yīng)用可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率升高和血栓相關(guān)并發(fā)癥，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測。淋巴結(jié)陰性患者是否獲益存疑絕經(jīng)前患者證據(jù)不足，與當(dāng)前臨床診療方案存在矛盾TAM后續(xù)強(qiáng)化輔助內(nèi)分泌治療NCCN指南中并非I類證據(jù)TAM-TAM延長治療小結(jié)目錄他莫昔芬篇芳香化酶抑制劑篇2延長內(nèi)分泌治療療效1延長內(nèi)分泌治療的必要性MA.17研究設(shè)計(jì)：Gossetal.JClinOncol.2008;26:1948.a=2575(療效),2154(安全性);b=2582(療效),2145(安全性)主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：OS/安全性/生活質(zhì)量

亞組研究：骨密度（BMD）/骨標(biāo)記物、血脂譜隨機(jī)分組a他莫昔芬近5年(4.5-6年）的輔助治療5年后續(xù)輔助治療0-3個(gè)月安慰劑qdbn=2594來曲唑2.5mgqdan=2593確診乳腺癌(N=5187)絕經(jīng)后ER+和/或PgR+任何淋巴結(jié)狀態(tài)ECOGPS：0-2在隨機(jī)分組時(shí)無復(fù)發(fā)MA.17早期和最終分析：DFS,DDFS顯著獲益1.Gossetal.NEnglJMed.2003;349:1793;2.Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.早期分析1最終分析2中位隨訪：30個(gè)月DFS：HR=0.58；P<0.001DDFS：HR=0.60；P=0.002OS：HR=0.82；P=0.3中位隨訪：27.5個(gè)月DFS：HR:0.61;P<0.001OS：HR:0.76;P=0.25MA.17最終分析：所有患者DFS顯著獲益

LN+患者OS顯著獲益1.Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:12622.UpdateofGossetal.JClinOncol.2004;22(suppl):847.DFSDDFSOS所有患者HR0.58*;P<0.001HR0.60*;P=0.002HR0.82;P=0.3LN+患者HR0.61*(95%CI,0.45-0.84)HR0.53*(95%CI,0.36-0.78)HR0.61*(95%CI,0.38-0.98)LN-患者HR0.45*(95%CI,0.27-0.73)HR0.63(95%CI,0.31-1.27)HR1.52(95%CI,0.76-3.06)淋巴結(jié)陽性患者OS顯著獲益無論淋巴結(jié)狀態(tài)，之前是否接受化療均有顯著DFS獲益所有患者DFS，DDFS顯著獲益0.20.5125來曲唑更優(yōu)安慰劑更優(yōu)淋巴結(jié)狀態(tài)

陰性（2568）

陽性（2360）

未知（226）既往化療

是（2343）

否（2820）0.45（0.27,0.73）0.61（0.45,0.84）2.00（0.50,7.98）0.58（0.40,0.83）0.58（0.40,0.84）5年中位隨訪時(shí)間(月)30月ITT分析64月ITT分析2003年10月，MA17試驗(yàn)中期分析公布，文章公開發(fā)表在NEnglJMed上由于來曲唑的卓越療效，試驗(yàn)提前揭盲，隨后2/3的安慰劑組患者換藥來曲唑治療0-3個(gè)月MA.17:LET療效顯著提前揭盲

2/3的安慰劑組換成LET治療Gossetal.JClinOncol.2008;26:1948.54月ITT分析27.5月ITT分析揭盲來曲唑(n=2593)安慰劑（n=2594）來曲唑(n=2457)安慰劑（n=804）來曲唑（n=1579）R他莫昔芬

(n=5187)MA.17揭盲后ITT分析：仍可看到LET的療效優(yōu)勢

1.IngleJ,TuD,ShepherdL,etJClinOncol24(Suppl18):A-549,2006.2.Ingleetal.AnnOncol.2008;19:877.盡管2/3的安慰劑組的患者轉(zhuǎn)為來曲唑治療，仍然可以看到初始來曲唑組的療效優(yōu)勢a多變量分析；包括所有因素的分層Cox回歸分析b包括試驗(yàn)分層因素（受體狀態(tài)、淋巴結(jié)狀態(tài)、之前接受的輔助化療）的分層時(shí)序檢驗(yàn)中位隨訪54個(gè)月1中位隨訪64個(gè)月2HR(95%CI)

來曲唑vs安慰劑

P值*HR(95%CI)

來曲唑vs安慰劑

P值*DFS0.64（0.52-0.79）0.000020.68（0.56-0.83）0.0001DDFS0.76(0.58-0.99)0.0410.80(0.63-1.03)0.089OS1.00(0.78-1.28)0.990.98(0.78-1.22)0.828CBC0.61(0.38-0.98)0.0370.61(0.39-0.97)0.033b·ITT:意向治療分析結(jié)果IPCW：逆刪失概率加權(quán)法SCC,由Shao,Chang,和

Chow提出的統(tǒng)計(jì)方法N=樣本量;E=分析時(shí)的事件數(shù)MA.17中位64個(gè)月校正分析：

DFS,DDFS,OS顯著獲益JinH,etal.JClinOncol30:718-721.結(jié)論:來曲唑后續(xù)強(qiáng)化顯著改善DFS對揭盲后安慰劑組2/3患者轉(zhuǎn)用來曲唑進(jìn)行IPCW、SCC校正還原后顯示DDFS,OS獲益MA.17：絕經(jīng)前、后患者后續(xù)強(qiáng)化均獲益

絕經(jīng)前患者獲益更多Goss,AnnOncol.2013Feb;24(2):355-61.HR=0.26P=0.0003HR=0.67P=0.0067580859095100絕經(jīng)前絕經(jīng)后

4年DFS（%）絕經(jīng)前vs絕經(jīng)后P=0.039.7%3.4%確診時(shí)，絕經(jīng)前877例，絕經(jīng)后4289例。組別來曲唑安慰劑差值無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率絕經(jīng)前97.4%92.8%4.6%絕經(jīng)后96.4%93.9%2.5%總體生存率絕經(jīng)前99.3%96.8%2.5%絕經(jīng)后94.6%94.5%0.1%LETLETPLACPLACTAM后續(xù)強(qiáng)化：ANA有效改善，EXE陰性結(jié)果JakeszR,etal,JNatlCancerInst2007;99:1845–1853.MamounasEP,etal,JClinOncol2008;26:1965–1971.中位隨訪（月）DFSTTDR/DDFSOS30RR0.68P=0.07RR0.69P=0.13P=NS5年5年他莫昔芬依西美坦安慰劑NSABPB-33（提前揭盲）n=1598R阿那曲唑3y不治療他莫昔芬±2y氨魯米特ABCSG-6a

n=856R中位隨訪（月）RFSTTDR/DDFSOS62.3HR0.62P=0.031HR0.53P=0.034HR0.89P=0.57AI后續(xù)強(qiáng)化輔助內(nèi)分泌治療

NCCN指南中I類證據(jù)NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:BreastCancer.V.2.2017絕經(jīng)前絕經(jīng)后絕經(jīng)前絕經(jīng)后NCCN指南：延長治療的數(shù)據(jù)來源于MA.17來曲唑EBCTCG2018:

META分析5年+內(nèi)分泌治療后的AI延長治療2018SABCSGS3-03META分析11個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，共22,192位絕經(jīng)后ER+（99%）患者。治療分組前的患者內(nèi)分泌治療情況研究（招募患者時(shí)間）(a)單用他莫昔芬(b)他莫昔芬序貫AI(c)單用AIABCSGVIa(1990-1995)442393-MA.17(1998-2002)4959--NSABPB-33(2001-2003)1550--ATENA(2001-2005)358--SALSA(2004-