MDR革蘭陰性桿菌感染-從經(jīng)驗(yàn)到目標(biāo)治療的精準(zhǔn)化

細(xì)菌感染：

經(jīng)驗(yàn)性治療的精準(zhǔn)化全球重要的耐藥菌

衛(wèi)生部相關(guān)應(yīng)對(duì)政策和行動(dòng)《全國(guó)抗菌藥物聯(lián)合整治工作方案》〔2010〕111號(hào)）《2011年抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)方案》2011（56號(hào)）2011-8-3《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法（征求意見稿）》2011-9-6全國(guó)22省市抗菌藥物飛行檢查

2011-9至2013年全國(guó)二級(jí)以上醫(yī)院“地毯式”檢查2012-32012年抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)方案2012-5《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》部長(zhǎng)令下達(dá)2012-6《關(guān)于建立加強(qiáng)“兩網(wǎng)”建設(shè)的通知》2012-102012年飛行檢查2013-52013年抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)方案，各地自查2014-32014年衛(wèi)計(jì)委抗菌藥物管理工作部署2015-1抗生素合理應(yīng)用現(xiàn)場(chǎng)會(huì)2015-7感染科醫(yī)師規(guī)范培訓(xùn)2015-8<抗菌藥物指導(dǎo)原則>出臺(tái)，2015抗菌藥物管理工作部署行政化------科學(xué)化專項(xiàng)整治取得階段性成效指標(biāo)/年度2010(170余家三級(jí)醫(yī)院)2011(360家被督查醫(yī)院)2012(250家被督查醫(yī)院)2014（用藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)）門診抗菌藥物處方比例%22%15%14.5%10.1%住院抗菌藥物使用率%68%58%53%41.3%抗菌藥物使用強(qiáng)度(DDDs)805839.2(綜合醫(yī)院)49.8清潔手術(shù)預(yù)防使用率%95.8%57%43.4%47.2%冠脈造影預(yù)防使用率%100%20%2.3%2015年<指導(dǎo)原則>修訂版主要更新點(diǎn)

“基本原則”主要在“預(yù)防用藥原則”修改增加了關(guān)于預(yù)防用藥方案，增加預(yù)防用藥和相應(yīng)監(jiān)測(cè)、管理的可操作性。原則上不應(yīng)預(yù)防使用抗菌藥物：普通感冒、麻疹、水痘等，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、腫瘤、應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素等患者，留置導(dǎo)尿管、留置深靜脈導(dǎo)管以及建立人工氣道（包括氣管插管或氣管切口）患者圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防用藥，應(yīng)根據(jù)切口類別、手術(shù)創(chuàng)傷程度、可能的污染細(xì)菌種類、手術(shù)持續(xù)時(shí)間、感染發(fā)生機(jī)會(huì)和后果嚴(yán)重程度、抗菌藥物預(yù)防效果、對(duì)細(xì)菌耐藥性的影響和經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估等因素，綜合考慮。第二部分“管理原則”根據(jù)衛(wèi)計(jì)委的法規(guī)和技術(shù)規(guī)范，增加了“醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立抗菌藥物臨床應(yīng)用管理體系”、“注重綜合措施，預(yù)防醫(yī)院獲得性感染”兩部分，強(qiáng)調(diào)科學(xué)化和常態(tài)化的抗菌藥物管理。設(shè)立抗菌藥物管理工作組建設(shè)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理專業(yè)技術(shù)團(tuán)隊(duì)制定抗菌藥物供應(yīng)目錄和處方集制訂感染性疾病診治指南抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)信息化管理2015年<指導(dǎo)原則>修訂版主要更新點(diǎn)

第三部分“各類抗菌藥物簡(jiǎn)介”增加一些臨床常用的或近年來上市的抗菌藥；替加環(huán)素、利奈唑胺、達(dá)托霉素、厄他培南、比阿培南、多立培南、多黏菌素伏立康唑、泊沙康唑、棘白菌素類增加抗菌藥的耐藥率數(shù)據(jù)增加PK/PD參數(shù)2015年<指導(dǎo)原則>修訂版主要更新點(diǎn)

第四部分“各類細(xì)菌性感染的經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療原則”該部分改動(dòng)較多：治療藥物選擇、劑量、療程增加各種感染“經(jīng)驗(yàn)性用藥”原則強(qiáng)調(diào)輕癥感染，盡量使用口服藥物2015年<指導(dǎo)原則>修訂版主要更新點(diǎn)

舉例規(guī)范性抗感染的總體策略RapidtestsWhenavailable.Gramstain!!!Startadequateantibioticcoverage(within1hour?)TillouAetal.AmSurg2004;70:841-4DrainpurulentcollectionSamplingIncludinginvasiveprocedureswhenneeded(BAL…)經(jīng)驗(yàn)性治療和目標(biāo)治療的統(tǒng)一留取標(biāo)本進(jìn)行微生物學(xué)檢查開始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療目標(biāo)治療經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療內(nèi)涵“初始性”經(jīng)驗(yàn)治療無任何病原學(xué)依據(jù)支撐診斷能力的挑戰(zhàn)“校正性”的經(jīng)驗(yàn)治療初始階段治療欠佳獲得的病原學(xué)治療的評(píng)估起始經(jīng)驗(yàn)治療的精準(zhǔn)化患者和病原體分層

對(duì)疾病危險(xiǎn)因素分層對(duì)患者感染定位的分層對(duì)可能致病菌的分層P-RCP-2015.05-088ValidUntil2017.05社區(qū)獲得性肺炎診斷的挑戰(zhàn)性遠(yuǎn)大與我們的想象必須在肺炎肯定診斷與及早抗感染治療之間平衡P-RCP-2015.05-088ValidUntil2017.05CAP病原學(xué)的多樣化和復(fù)雜化：超過我們想象P-RCP-2015.05-088ValidUntil2017.05NEnglJMed2015;373:415-27.BaselinemicrobiologicalcharacteristicsinAsian

PORTIII/IVCAPCeftarolinefosamil600mgq12h

n/N(%)Ceftriaxone

2gq24h

n/N(%)AllpatientsMonomicrobialPolymicrobial50/57(87.7)39/43(90.7)11/14(78.6)47/62(75.8)36/48(75.0)11/14(78.6)Gram-positiveS.aureusS.pneumoniaeviaUATviarespiratory/blood24/27(88.9)4/4(100)19/22(86.4)9/10(90.0)10/12(83.3)16/21(76.2)2/4(50.0)13/15(86.7)6/8(75.0)10/10(100)Gram-negativeE.coliH.influenzaeH.parainfluenzaeK.pneumoniae28/32(87.5)3/3(100)11/12(91.7)011/14(78.6)31/41(75.6)5/6(83.3)6/7(85.7)4/6(66.7)12/16(75.0)Nashan,zhong,Chao,Zhuo.Lancetinfectdis,2015，F(xiàn)eb;15(2):161-71,CAP經(jīng)驗(yàn)型抗感染治療---指南建議：門診患者:根據(jù)有無基礎(chǔ)疾病及近期有無抗生素暴露來選擇治療方案P-RCP-2015.05-088ValidUntil2017.05CAP經(jīng)驗(yàn)型抗感染治療---指南建議:ICU患者疾病分層--------隱匿的疾病危險(xiǎn)因素ITL“陰滋病”的傳說以隱球菌、結(jié)核、PCP為特征的系列機(jī)會(huì)感染CVID成人發(fā)病，既往“體健”,部分從“支擴(kuò)”開始肺鏈、流感嗜血、金葡、鼻病毒易發(fā)（疫苗接種無應(yīng)答）50%合并T細(xì)胞功能低下被忽略的人群，被低估的病原體感染部位的分層患者曹××，女，70歲，發(fā)熱、嘔吐伴腹瀉2天，就診腸道門診血常規(guī)：WBC22.4*10^9/L，N93.7%CRP:258.5mg/L臨床診斷是：1、細(xì)菌感染性腹瀉？2、敗血癥合并腸道癥狀？臨床病例PCT：20.8ng/ml腎功能：Bun11.21mmol/L，Cr236umol/L大便常規(guī)治療及體溫變化頭孢曲松2g，q12h碳青霉烯類（泰能1g，q8h）患者：女性，64歲主訴：右側(cè)踝部疼痛紅腫半月現(xiàn)病史：患者半月前出現(xiàn)右側(cè)足跟部針刺樣疼痛，10天前右側(cè)踝部出現(xiàn)紅腫，并向右側(cè)踝關(guān)節(jié)上下蔓延。5天前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院CBC：WBC28.5x10^9/L,N%93.2%，CRP350mg/l，PCT0.4ng/ml；CT示：右下肢軟組織水腫明顯，肌間隙模糊、消失，筋膜增厚，右測(cè)腓腸肌間隙內(nèi)異常血管影，深靜脈血栓形成可能，給予哌拉西林他唑巴坦4.5g每日一次抗感后，患者右側(cè)踝部水腫好轉(zhuǎn)，踝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)及外側(cè)開始出現(xiàn)膿腫，進(jìn)行性增大。3天前患者出現(xiàn)體溫升高，最高38.6度，1天前復(fù)查，WBC16.6x10^9/L,

N%90.2%，CRP312.9mg/l，PCT0.46ng/ml。感染部位的分層局部感染？全身感染的足部表現(xiàn)？結(jié)果返回提示MRSAMLST結(jié)果返回為ST59CA-MRSA？患者女,15歲.因"車禍伴溺水后17d伴發(fā)熱12d神志不清2d"入院.患者于2010年2月25日因車禍翻入水溝中,送當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行治療,診斷為"頭皮裂傷、溺水、吸入性肺炎".2月28日出現(xiàn)發(fā)熱現(xiàn)象,體溫38℃左右,X線胸片:肺部感染抗感染及對(duì)癥處理后,效果不佳,5d后出現(xiàn)高熱,最高達(dá)40℃,咳嗽無緩解。加用兩性B抗真菌。未緩解。并漸出現(xiàn)神志不清,呼吸衰竭等現(xiàn)象,病情進(jìn)一步加重.胸部CT檢查提示肺部多發(fā)性結(jié)節(jié)、空洞、有暈輪,頭顱CT檢查可見顱內(nèi)多發(fā)病灶--深部真菌感染血培養(yǎng)陰性。

病原體是？病原體分層--------基于特殊流行病學(xué)PseudallescheriaboydiiMicroascales(小囊菌目)尖端賽多孢子菌污水淹溺是最常見的易患因素。兩性霉素Ｂ對(duì)賽多胞菌天然耐藥。Near-drowningsyndromeCID,1997:321-330XX,以“發(fā)熱，肺部多發(fā)性團(tuán)塊影1月”入院。院外診斷考慮“金葡菌肺炎”，給予萬古霉素治療1周，仍發(fā)熱，換用斯沃，3天后體溫恢復(fù)正常，再用5天后停藥，又始發(fā)熱。用萬古霉素治療，仍發(fā)熱，遂又換為斯沃，體溫再度恢復(fù)正常，1周后停斯沃，又始發(fā)熱。用舒普深+阿米卡星，仍發(fā)熱。再次換用斯沃，體溫再度恢復(fù)正常。復(fù)查胸部CT，肺部團(tuán)塊影無明顯吸收。查體：T36.5，雙肺呼吸音稍粗，心瓣膜區(qū)無雜音。余無陽性體征?；?yàn)：WBC12.4X109,N0.78，PCT0.23血培養(yǎng)：陰性萬古霉素與斯沃“三起三落”:VISA/VRSA?其它病原體？病原體分層--------基于既往用藥病史萬古霉素與利奈唑胺抗菌譜比較萬古霉素：G+球菌（葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌屬）艱難梭菌G+桿菌（馬紅球菌）G-桿菌（腦膜炎金黃桿菌，XDR鮑曼？）利奈唑胺：G+球菌（葡萄球菌（含MRS）、腸球菌（含VRE）、鏈球菌屬）大部分奴卡菌、軍團(tuán)菌屬、淋球菌部分厭氧菌(如艱難梭菌、擬桿菌屬、具核梭桿菌等)結(jié)核分支桿菌/非結(jié)核分枝桿菌萬古霉素與利奈唑胺抗菌譜比較校正的經(jīng)驗(yàn)治療的精準(zhǔn)化患者和病原體分層診斷的再評(píng)估（是否就是感染？）對(duì)可能致病菌的評(píng)估已分離出的評(píng)估（從哪來？會(huì)去哪？）未分離出的推測(cè)對(duì)細(xì)菌耐藥性的判斷當(dāng)?shù)丶?xì)菌藥敏和流行病學(xué)資料男性患者，47歲肛旁腫痛1周，加重伴發(fā)熱3天于2015.1.27入院。胸片發(fā)現(xiàn)雙肺陰影，隨機(jī)血糖：35.92mmol，初步診斷：肛周膿腫，肺部感染，2型糖尿病既往體健，數(shù)年未體檢體檢：截石位3點(diǎn)距肛緣0.5cm可見一皮膚破潰口，大小約2*1cm，截石位1點(diǎn)距肛緣0.5cm可見一皮膚破潰口，大小約0.5*0.5cm，壓痛明顯，無明顯波動(dòng)感。胸腹部CT：1、雙肺多發(fā)斑點(diǎn)結(jié)節(jié)狀及片狀滲出實(shí)變?cè)?，邊界模糊，未見明確空洞；考慮肺部感染（機(jī)會(huì)性肺部感染，不排除合并真菌感染），建議抗感染后復(fù)查。2、雙下輕度胸膜增厚；未見心包及胸腔積液。重癥感染≠耐藥菌感染抗生素治療無效≠未覆蓋病原體入院后疾病進(jìn)展血常規(guī)提示白細(xì)胞及中性粒比升高（WBC11.87*10^9/L，中性粒比87%）、PCT26.4ng/ml入院后發(fā)現(xiàn)氣促，動(dòng)脈血氧分壓74mmHg，3小時(shí)后氣促加重轉(zhuǎn)入ICU，轉(zhuǎn)入后予氣管插管、呼吸機(jī)輔助呼吸，并予升壓、抗感染（泰能1gq8h+利奈唑胺+卡泊芬凈50mgqd+達(dá)菲）、補(bǔ)液等治療，效不佳胸部影像學(xué)腹部影像學(xué)盆腔CT增強(qiáng)：直腸下端-肛管壁環(huán)形腫脹、增厚，增強(qiáng)掃描呈全層均勻強(qiáng)化，腸周脂肪間隙模糊，增強(qiáng)掃描未見明確積液或膿腫，提肛肌形態(tài)未見異常；仍考慮炎性病變。細(xì)菌培養(yǎng)肛周分泌物：糞腸球菌多次痰培養(yǎng)、導(dǎo)管尖端培養(yǎng)、大便培養(yǎng)、尿培養(yǎng)均為鮑曼不動(dòng)桿菌，對(duì)替加環(huán)素敏感2015.1.29與1.30兩次血標(biāo)本和痰分離出肺炎克雷伯桿菌誰是真正的元兇？藥敏結(jié)果（血）藥敏結(jié)果（痰）高致病性肺炎克雷伯菌K1,K2,K5,,K16,K20,K54,andK57serotypesStringtest\positive病原體分層---------重癥感染≠耐藥菌感染Clinicalcharacterics1、多見于亞洲，糖尿病患者2、和糖尿病密切相關(guān)，男性多3、多為全身系統(tǒng)性感染，常累及肝、肺、眼4、膿腫表現(xiàn)多，多有氣腔5、進(jìn)展快，死亡率高6、多為敏感菌2、7、高效和廣譜的抗生素，以及局部引流LancetInfectDis.2012Nov;12(11):881-7hvKP肝膿腫與ECO肝膿腫比較縱膈膿腫影像學(xué)

Clostridiumdifficile

Escherichiacoli(O104:H4)

CA-MRSA

---------

由于進(jìn)展快，死亡高，無論表型如何，碳?xì)涿瓜└采w很重要，尋找膿腫灶，外科處理更重要高致病性肺炎克雷伯菌殺菌時(shí)間效應(yīng)？Day1Day3類似的敏感菌所致重癥感染類鼻疽博克霍爾德菌一個(gè)耐人尋味的病例，值得借鑒的醫(yī)療文化主訴：右上腹部疼痛，發(fā)熱，最高達(dá)40.6C常規(guī)檢查未用抗生素血培養(yǎng)：星座鏈球菌初始多西環(huán)素治療；血培養(yǎng)陽性后，改用頭孢曲松2gqd用藥六天后體溫正常病人可以出院了嗎？血培養(yǎng)：星座鏈球菌帶給醫(yī)生的思考---星座鏈球菌毒力較強(qiáng)，寄植于口腔局部感染病灶所致（魚骨所致）甲狀腺、舌部、縱隔膿腫肝、胰腺、腸系膜膿腫菌血癥播散肺膿腫、硬脊膜下膿腫類似的敏感菌所致重癥感染紫色色桿菌類似的還有---緩癥鏈球菌導(dǎo)致的膿毒血癥合并IEC群沙門菌所致的感染性動(dòng)脈瘤老年患者，多有動(dòng)脈硬化好發(fā)于腹腔動(dòng)脈誤診可致猝死即使為敏感菌，病灶不明確，也可導(dǎo)致治療失敗陳某，男，42歲，主訴：（代）腦外傷后意識(shí)障礙19天現(xiàn)病史：19天前車禍后昏迷，入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行顱內(nèi)血腫清除+去骨瓣減壓術(shù)及氣管切開術(shù)，呼吸機(jī)輔助呼吸，7天前脫機(jī)，2天前出現(xiàn)呼吸困難，腰大池引流，腦脊液呈膿性，考慮顱內(nèi)感染，遂于3.27轉(zhuǎn)入我院，發(fā)病以來持續(xù)昏迷，反復(fù)高熱。病原體分層—從檢驗(yàn)報(bào)告單中看腦脊液檢查結(jié)果細(xì)菌檢出3.28痰培養(yǎng)？3.28痰培養(yǎng)2份？3.28痰培養(yǎng)2份？痰培養(yǎng)從腦脊液常規(guī)挖掘病原體

正常腦脊液指標(biāo)外觀：清亮，無色壓力：80-200mm水柱細(xì)胞數(shù)：成人：(0--8)×106/L；兒童（0--15)×106/L蛋白：腰椎穿刺：0.15-0.45g/L；腦室穿刺：0.05-0.15g/1；腦池穿刺：0.10-0.25g/L。新生兒或早產(chǎn)兒可1-2g/L糖：正常含量為450-750mg/L（2.5～4.4mmol/L），約為血糖值的1/2-2/3左右氯化物：正常含量為7.2-7.5g/L顏色：紅色：腦出血，蛛網(wǎng)膜下腔出血，出血性腦膜炎等。如為穿刺創(chuàng)傷出血，最初數(shù)滴為紅色，以后逐漸變清。黃色：陳舊性出血，重癥黃疸等。ＣＳＦ中蛋白含量＞５０ｍｇ／ｄｌ時(shí)，其外觀亦呈淡黃色。白色：化膿性腦膜炎為米湯樣，結(jié)核性或真菌性腦膜炎為毛玻璃樣外觀。褐色或黑色：中樞神經(jīng)系統(tǒng)黑色素細(xì)胞瘤。透明度：渾濁：細(xì)菌性、真菌性腦膜炎。凝塊或薄膜形成：結(jié)核性腦膜炎常有薄膜，化膿性腦膜炎則易出現(xiàn)凝塊。異常CSF的臨床意義

：

異常腦脊液壓力和細(xì)胞數(shù)

壓力增高顱高壓綜合征（腦炎、腦膜炎、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等）細(xì)胞數(shù)增加化膿性腦膜炎時(shí)顯著升高，可達(dá)數(shù)千萬／Ｌ（數(shù)萬／ｍｍ３），以中性粒細(xì)胞為主；結(jié)核性：中度增高，早期以中性粒細(xì)胞為主，后期以淋巴細(xì)胞為主；真菌性：中度增高，但長(zhǎng)期應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素或嚴(yán)重免疫缺陷時(shí)。可正常一般以單核為主，多核細(xì)胞增多示曲霉、接合菌、芽生菌屬感染。嗜酸細(xì)胞增多則提示球孢子菌感染異常腦脊液生化

蛋白增加總蛋白：鑒別感染與非感染CRP:鑒別細(xì)菌性與非細(xì)菌性腦膜炎（SPN）葡萄糖鑒別細(xì)菌性與病毒性腦膜炎的重要依據(jù)一般細(xì)菌、結(jié)核、隱球菌可利用，至Glu降低非發(fā)酵菌（鮑曼、銅綠）可不依賴糖發(fā)酵，故GLU可正常（偽象）與血糖平行檢查，<40%血糖才提示下降氯化物

與葡萄糖意義相似，結(jié)核時(shí)降低更早或明顯。腦脊液檢查結(jié)果異常腦脊液生化

蛋白增加總蛋白：鑒別感染與非感染CRP:鑒別細(xì)菌性與非細(xì)菌性腦膜炎（SPN）葡萄糖鑒別細(xì)菌性與病毒性腦膜炎的重要依據(jù)一般細(xì)菌、結(jié)核、隱球菌可利用，至Glu降低非發(fā)酵菌（鮑曼、銅綠）可不依賴糖發(fā)酵，故GLU可正常（偽象）與血糖平行檢查，<40%血糖才提示下降氯化物

與葡萄糖意義相似，結(jié)核時(shí)降低更早或明顯。細(xì)菌檢出3.28痰培養(yǎng)？3.28痰培養(yǎng)2份？3.28痰培養(yǎng)2份？痰培養(yǎng)4.3腦脊液、痰培養(yǎng)院內(nèi)感染經(jīng)驗(yàn)性治療的精準(zhǔn)化患者和病原體分層

對(duì)院內(nèi)感染病原體的評(píng)估傳統(tǒng)的病原菌新發(fā)病原體（免疫功能低下）對(duì)細(xì)菌耐藥性數(shù)據(jù)的判斷基于實(shí)驗(yàn)室的細(xì)菌藥敏和流行病學(xué)資料基于疾病群體的藥敏數(shù)據(jù)分析基于細(xì)菌水平的耐藥性分析DrugResistanceUpdates14(2011)236250Mohnarindata2010to2014中國(guó)HAP中病原菌分離情況200720092011NationalantibioticsresistancenetworkinChinaCR-KPN(15.3%)XDR-AB(21.7%)CR-PA(33.2%)基于疾病群體流行病學(xué)的經(jīng)驗(yàn)性治療運(yùn)用疾病危險(xiǎn)因素分層、既往病原譜和使用藥物方案三者的數(shù)據(jù)構(gòu)建數(shù)學(xué)模型，計(jì)算相應(yīng)患者的耐藥指數(shù)（DRI）、治療有效指數(shù)（DEI）測(cè)算出每類患者可用于經(jīng)驗(yàn)性治療的精細(xì)化的抗菌藥物方案

JAntimicrobChemother.2015;:286-93PNAS,2014;111(6):2271-6LancetInfectDis.2006;6(1):39-45不同類型尿路感染的流行病學(xué)Group2:使用導(dǎo)尿管10天以上JAntimicrobChemother.2015;:286-93所有病原體的耐藥譜JAntimicrobChemother.2015;:286-93由數(shù)學(xué)模型所獲得的相應(yīng)治療模式JAntimicrobChemother.2015;:286-93基于數(shù)學(xué)模型獲得的治療菌血癥最大覆蓋的抗生素WARDICUantibioticsEarly(%)Intermediate(%)Late(%)Early(%)Intermediate(%)Late(%)Aminoglycoside26.333.327.921.126.334.4Ampicillin/sulbactam7528.634.847.431.650Cefepime84.244.439.652.647.450Ceftazidime22.4013.910.515.815.6Ceftriaxone7514.823.536.836.831.3Fluoroquinolone81.648.539.563.247.450Carbapenem92.159.248.868.447.471.9Piperacillin/tazobactam80.33741.863.236.856.3Polymyxin26.33755.842.157.937.5Glycopeptide67.144.425.542.131.628.1Tigecycline84.288.981.484.278.993.8BrazJInfectDis.2014:360-3抗菌藥物的合理應(yīng)用強(qiáng)調(diào)“5R”原則正確的藥物、正確的患者、正確的時(shí)間、正確的劑量、正確的療程1、DrydenMetal.JAntimicrobChemother2011;66:2441–2443.2、抗菌藥物臨床應(yīng)用及管理.醫(yī)學(xué)論壇報(bào)“------usetherightdrugintherightpatientattherighttimeattherightdosefortherightduration------”中國(guó)醫(yī)務(wù)人員的認(rèn)識(shí)2014年7月在全國(guó)范圍內(nèi)進(jìn)行了《革蘭陰性菌診療手冊(cè)》問卷調(diào)查，約有800家醫(yī)療中心的1043名醫(yī)務(wù)人員參與了調(diào)查比例%參與調(diào)查的醫(yī)務(wù)人員的職稱分布對(duì)耐藥革蘭陰性菌感染診治的困惑針對(duì)耐藥革蘭陰性菌感染的診治，臨床醫(yī)務(wù)人員的主要困惑來自于其耐藥問題，難以選擇起始經(jīng)驗(yàn)性治療藥物問題：對(duì)耐藥革蘭陰性菌感染的診治，您存在的困惑是？選項(xiàng)：臨床表現(xiàn)及體征不典型，不能確診；標(biāo)本送檢困難，較少進(jìn)行病原學(xué)檢查；耐藥嚴(yán)重，難以選擇起始經(jīng)驗(yàn)性治療藥物；對(duì)藥物的PK/PD不了解，存在劑量不足的問題；如何選擇聯(lián)合治療的藥物比例%《耐藥革蘭陰性菌感染診療手冊(cè)》內(nèi)容需求醫(yī)務(wù)人員最希望《耐藥革蘭陰性菌感染診療手冊(cè)》的內(nèi)容包含推薦治療方案及流行病學(xué)問題：您希望《耐藥革蘭陰性菌感染診療手冊(cè)》包含以下哪些內(nèi)容？選項(xiàng)：耐藥革蘭陰性菌感染的流行病學(xué)；耐藥機(jī)制；病原體涂片、培養(yǎng)；免疫學(xué)檢查，如PCT、C-反應(yīng)蛋白；微生物學(xué)報(bào)告的解讀；病原體表型的檢測(cè)；常用藥物介紹及使用方法；推薦治療方案；耐藥革蘭陰性菌感染的控制；其他其他包括：標(biāo)本可靠性的判定、不同革蘭陰性菌用藥治療療程、不同耐藥菌感染的臨床特征、感染部位及嚴(yán)重程度分級(jí)、感染前的早期表象、聯(lián)合應(yīng)用的方法、療效不佳時(shí)，如何分析原因，藥物抑或病原菌問題？臨床實(shí)例分析，全國(guó)各地區(qū)應(yīng)用抗生素治療情況結(jié)果匯總等比例%藥敏數(shù)據(jù)是進(jìn)行目標(biāo)治療的關(guān)鍵因素1、FreifeldAG,etal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93.2、LunaCMetal.EurRespirJ2006;27:158–164.正確的藥物即對(duì)導(dǎo)致感染的病原體敏感的抗菌藥物應(yīng)基于臨床證據(jù)以及當(dāng)?shù)匚⑸锪餍胁W(xué)資料和藥敏數(shù)據(jù)開始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療藥敏檢測(cè)給目標(biāo)治療帶來的幫助以藥物敏感率指導(dǎo)藥物選擇（正確）敏感率提示可選藥物，耐藥率提示可排除藥物、以藥物MIC和耐藥機(jī)制指導(dǎo)用藥（準(zhǔn)確）同類藥物，MIC越低，體外抗菌活性越強(qiáng)契合PK/PD原則為了獲得有效的藥敏數(shù)據(jù)，

我國(guó)建立了多個(gè)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)我國(guó)目前已建立了衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)、中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)等多個(gè)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)，為臨床合理使用抗菌藥物提供依據(jù)耐藥檢測(cè)組織時(shí)間具體內(nèi)容衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(Mohnarin)2004年至今由北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床藥理研究所承擔(dān)全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)的組織實(shí)施工作，1340家醫(yī)院組成。目的在于掌握我國(guó)抗菌藥物應(yīng)用與細(xì)菌耐藥狀況，制定相應(yīng)管理措施，為臨床抗菌藥物選擇提供支持中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)2005年至今由復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所牽頭，全國(guó)8家教學(xué)醫(yī)院參與，涉及監(jiān)測(cè)多種藥物的耐藥情況中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)(SEANIR)2005年至今由北京協(xié)和醫(yī)院牽頭，全國(guó)15家教學(xué)醫(yī)院參與，涉及監(jiān)測(cè)多種監(jiān)測(cè)藥物，包括社區(qū)和醫(yī)院內(nèi)多種病原菌耐藥情況1、楊啟文等.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志.2008,24(6):570-573.2、肖永紅.中國(guó)抗生素雜志.2008;33(10):577-579.ChangesofantiobioticresistanceofbacteriainChinaDrugResistanceUpdates14(2011)236250Mohnarindata2010to2014Resistancerate(%)Year大腸埃希菌耐藥性變遷產(chǎn)ESBL菌檢出率(%)1、汪復(fù),等.中國(guó)感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.2、汪復(fù).中國(guó)感染與化療雜志.2008年;8(1):1-9.3、汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.4、汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2009;9(5):321-330.5、汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中國(guó)感染與化療雜志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中國(guó)感染與化療雜志.2012;12(5):321-330.8、汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2013;13(5):321-330.2005年2006年2007年2008年2009年2010年2011年2012年2013年產(chǎn)ESBL大腸埃希菌(%大腸桿菌)38.951.75556.256.556.250.755.354.0產(chǎn)ESBL克雷伯菌屬(%肺炎克雷伯菌)39.145.245.143.641.443.638.533.931.8產(chǎn)ESBL奇異變形桿菌(%奇異變形桿菌)618.116.416.9165.513.820.716.5TheprevalenceofESBLs

inEnterobacterclinicalisolatesinChinaduring2005to2013中國(guó)鄉(xiāng)村醫(yī)療機(jī)構(gòu)耐藥菌發(fā)生情況MicrobesandInfection(2015),抗生素耐藥性產(chǎn)生天然就存在（抗生素問世前）3萬年前凍土提取得DNA就發(fā)現(xiàn)有關(guān)β內(nèi)酰胺酶、四環(huán)素和糖肽類的耐藥基因（Nature2011:457–461）抗生素應(yīng)用，促進(jìn)了耐藥，并產(chǎn)生分化醫(yī)療畜牧、水產(chǎn)業(yè)Figure2.Quarterlysalesvolumeandtheproportionofantimicrobialagentssoldin2010–2012inChina.XiaoY,ZhangJ,ZhengB,ZhaoL,etal.(2013)ChangesinChinesePoliciestoPromotetheRationalUseofAntibiotics.PLoSMed10(11):e1001556.doi:10.1371/journal.pmed.1001556/article/info:doi/10.1371/journal.pmed.1001556食品動(dòng)物大腸桿菌對(duì)三代頭孢類藥物耐藥率和CTX-M基因檢出率隨年代變化趨勢(shì)10年增加了7倍vetmic.2014.06.0132015年中國(guó)兩會(huì)：鐘南山:我不吃肥大的魚養(yǎng)殖業(yè)濫用抗生素食品動(dòng)物大腸桿菌對(duì)喹諾酮耐藥率變化趨勢(shì)

中國(guó)專家對(duì)ESBL菌的應(yīng)對(duì)產(chǎn)ESBL菌感染診治的共識(shí)β內(nèi)酰胺酶/酶抑制劑共識(shí)中國(guó)耐藥革蘭陰性菌感染診療手冊(cè)-----ESBLs菌株感染治療1.

碳青霉烯類(嚴(yán)重感染?)2.復(fù)合制劑（輕中度感染?)3.頭霉素?4.頭孢他定？頭孢吡肟？4.其他藥物？----環(huán)丙沙星85%耐藥；阿米卡星50%左右耐藥。AntimicrobialsusceptibilityofESBL-ECcausingCommunity-onsetandHospital-onsetinfectionZhuoC.plosone,2014,,9(7):e100707全國(guó)產(chǎn)ESBL大腸埃希菌藥敏MIC比較抗菌藥物產(chǎn)ESBL大腸埃希菌（n=1259）耐藥(%)敏感(%)MIC50(ug/ml)MIC90(ug/ml)亞胺培南1.197.20.250.5厄他培南2.594.8<=0.060.5替加環(huán)素0.698.60.250.5黏菌素4.295.011頭孢哌酮/舒巴坦14.961.616＞32哌拉西林/他唑巴坦4.489.1232頭孢吡肟90.56.3＞32＞32頭孢他啶57.733.632＞64頭孢噻肟92.66.3＞64＞64頭孢曲松94.85.0＞64＞64氨曲南83.516.4＞8＞8阿米卡星8.088.7416左氧氟沙星73.819.516＞16環(huán)丙沙星80.716.8＞16＞16米諾環(huán)素33.653.94＞16ZhuoC,plosone2014,9(7):e100707美羅培南和亞胺培南的血漿濃度（1g）MIC90DreetzMetal.AntimicrobAgentsChemother1996;40:105-109.亞胺培南美羅培南（常規(guī)劑量：0.5Q6H；最少劑量：0.5Q8H）T>MICs40%以上抗菌藥物對(duì)產(chǎn)ESBLs菌抗菌活性3.0Q12h3.0Q8h8％218％430％817%1615%322%6410%耐藥MIC：64mg/LMIC：16mg/L頭孢哌酮/舒巴坦(2:1)PK/PD研究MIC：32mg/L3gq6hForestplotdepictingtheriskratios(RR)ofall-causemortalityofpatientswithinfectionwithhigh-MICversuslow-MICGram-negativeisolates.FalagasMEetal.Antimicrob.AgentsChemother.2012;56:4214-4222MortalityofpatientswithbacteremiaduetoESBL-producingEscherichiacolitreatedempiricallywithpiperacillin-tazobactam,accordingtosourceandMIC.aOnehadseveresepsis/shock(survived).bOnehadseveresepsis/shock(survived).cTwohadseveresepsis/shock(onedied).dThreehadseveresepsis/shock(twodied).RetamarPetal.Antimicrob.AgentsChemother.2013;57:3402-3404大腸ESBL的MIC分布J.Antimicrob.Chemother.November20,2013CLSI和EUCAST聯(lián)合建議我們的優(yōu)化給藥方案：TZP,4.5g,q6h+20mlNS,初始10ml30min泵入，余下3.2ml/h泵入

與碳?xì)涿瓜┫啾?，TZP治療ESBL菌血癥的生存率仍難逾越--從感染類型與嚴(yán)重程度TZP與碳?xì)涿瓜┲委烢SBL的定位

--從病原菌種類對(duì)ESBL-EC感染療效優(yōu)于其它腸桿菌（肺克）其它耐藥機(jī)制存在，OXA-30或AmpC合并存在接種效應(yīng)ClinicalInfectiousDiseasesAdvanceAccesspublishedJanuary13,2015與β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑劑相比,

碳青霉烯治療產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染有降低全因死亡率的趨勢(shì)3一項(xiàng)納入21個(gè)RCT的meta分析報(bào)道，與β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑相比，碳青霉烯組治療ESBL感染有全因死亡率更低的趨勢(shì)33.VardakasKZ,etal.JAntimicrobChemother.2012Dec;67(12):2793-803.一項(xiàng)針對(duì)21項(xiàng)RCT研究的薈萃分析結(jié)果顯示：不利于β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不利于碳青霉烯類(研究設(shè)計(jì)見備注)BacteremiaCausedby

ESBL-ProducingEnterobacteriaceae

Mortality%Cefepimegroup(n=33)

LeeNY,KoWCPR,HsuehPR.ClinInfectDis2012October22頭孢吡肟折點(diǎn)更改，適合劑量和療效一致性AgentOldBreakpointsNewBreakpointsSuscIntResSuscSDDResCefepime≤816≥32≤24-8≥16NEWESBL對(duì)CAZ和FEP都存在適應(yīng)性耐藥的現(xiàn)象CR-KPNfrombloodinChinain2013ZhuoC,etal.CMI2015,accepted全國(guó)CR-KPN分離率（4.9%）中國(guó)近3年CRE的動(dòng)態(tài)變化TreatmentOptionsforCRE/KPC

CombinationTherapyistheMainstream

High-doseandprolonged-infusioncarbapenemtherapyaspartofacombinationregimenforCREwithcarbapenemMICs≤4mg/LCarbapenem-basedcombinationsPluscolistin,tigecycline,oranaminoglycosideColistin-basedcombinationsPlusacarbapenem,tigecycline,oranaminoglycosideTigecycline-basedcombinationsPlusgentamicinorcolistinDouble-carbapenemtherapy=“doripenem+ertapenem”TzouvelekisLS,etal.ClinMicrobiolRev2012;25:682-707.CR-ECO的MIC分布(7151)ZhuoC,etal.CMI2015,inpressCR-KPN的MIC分布(8490)ZhuoC,etal.CMI2015,inpressXDR-KPN的MIC分布(2731)ZhuoC,etal.CMI2015,inpressOutcomesofInfectionsCausedbyKPC-KPAccordingtoTreatmentRegimenA:2activedrugswithacarbapenemB:2activedrugs,notacarbapenemC:MonotherapywithanaminoglycosideD:MonotherapywithacarbapenemE:MonotherapywithtigecyclineF:MonotherapywithcolistinG:iInappropriatetherapyTzouvelekisLS,etal.ClinMicrobiolRev2012;25:682-707.CRE所致不同部位感染的治療推薦OpenForumInfectDis.2015Apr;2(2):ofv050.MICdistributionsof333CRKPisolatesfrombloodin2013inChinaZhuoC,etal.CMI2015,inpressXDR-腸桿菌科細(xì)菌的MIC分布（Vitek16卡）TreatmentOptionsforCRE/KPC

CombinationTherapyistheMainstream

High-doseandprolonged-infusioncarbapenemtherapyaspartofacombinationregimenforCREwithcarbapenemMICs≤4mg/LCarbapenem-basedcombinationsPluscolistin,tigecycline,oranaminoglycosideColistin-basedcombinationsPlusacarbapenem,tigecycline,oranaminoglycosideTigecycline-basedcombinationsPlusgentamicinorcolistinDouble-carbapenemtherapy=“doripenem+ertapenem”TzouvelekisLS,etal.ClinMicrobiolRev2012;25:682-707.Double-CarbapenemTherapyfor

Carbapenemase-ProducingK.pneumoniaeBacterialdensitiesofKPC354over24hintheinvitrochemostatmodel(doripenemMIC,4mg/L).ControlErtapenemaloneDoripenemaloneDoripenem-plus-ertapenemComparativeefficaciesofvariousdosingregimensofdoripenemwithorwithoutertapenemagainstKPC354intheinvivomurinethighinfectionmodelAntimicrobAgentsChemother2011;55:3002–4doripenem2gq8h(3-hinfusion)+ertapenem1gq24hHypothesis:KPC’spreferentialaffinityforertapenem,duetotheeaseofhydrolysisvs.thatofdoripenem;thus,ertapenemactsasanKPCconsumerTime-killcurvesforK.pneumoniaewithertapenem(Ert)at1×MIC(512mg/liter),doripenem(Dor)at1×MIC(64mg/liter),meropenem(Mer)at1×MIC(64mg/liter),andthecombinationsofertapenemplusdoripenemat1×MICandertapenemplusmeropenemat1×MIC.CeccarelliGetal.Antimicrob.AgentsChemother.2013;57:2900-2901AgainstPDR-K.pneumoniaeDouble-carbapenemtherapyforPDR-KPNClinInfectDis.(2014)58(9):1274-1283.1

gertapenemIVdaily,followed1

hourlaterbymeropenem(2g)orimipenem(1g)every8

hoursinfusedover3

hours.RecommendationsonNosocomialPneumoniacausedbyCR,XDRorPDRAb.ConventionalagentsCarbapenems(imipenem,meropenemanddoripenem)prolongedinfusionplussulbactam(6-8g/d)orsulbactam-containingagentsAlternativeagentsIVcolisin(2MUevery8h)plusIVrifampicin(10mg/kg)orcarbapenemTigecycline

(high

dose)

pluscarbapenemTigecycline(high

dose)

pluscolistinPharmacother2011;12:2145-8.Colistindosing:highdosesAloadingdoseof300to400mgCBAfollowedbyamaintenancedoseof150mgtwice(CID2013;56:398-404)基于CPM的聯(lián)合治療時(shí)，即使CPM的MIC>32,對(duì)死亡率不構(gòu)成危險(xiǎn)因素。CritCareMed2015;43:1194–1204對(duì)于多粘菌素耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌感染以碳青霉烯、多粘菌素和舒巴坦的聯(lián)合治療的死亡率最低，優(yōu)于基于替加環(huán)素+舒巴坦的聯(lián)合治療方案ClinicalInfectiousDiseases2015;60(9):1295–303Carbapenemase-ProducingA.baumanniiOptionsCombinedtherapyCarbapenemsSulbactamPolymyxinsTigecyclineFosfomycinNovelagentsCeftolozane/tazobactamCeftazidime/avibactamPlazomicin(ACHN-490)Eravacycline(TP-434)DS-8587RecommendationsonNosocomialPneumoniacausedbyCR,XDRorPDRAb.ConventionalagentsCarbapenems(imipenem,meropenemanddoripenem)prolongedinfusionplussulbactam(6-8g/d)orsulbactam-containingagentsAlternativeagentsIVcolisin(2MUevery8h)plusIVrifampicin(10mg/kg)orcarbapenemTigecycline

(high

dose)

pluscarbapenemTigecycline(high

dose)

pluscolistinPharmacother2011;12:2145-8.Colistindosing:highdosesAloadingdoseof300to400mgCBAfollowedbyamaintenancedoseof150mgtwice(CID2013;56:398-404)BacteremiaduetoCRAB(XDRAB)55patients,NTUH,2003-2004ClinMicrobiolInfect2006Yes(n=12)No(n=17)No(n=24)Yes(n=5)Yes(n=26)No(n=29)Carbapenem-containingSulbactam-containingCarbapenm+Sulbactam-containingP=0.496P=0.204P=0.012TigecyclineplusImipenem9/94/73/4Imipenem+tigecyclineColistin+tigecyclineImipenem+colistin+tigecyclinePharmacotherapy2007;27:980-7Nostatisticallysignificantdifferenceswerenotedforclinicalresolution(p=0.061)ormicrobialeradication(p=0.47)basedontheantibioticregimensused.Antimicrobial

regime

from

XDR

A.baumanniiCombinationwithtwodrugsCombinationwiththreedrugsSulbatambased：PlustigecyclinePlusDoxyeyclineandCarbapenemTigecyclinebased：PlussulbatamPlusCarbapenemPluscollistinCollistinbased：Plus

CarbapenemPlustigecyclineSulbatamPlusTigecyclinePlusCarbapenemSulbatamPlusDoxyeyclineandCarbapenemCarbapenemPlusRifapicin

and

Colistin

or

TobumycinFrom

Experts

consensus

of

IDSC

2014Colistin-basedtreatmentforExtensivelyDrug-resistantAb.pneumoniaAretrospectivecohortstudy236adultpatientswithXDR-AbpneumoniaCL+TC:Colistin+tigecycline(n=43)CL+SB:Colistin+high-dosesulbactam(n=93)CL+CB:Colistin+high-doseprolon