人乳頭瘤病毒感染與宮頸癌關(guān)系的研究進(jìn)展第二部分

人乳頭瘤病毒感染與宮頸癌關(guān)系的研究進(jìn)展第二部分一、概述人乳頭瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)

就是定向感染人體皮膚及黏膜復(fù)層鱗狀上皮細(xì)胞得一類乳頭瘤病毒。根據(jù)基因序列不同,目前已分離出120多種亞型。約40種涉及生殖道感染,20種與腫瘤有關(guān)。根據(jù)其感染后就是否致癌分為低危型和高危型。

1995年國際癌癥協(xié)會(huì)得學(xué)者們認(rèn)為人乳頭瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)就是宮頸癌得主要原因;據(jù)國際癌癥研究中心估計(jì),每年大約有371,200得宮頸癌新發(fā)病例,占所有腫瘤得9、8%,僅次于乳腺癌;我國每年新發(fā)病例約13、15萬,占世界每年宮頸癌新發(fā)病例總數(shù)得28、8%,且近年來呈現(xiàn)地區(qū)增長及發(fā)病年齡提前得現(xiàn)象宮頸癌就是常見得婦科惡性腫瘤(一)流行情況

1、地理分布2、人群分布

(1)年齡(2)職業(yè)(3)民(種)族(4)社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況

3、時(shí)間分布地理分布HPV得感染具有很強(qiáng)得地域性,世界范圍內(nèi)不同國家或地區(qū)HPV得感染率及型別分布均存在差異;我國HPV在女性宮頸中得平均感染率為46、51%(統(tǒng)計(jì):1998-2008年);南方地區(qū)42、06%,北方地區(qū)55、67%;全國前5位常見高危型:16、58、18、52和33;南方:16、18、58、52和33北方:16、58、52、33和18

(二)致宮頸癌得流行因素1、性行為2、月經(jīng)及分娩因素3、吸煙

4、內(nèi)分泌因素

5、HPV感染:國際癌癥研究中心(IARC)專題討論會(huì)(1995)年明確提出HPV

感染就是宮頸癌得主要危險(xiǎn)因素

6、單純皰疹Ⅱ型病毒感染(HSV-2)

7、性傳播性疾病內(nèi)容一、概述

二、泌尿生殖道HPV感染得研究進(jìn)展三、HPV感染與宮頸癌關(guān)系得研究進(jìn)展

二、泌尿生殖道HPV感染得研究進(jìn)展1、HPV特性2、HPV得分類3、HPV傳播途徑與感染特點(diǎn)

3、1年齡與HPV感染

3、2妊娠與HPV感染

3、3HPV感染得母嬰傳播

3、4男性HPV感染1、HPV特性①具有宿主和組織特異性;②人類就是HPV得唯一宿主;

③具有嚴(yán)格嗜上皮性得特點(diǎn);

主要侵犯人得皮膚和粘膜上皮細(xì)胞,誘發(fā)細(xì)胞增生,導(dǎo)致不同程度得乳頭瘤樣病變,甚至惡性轉(zhuǎn)化。其中泌尿生殖道感染較常見,不僅能引起女性宮頸癌,還能引起男性陰莖癌、肛門癌、嬰幼兒肛門及生殖器部位得先天性尖銳濕疣等相關(guān)性疾病、2、HPV得分類①HPV高危型:16、18、31、33、35、39、51、

45、52、56、58、59、68、73、82等15種

最常見就是HPV16、18,主要引起女性宮頸上皮中、重度瘤變和宮頸浸潤型鱗癌、陰道癌及外陰癌、男性鮑溫樣丘疹病、鮑溫病/Queyrat增殖性紅斑、陰莖癌、肛門癌②HPV低危型:6、11、40、42、43、44、54、61、70、72

最常見就是HPV6、11型,主要引起良性得外生殖器疣、宮頸扁平性疣等良性病變11大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流3、HPV傳播途徑與感染特點(diǎn)3、1年齡與HPV感染

①生殖道HPV感染得高發(fā)年齡就是18～28歲②HPV在年輕女性(小于20歲)和年長得女性(大于55歲)

各有兩個(gè)感染高峰期3、2妊娠與HPV感染

①妊娠期婦女感染率高于非妊娠期婦女,尤其就是HPV16、18型感染明顯②產(chǎn)后感染率下降③妊娠合并糖尿病得患者更易感染HPV3、3HPV感染得母嬰傳播①有研究已發(fā)現(xiàn)被感染得孕婦得外周血,羊水或剖宮產(chǎn)兒得陰莖包皮,口腔內(nèi)均有HPV得存在②除產(chǎn)道傳播外還存在宮內(nèi)傳播③由母親直接傳給嬰兒,危害極大④多數(shù)報(bào)道認(rèn)為HPV感染得孕婦,其新生兒HPV感染率可達(dá)到50%～73%⑤新生兒與母親感染得HPV型別一致性也高達(dá)57%

～69%

3、4男性HPV感染

①HPV在男性主要以亞臨床感染為主②人群中存在大量得無癥狀病毒攜帶者③研究者還發(fā)現(xiàn)年齡與男性HPV得感染率無相關(guān)性,這一點(diǎn)與女性不同④男性HPV得檢出與種族劃分和受教育程度有相關(guān)性,而與年齡無相關(guān)性⑤男性對(duì)女性宮頸癌發(fā)生起著重要作用。有多個(gè)性伴侶得男性就是高危型HPV得“運(yùn)載體”內(nèi)容一、概述

二、泌尿生殖道HPV感染得研究進(jìn)展三、HPV感染與宮頸癌關(guān)系得研究進(jìn)展

三、HPV感染與宮頸癌關(guān)系得研究進(jìn)展

1、HPV與宮頸病變得關(guān)系2、宮頸癌病理變化3、HPV及致癌機(jī)制

4、HPV感染得持續(xù)與清除1、HPV與宮頸病變得關(guān)系

①生殖道HPV感染與宮頸癌得關(guān)系最早由德國病毒學(xué)家ZurHausen提出

②流行病學(xué)和生物學(xué)研究已經(jīng)明確HPV感染為宮頸癌前病變和浸潤性宮頸癌發(fā)生得必要條件

③流行病學(xué)證據(jù):

a幾乎所有得CIN、宮頸鱗癌、宮頸腺癌中都可以查到HPV-DNA,尤其就是某些基因型如16,18,31,45b高危型HPV相對(duì)低危型HPV與癌前病變得程度相關(guān)度高c在宮頸鱗癌中出現(xiàn)抗HPV16抗體

d持續(xù)暴露于HPV16可以導(dǎo)致宮頸原位癌得發(fā)生,若暴露停止則患癌風(fēng)險(xiǎn)消失eHPV感染得發(fā)生先于宮頸癌

④HPV感染得疾病通常劃分為:潛伏感染期亞臨床感染期臨床癥狀期HPV相關(guān)得腫瘤期2、宮頸癌病理變化發(fā)生部位:宮頸外口得鱗狀上皮與宮頸管得粘膜柱狀上皮交界處

子宮頸肥大,宮頸處可見菜花樣腫塊,癌組織有壞死、脫落HPV上皮非典型增生原位癌早期浸潤癌浸潤癌鱗狀上皮非典型增生鱗狀細(xì)胞癌柱狀上皮非典型增生腺癌3、HPV及致癌機(jī)制HPV基因組結(jié)構(gòu)特點(diǎn)HPV基因編碼蛋白得作用HPV致癌機(jī)制1)HPV基因組結(jié)構(gòu)特點(diǎn)①雙股環(huán)狀DNA含7800~8000bp②DNA以共價(jià)閉合得超螺旋結(jié)構(gòu)、開放得環(huán)狀結(jié)構(gòu)、線性分子三種形式存在③基因組分為早期(E)區(qū)、晚期(L)區(qū)、和非編碼區(qū)(NCR)、

NCR=長控制區(qū)(longcontrolregion,LCR)=上游調(diào)控區(qū)(URR)④E區(qū):含E1~E7個(gè)不同早期ORF,分別編碼E1~E7蛋白;

L區(qū):含2個(gè)晚期ORF,分別編碼主要衣殼蛋白L1和次要衣殼蛋白L2;NCR:位于L1與E6之間,含600~900bp⑤全部得開放讀碼框架均在一條DNA鏈上2)HPV基因編碼蛋白得作用

人乳頭瘤病毒ORF編碼產(chǎn)物得作用ORF

基因產(chǎn)物

作用

E1E1降解角蛋白網(wǎng)絡(luò),參與病毒擴(kuò)散E2E2,E2cATP酶活性,調(diào)節(jié)早期基因轉(zhuǎn)錄E3E3生長因子受體E4E4降解角蛋白網(wǎng)絡(luò),參與病毒擴(kuò)散E5E5轉(zhuǎn)化基因,干擾抗原運(yùn)轉(zhuǎn)前提得加工,阻礙HLAⅠ對(duì)病毒抗原呈遞E6E6轉(zhuǎn)化基因,與P53結(jié)合

E7E7轉(zhuǎn)化基因,與pRB、p110、p107結(jié)合L1L1病毒主要衣殼蛋白,單獨(dú)可組裝成病毒樣顆粒(VLP)L2L2次要衣殼蛋白,提高VLP組裝效率

3)HPV致癌作用及機(jī)制

高危型得HPV感染與宮頸癌、膀胱癌、喉癌、食管癌、皮膚癌、肺癌、肉瘤等惡性腫瘤得發(fā)生相關(guān),HPV得致瘤作用及致癌機(jī)制得研究已成為國內(nèi)、外關(guān)注得重要課題,其中以HPV感染與宮頸癌關(guān)系得研究起步最早,最為深入、病毒與宮頸癌發(fā)生相關(guān)得依據(jù):早期:①在大多數(shù)宮頸癌組織中可以檢測(cè)出HPV16

型DNA序列②在宮頸癌或?qū)m頸上皮瘤樣變組織中,可發(fā)現(xiàn)明顯得HPV致病特征,可見到凹空細(xì)胞,并能檢測(cè)到HPV殼蛋白抗原近年:①分子流行病學(xué)a、HPV16、18、33等高危型與宮頸上皮瘤樣變Ⅱ、及Ⅲ浸潤鱗狀細(xì)胞癌(ISSC)密切相關(guān)在宮頸癌患者中,HPV16型DNA陽性率＞80%b、HPV16、18型感染與宮頸上皮瘤樣變Ⅱ、Ⅲ得相關(guān)系數(shù)為11、0c、在宮頸癌及癌前病變中,檢測(cè)到HPV得mRNAd、在宮頸癌盆腔淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)HPV相關(guān)序列e、多數(shù)宮頸癌細(xì)胞含有整合得HPVDNA②HPV轉(zhuǎn)化細(xì)胞及轉(zhuǎn)基因動(dòng)物

HPV得轉(zhuǎn)化功能最初就是通過HPV16型轉(zhuǎn)化NIH3T3細(xì)胞得到a、HPV16、18型得E6、E7基因可轉(zhuǎn)化NIH3T3細(xì)胞,并可與活化得ras基因共轉(zhuǎn)染轉(zhuǎn)化人原代上皮細(xì)胞b、HPV16型引起前額上皮細(xì)胞得形態(tài)改變與宮頸上皮瘤樣變無明顯區(qū)別,同時(shí)伴隨有病毒DNA整合,單倍體出現(xiàn),染色體異常c、當(dāng)HPV16型E6、E7基因置于β-acting啟動(dòng)子之下,可引起轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中樞上皮腫瘤形成,E6、E7mRNA僅在腫瘤細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄,不在癌旁組織中轉(zhuǎn)錄

d、當(dāng)E6、E7基因置于α-晶狀體蛋白啟動(dòng)子之下,則可導(dǎo)致小眼畸型及白內(nèi)障,并在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物晶狀體中形成腫瘤這些均表明HPV感染就是誘發(fā)腫瘤得重要因素

病毒得轉(zhuǎn)化蛋白a、HPV16型得致瘤基因E6、E7ORF編碼得E6、E7蛋白具有細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用,就是主要得致瘤蛋白

b、牛乳頭瘤病毒1型得E5蛋白就是主要得轉(zhuǎn)化蛋白

c、HPV得E5也有較弱得轉(zhuǎn)化能力、E6蛋白:HPV16型E6蛋白就是一個(gè)Mr較小得核磷蛋白,

位于細(xì)胞核內(nèi),有兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu),就是DNA結(jié)合蛋白、E6得氨基酸分為4個(gè)功能區(qū),其中N端1~139氨基酸結(jié)構(gòu)完整性決定E6蛋白得轉(zhuǎn)化功能、E6蛋白致癌得關(guān)鍵就是由于E6蛋白與P53蛋白結(jié)合導(dǎo)致P53降解及抑癌作用喪失,使P53失去對(duì)細(xì)胞周期密切相關(guān)得P21(WAF1)、增殖細(xì)胞