綠色化學(xué)視角下新型喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)合成策略的創(chuàng)新與探索

一、引言1.1研究背景1.1.1喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)的重要性喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)作為一類結(jié)構(gòu)獨特的有機化合物，在眾多領(lǐng)域展現(xiàn)出了極為重要的價值。在藥物化學(xué)領(lǐng)域，其生物活性備受關(guān)注。大量研究表明，許多喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)化合物具有顯著的抗腫瘤活性，能夠通過多種機制抑制腫瘤細(xì)胞的生長和增殖，如誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期等。在對某些癌細(xì)胞系的實驗中，特定結(jié)構(gòu)的喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)衍生物表現(xiàn)出了良好的抑制效果，為新型抗腫瘤藥物的研發(fā)提供了重要的先導(dǎo)化合物。部分該類化合物還具有抗細(xì)胞增殖作用，可用于治療與細(xì)胞過度增殖相關(guān)的疾病，如某些皮膚病、心血管疾病等。除了上述生物活性，喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)在有機合成中也扮演著重要的中間體角色。其獨特的結(jié)構(gòu)使其能夠參與多種化學(xué)反應(yīng)，通過與不同的試劑發(fā)生反應(yīng)，可以引入各種官能團(tuán)，從而構(gòu)建出結(jié)構(gòu)多樣的有機化合物，為有機合成化學(xué)的發(fā)展提供了有力的工具。在材料科學(xué)領(lǐng)域，喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)的應(yīng)用也逐漸受到關(guān)注，可用于制備具有特殊性能的材料，如光學(xué)材料、電學(xué)材料等。1.1.2傳統(tǒng)合成方法的局限性盡管喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)具有重要的應(yīng)用價值，但其傳統(tǒng)合成方法存在諸多局限性。在原料方面，傳統(tǒng)方法常常依賴于一些昂貴且不易獲取的原料，這不僅增加了合成成本，還限制了大規(guī)模生產(chǎn)的可行性。一些反應(yīng)需要使用稀有金屬或特殊的有機試劑，這些原料的稀缺性和高成本使得合成過程難以實現(xiàn)工業(yè)化推廣。從反應(yīng)條件來看，傳統(tǒng)合成方法往往需要苛刻的反應(yīng)條件。許多反應(yīng)需要在高溫、高壓或強酸堿等極端條件下進(jìn)行，這對反應(yīng)設(shè)備提出了較高的要求，增加了設(shè)備投資和運行成本。高溫反應(yīng)可能導(dǎo)致能源消耗過大，同時也可能引發(fā)副反應(yīng)，降低目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度。傳統(tǒng)合成方法對環(huán)境的影響也不容忽視。在反應(yīng)過程中，常常會使用大量的有機溶劑，這些溶劑不僅易揮發(fā)，造成空氣污染，而且難以回收利用，對環(huán)境造成了較大的負(fù)擔(dān)。一些傳統(tǒng)方法還會產(chǎn)生大量的廢棄物，如含有重金屬離子的廢液、廢渣等，這些廢棄物的處理難度較大，若處理不當(dāng)，會對土壤和水體造成嚴(yán)重的污染。1.2研究目的與意義本研究旨在開發(fā)一種綠色合成新型喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)的新策略，以克服傳統(tǒng)合成方法的諸多弊端。通過探索新的反應(yīng)路徑、優(yōu)化反應(yīng)條件和選擇綠色環(huán)保的原料及試劑，實現(xiàn)喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)的高效、可持續(xù)合成。這一研究目的具有重要的現(xiàn)實意義。從可持續(xù)化學(xué)發(fā)展的角度來看，綠色合成策略的開發(fā)是當(dāng)前化學(xué)領(lǐng)域的重要研究方向。傳統(tǒng)合成方法對環(huán)境的負(fù)面影響與日益嚴(yán)格的環(huán)保要求背道而馳，開發(fā)綠色合成新策略能夠減少對環(huán)境的污染，降低能源消耗，符合可持續(xù)發(fā)展的理念，有助于推動化學(xué)工業(yè)向綠色、環(huán)保的方向轉(zhuǎn)型升級。在相關(guān)領(lǐng)域的應(yīng)用拓展方面，新型喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)的綠色合成策略能夠提供更豐富、結(jié)構(gòu)更多樣的化合物。這些化合物在藥物研發(fā)領(lǐng)域，有望為開發(fā)新型、高效、低毒的藥物提供更多的可能性，有助于攻克一些目前難以治療的疾病，提高人類的健康水平。在材料科學(xué)領(lǐng)域，新型的喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)化合物可能具有獨特的物理化學(xué)性質(zhì)，可用于制備高性能的材料，如具有特殊光學(xué)性能的發(fā)光材料、高效的電子傳輸材料等，從而推動材料科學(xué)的發(fā)展，滿足不同領(lǐng)域?qū)Σ牧闲阅艿亩鄻踊枨蟆６⒕G色合成相關(guān)理論基礎(chǔ)2.1綠色化學(xué)原理綠色化學(xué)，又稱環(huán)境無害化學(xué)、環(huán)境友好化學(xué)、清潔化學(xué)，其核心是利用化學(xué)原理從源頭上減少和消除工業(yè)生產(chǎn)對環(huán)境的污染，使反應(yīng)物的原子全部轉(zhuǎn)化為期望的最終產(chǎn)物。綠色化學(xué)的理念旨在實現(xiàn)化學(xué)過程與環(huán)境的和諧共生，通過創(chuàng)新的化學(xué)方法和技術(shù)，減少有害物質(zhì)的使用和產(chǎn)生，從而降低對生態(tài)系統(tǒng)和人類健康的潛在威脅。原子經(jīng)濟(jì)性是綠色化學(xué)的核心概念之一，由美國斯坦福大學(xué)的B.M.Trost教授于1991年提出。該概念強調(diào)在化學(xué)品合成過程中，應(yīng)盡可能使反應(yīng)過程中所用的所有原材料最大限度地轉(zhuǎn)化到最終產(chǎn)物中。理想的原子經(jīng)濟(jì)反應(yīng)是原料分子中的原子百分之百地轉(zhuǎn)變成產(chǎn)物，不產(chǎn)生副產(chǎn)物或廢物，實現(xiàn)廢物的“零排放”。原子利用率是衡量原子經(jīng)濟(jì)性的重要指標(biāo)，其計算公式為：原子利用率=（預(yù)期產(chǎn)物的分子量/全部生成物的分子量總和）×100%。在有機合成反應(yīng)中，加成反應(yīng)和重排反應(yīng)通常具有較高的原子經(jīng)濟(jì)性，而取代反應(yīng)和消除反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性相對較低。以環(huán)氧丙烷的生產(chǎn)為例，傳統(tǒng)的氯醇法原子利用率較低，且使用氯氣并產(chǎn)生大量含氯化鈣廢水；而催化氧化丙烯制環(huán)氧丙烷的新方法則具有更高的原子經(jīng)濟(jì)性，更加環(huán)保。使用無毒無害的原料是綠色化學(xué)的關(guān)鍵原則之一。在傳統(tǒng)化工生產(chǎn)中，常大量使用危險的有毒基本原料，如光氣、氫氰酸、甲醛等，這些原料不僅對操作人員的健康構(gòu)成威脅，還會在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生有害副產(chǎn)物，對環(huán)境造成嚴(yán)重污染。為了實現(xiàn)綠色化學(xué)，研究人員致力于尋找這些有毒物質(zhì)的替代品。孟山都公司不用HCN為原料生產(chǎn)除草劑氨基二乙酸鈉；Riley等報道了由***類和二氧化碳生產(chǎn)異氰酸酯的新技術(shù)，代替了劇毒的光氣作原料。2007年，美國俄勒岡州立大學(xué)的LiK.C.教授等人開發(fā)了用大豆粉為原料制備黏合劑的替代品，該產(chǎn)品不含甲醛，也不使用甲醛為原料。綠色化學(xué)還強調(diào)使用無毒無害的溶劑和助劑。在有機合成中，有機溶劑被廣泛使用，但許多有機溶劑具有毒性、揮發(fā)性，難以回收，會散失到環(huán)境中造成污染。為了解決這一問題，各國化學(xué)家研究了許多取代傳統(tǒng)有機溶劑的綠色化學(xué)方法，如以水為介質(zhì)、以超臨界流體（如CO?）為溶劑、以室溫離子液體為溶劑等，甚至發(fā)展出完全不用溶劑的無溶劑有機合成方法。水作為一種綠色溶劑，具有無毒、無污染、價廉易得等優(yōu)點，在一些有機反應(yīng)中，水相反應(yīng)體系能夠有效促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，且避免了有機溶劑的使用。超臨界CO?具有良好的溶解性和傳質(zhì)性能，可在一些反應(yīng)中替代傳統(tǒng)有機溶劑，并且其臨界條件溫和，易于操作和分離。室溫離子液體則具有低揮發(fā)性、高熱穩(wěn)定性、可設(shè)計性強等特點，能夠為一些特殊反應(yīng)提供獨特的反應(yīng)環(huán)境。2.2綠色合成技術(shù)在有機化學(xué)中的應(yīng)用綠色合成技術(shù)在有機化學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用廣泛且深入，對推動有機化學(xué)的可持續(xù)發(fā)展發(fā)揮了重要作用。以下將詳細(xì)介紹幾種常見的綠色合成技術(shù)及其在有機化學(xué)中的具體應(yīng)用實例與優(yōu)勢。無溶劑反應(yīng)是綠色合成技術(shù)的重要發(fā)展方向之一。在傳統(tǒng)有機合成中，有機溶劑的使用極為普遍，然而這些有機溶劑往往具有毒性、揮發(fā)性，且難以回收，會對環(huán)境造成嚴(yán)重污染。相比之下，無溶劑反應(yīng)避免了有機溶劑的使用，從源頭上減少了污染。在某些酯化反應(yīng)中，傳統(tǒng)方法通常需要在有機溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)后還需進(jìn)行復(fù)雜的分離和提純步驟以去除有機溶劑。而采用無溶劑反應(yīng)技術(shù)，通過研磨、加熱等方式，使反應(yīng)物在無溶劑條件下直接發(fā)生反應(yīng)，不僅簡化了反應(yīng)步驟，還提高了反應(yīng)效率，減少了廢棄物的產(chǎn)生。無溶劑反應(yīng)還能有效降低生產(chǎn)成本，因為無需購買和處理昂貴的有機溶劑，同時也減少了因溶劑回收和處理所帶來的能耗和設(shè)備投資。水相反應(yīng)作為另一種綠色合成技術(shù)，以水作為反應(yīng)介質(zhì)，具有諸多獨特的優(yōu)勢。水是一種無毒、無污染、價廉易得的溶劑，在許多有機反應(yīng)中，水相反應(yīng)體系能夠有效促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。在一些有機金屬催化的反應(yīng)中，水相反應(yīng)可以提供獨特的反應(yīng)環(huán)境，使催化劑的活性和選擇性得到提高。水相反應(yīng)還具有操作簡便、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點，有利于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。在某些藥物合成中，采用水相反應(yīng)可以避免使用有毒的有機溶劑，提高藥物的安全性和質(zhì)量，同時也減少了對環(huán)境的潛在危害。綠色催化劑的應(yīng)用也是綠色合成技術(shù)的關(guān)鍵領(lǐng)域。傳統(tǒng)催化劑在有機合成中雖然發(fā)揮了重要作用，但往往存在活性低、選擇性差、對環(huán)境有害等問題。綠色催化劑則具有催化活性高、選擇性好、穩(wěn)定性強、對環(huán)境友好等優(yōu)點，能夠有效促進(jìn)有機反應(yīng)的進(jìn)行，同時減少對環(huán)境的負(fù)面影響。金屬有機骨架材料（MOFs）作為一類新型的綠色催化劑，具有獨特的結(jié)構(gòu)和豐富的組成元素，在催化領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的潛力。在CO?加氫制甲醇反應(yīng)中，基于MOFs的催化劑的催化活性比傳統(tǒng)催化劑提高了50%，能夠更高效地將CO?轉(zhuǎn)化為有用的化學(xué)品，為解決能源和環(huán)境問題提供了新的途徑。酶和微生物催化劑也是綠色催化劑的重要組成部分。酶催化劑具有高催化效率、特異性和生物相容性，在醫(yī)藥、食品和生物燃料等領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用。一種新型酶催化劑在生物柴油合成反應(yīng)中，其催化活性比傳統(tǒng)催化劑提高了20%，能夠更有效地促進(jìn)生物柴油的合成，降低生產(chǎn)成本，推動生物能源的發(fā)展。微生物催化劑則通過生物發(fā)酵過程，將可再生資源轉(zhuǎn)化為有價值的產(chǎn)品，如生物塑料和生物燃料等，為實現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展提供了有力支持。三、新型喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)綠色合成新策略研究3.1基于鄰乙烯基苯基異腈與單質(zhì)硫的反應(yīng)3.1.1反應(yīng)設(shè)計思路在探索新型喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)的綠色合成策略時，選擇鄰乙烯基苯基異腈類化合物和單質(zhì)硫作為反應(yīng)原料，具有多方面的設(shè)計依據(jù)和顯著的創(chuàng)新性。從原料特性來看，鄰乙烯基苯基異腈類化合物具有獨特的電子結(jié)構(gòu)和反應(yīng)活性。其分子中的異腈基團(tuán)（-N≡C）是一個高度不飽和的官能團(tuán)，具有較強的親電性，能夠與多種親核試劑發(fā)生反應(yīng)。而乙烯基的存在則為反應(yīng)提供了更多的反應(yīng)位點和反應(yīng)路徑，使其能夠參與多種類型的化學(xué)反應(yīng)，如環(huán)化反應(yīng)、加成反應(yīng)等。單質(zhì)硫作為一種常見的硫源，具有來源廣泛、價格低廉、環(huán)境友好等優(yōu)點。與傳統(tǒng)的含硫試劑相比，如二硫化碳、硫醇等，單質(zhì)硫在使用過程中不會產(chǎn)生大量的有毒有害氣體，對環(huán)境的污染較小。從反應(yīng)原理角度分析，鄰乙烯基苯基異腈與單質(zhì)硫的反應(yīng)可能涉及到多個步驟。異腈基團(tuán)與單質(zhì)硫發(fā)生親核加成反應(yīng)，生成中間體異硫氰酸酯。由于異硫氰酸酯中硫原子的電負(fù)性較大，使得其具有一定的親電性，能夠與乙烯基發(fā)生分子內(nèi)的加成反應(yīng)，形成一個環(huán)狀中間體。該環(huán)狀中間體再經(jīng)過分子內(nèi)環(huán)化和芳構(gòu)化等過程，最終生成目標(biāo)產(chǎn)物喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)。這種反應(yīng)路徑具有較高的原子經(jīng)濟(jì)性，能夠最大限度地將原料轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物，減少副產(chǎn)物的生成，符合綠色化學(xué)的理念。與傳統(tǒng)的喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)合成方法相比，本反應(yīng)設(shè)計具有明顯的創(chuàng)新性。傳統(tǒng)方法往往依賴于復(fù)雜的反應(yīng)步驟和昂貴的試劑，且反應(yīng)條件苛刻，對環(huán)境的影響較大。而本方法使用廉價易得的鄰乙烯基苯基異腈和單質(zhì)硫為原料，反應(yīng)條件相對溫和，不需要使用特殊的催化劑或試劑，降低了合成成本和環(huán)境污染。本反應(yīng)設(shè)計還為喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾提供了更多的可能性。通過改變鄰乙烯基苯基異腈類化合物的取代基，可以方便地引入不同的官能團(tuán)，從而合成出具有多樣化結(jié)構(gòu)和性能的喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)衍生物，為其在藥物化學(xué)、材料科學(xué)等領(lǐng)域的應(yīng)用提供了更廣闊的空間。3.1.2反應(yīng)條件優(yōu)化過程為了實現(xiàn)基于鄰乙烯基苯基異腈與單質(zhì)硫反應(yīng)高效合成新型喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)，對反應(yīng)條件進(jìn)行了系統(tǒng)的優(yōu)化，具體包括溫度、溶劑、堿用量、硒催化劑用量以及單質(zhì)硫用量等關(guān)鍵因素，旨在尋找最佳的反應(yīng)條件，以提高目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度。首先對反應(yīng)溫度進(jìn)行優(yōu)化。控制1-異氰基-4-甲氧基-2-(1-苯基乙烯基)苯（0.2mmol）、單質(zhì)硫（0.4mmol）、三乙胺（2.0equiv）、硒粉（0.2equiv）不變，以丙酮做溶劑，以20℃為間隔，在不同溫度下進(jìn)行實驗（Entry1-6）。實驗結(jié)果顯示，當(dāng)反應(yīng)溫度為120℃時，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率達(dá)到了85%，為最佳反應(yīng)溫度（Entry6）。在較低溫度下，反應(yīng)速率較慢，原料轉(zhuǎn)化率低，導(dǎo)致產(chǎn)率不高；而溫度過高時，可能會引發(fā)副反應(yīng)，同樣不利于目標(biāo)產(chǎn)物的生成。接著對反應(yīng)溶劑進(jìn)行篩選（Entry6-15）。分別考察了多種常見溶劑對反應(yīng)的影響，結(jié)果表明大部分溶劑條件下該反應(yīng)均能得到較好產(chǎn)率（甲苯和氘代DMSO除外），這證明該反應(yīng)的溶劑適用性極好。令人意外的是，當(dāng)僅使用水作為反應(yīng)溶劑時，反應(yīng)的核磁產(chǎn)率高達(dá)87%（Entry15）?？紤]到反應(yīng)的綠色性，水作為一種無毒、無污染、價廉易得的溶劑，選擇水做溶劑，在120℃進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)條件的優(yōu)化。在確定了水為溶劑和120℃的反應(yīng)溫度后，繼續(xù)優(yōu)化堿的用量（Entry15-19）。逐步降低堿的用量，當(dāng)堿的用量降至0.5當(dāng)量時，產(chǎn)物的核磁產(chǎn)率上升為94%（Entry17）。這表明適量減少堿的用量可以提高反應(yīng)的效率，過多的堿可能會導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生，影響目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率。在此基礎(chǔ)上，對硒催化劑用量進(jìn)行篩選（Entry18-22）。實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)硒粉用量為0.2當(dāng)量時為最佳，此時反應(yīng)能夠高效進(jìn)行，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度都能得到較好的保證。硒粉作為催化劑，能夠促進(jìn)異腈和單質(zhì)硫的反應(yīng)，但其用量過多或過少都可能影響催化效果。在優(yōu)化了堿和硒粉的量后，對堿的種類進(jìn)行了進(jìn)一步篩選。實驗結(jié)果表明，三乙胺和二異丙基乙胺（DIEPA）這類有機堿對反應(yīng)更加有利，使用無機堿時反應(yīng)產(chǎn)率略有下降。有機堿的堿性適中，能夠更好地促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，而無機堿的堿性較強，可能會對反應(yīng)體系產(chǎn)生不利影響。對反應(yīng)的另一組分單質(zhì)硫用量進(jìn)行優(yōu)化（Entry28-30）。結(jié)果顯示，單質(zhì)硫的投料量在1.5當(dāng)量時為最優(yōu)，此時核磁產(chǎn)率為92%，分離產(chǎn)率為95%（Entry29）。適量的單質(zhì)硫能夠保證反應(yīng)充分進(jìn)行，生成足夠的中間體，從而提高目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率；但單質(zhì)硫用量過多可能會導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生，影響產(chǎn)物的純度。經(jīng)過一系列的優(yōu)化實驗，最終確定的最優(yōu)反應(yīng)條件為：將1-異氰基-4-甲氧基-2-(1-苯基乙烯基)苯（0.2mmol，47mg）、單質(zhì)硫（0.3mmol，1.5equiv，9.6mg）、三乙胺（0.5equiv，11mg）和硒粉（0.2equiv，3.1mg）加入含1.0mL水的耐壓管中，加熱至120℃反應(yīng)，通過TLC監(jiān)測反應(yīng)約2個小時結(jié)束。在該條件下，反應(yīng)能夠高效、穩(wěn)定地進(jìn)行，為新型喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)的合成提供了可靠的實驗依據(jù)。3.1.3底物適用范圍研究在確定了基于鄰乙烯基苯基異腈與單質(zhì)硫反應(yīng)的最佳條件后，對反應(yīng)的底物適用范圍進(jìn)行了深入研究，旨在探究不同結(jié)構(gòu)的鄰乙烯基苯基異腈在該反應(yīng)中的兼容性和產(chǎn)率變化情況，為進(jìn)一步拓展該合成方法的應(yīng)用提供理論依據(jù)。首先對異腈的R1位進(jìn)行拓展，考察了包括給電子（甲基、甲氧基、叔丁基）及吸電子（苯基及氯）基團(tuán)等不同取代基的影響。試驗結(jié)果表明，反應(yīng)對這些取代基具有良好的兼容性，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率在83%-95%（122-127）。這說明不同性質(zhì)的取代基在該反應(yīng)體系中都能較好地參與反應(yīng)，不會對反應(yīng)的進(jìn)行產(chǎn)生明顯的阻礙。當(dāng)R1為氟時，反應(yīng)的產(chǎn)率下降比較明顯，僅為62%。這可能是由于氟原子的電負(fù)性較大，對反應(yīng)中間體的穩(wěn)定性產(chǎn)生了不利影響，從而降低了反應(yīng)的效率。接著對異腈的R2位置進(jìn)行拓展，研究當(dāng)R2是烷基（甲基、丙基、異丙基和環(huán)烷基）時的反應(yīng)情況（129-132）。實驗結(jié)果顯示，相對于苯基，當(dāng)R2為烷基時產(chǎn)率有所下降。這可能是因為烷基的空間位阻較大，影響了反應(yīng)中間體的形成和反應(yīng)的進(jìn)行，導(dǎo)致產(chǎn)率降低。為了展示該方法的實用性，對異腈的N鄰位進(jìn)行取代（133、139）。實驗發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)仍可保持較高產(chǎn)率，這表明該反應(yīng)對N鄰位的取代具有較好的耐受性，能夠為喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾提供更多的可能性。對烯基上的苯環(huán)進(jìn)行修飾后（133-135），反應(yīng)也取得了令人滿意的產(chǎn)率。這說明烯基苯環(huán)上的修飾對反應(yīng)的影響較小，進(jìn)一步證明了該反應(yīng)的底物適應(yīng)性較強。當(dāng)苯環(huán)替換為萘環(huán)時，產(chǎn)率下降至69%。萘環(huán)的結(jié)構(gòu)相對復(fù)雜，空間位阻較大，可能會影響反應(yīng)的進(jìn)行，導(dǎo)致產(chǎn)率降低。綜合以上底物適用范圍的研究結(jié)果，該喹啉-2-硫酮的合成方法具有廣泛的底物適用范圍，能夠兼容多種不同結(jié)構(gòu)的鄰乙烯基苯基異腈，為合成結(jié)構(gòu)多樣的喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)衍生物提供了有力的方法支持。盡管在某些特殊取代基的情況下產(chǎn)率會有所下降，但總體上該方法能夠滿足不同結(jié)構(gòu)化合物的合成需求，具有重要的應(yīng)用價值。3.2基于親核加成/電環(huán)化串聯(lián)策略的反應(yīng)3.2.1原料選擇與反應(yīng)原理在新型喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)的合成研究中，采用親核加成/電環(huán)化串聯(lián)策略，以鄰雜環(huán)芳基苯胺和苯基硫代異氰酸酯作為起始原料，展現(xiàn)出獨特的反應(yīng)路徑和高效的合成潛力。鄰雜環(huán)芳基苯胺分子結(jié)構(gòu)中，鄰位的雜環(huán)芳基賦予了分子特殊的電子效應(yīng)和空間位阻，使得氨基的親核性發(fā)生改變，同時雜環(huán)芳基也為后續(xù)的環(huán)化反應(yīng)提供了豐富的反應(yīng)位點。苯基硫代異氰酸酯中的硫代異氰酸酯基團(tuán)（-N=C=S）是一個高度不飽和的結(jié)構(gòu)，具有較強的親電性，其中硫原子和氮原子上的孤對電子使其能夠與親核試劑發(fā)生加成反應(yīng)。從反應(yīng)原理來看，該串聯(lián)反應(yīng)主要包括以下關(guān)鍵步驟：首先，鄰雜環(huán)芳基苯胺中的氨基作為親核試劑，對苯基硫代異氰酸酯的碳原子進(jìn)行親核進(jìn)攻，形成一個中間體。在這個過程中，氨基的氮原子與硫代異氰酸酯的碳原子之間形成新的共價鍵，同時硫代異氰酸酯的π鍵發(fā)生斷裂，電子云重新分布。這一步親核加成反應(yīng)是整個串聯(lián)反應(yīng)的起始步驟，決定了反應(yīng)的方向和后續(xù)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。形成的中間體進(jìn)一步發(fā)生分子內(nèi)的電環(huán)化反應(yīng)。中間體中的芳環(huán)和雜環(huán)結(jié)構(gòu)在適當(dāng)?shù)臈l件下，通過分子內(nèi)的電子重排和環(huán)化作用，形成一個新的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。在這個過程中，分子內(nèi)的化學(xué)鍵發(fā)生重排，電子云重新分布，形成了具有特定結(jié)構(gòu)的喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)骨架。這一步電環(huán)化反應(yīng)是構(gòu)建喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)的關(guān)鍵步驟，它使得分子的結(jié)構(gòu)發(fā)生了重要的轉(zhuǎn)變，從簡單的線性中間體轉(zhuǎn)化為具有特定功能的稠雜環(huán)化合物。這種親核加成/電環(huán)化串聯(lián)策略的優(yōu)勢在于，它能夠在一鍋反應(yīng)中實現(xiàn)多個化學(xué)鍵的形成和分子結(jié)構(gòu)的復(fù)雜轉(zhuǎn)化，避免了傳統(tǒng)合成方法中需要多步反應(yīng)和繁瑣分離步驟的缺點。通過合理設(shè)計原料的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)條件，可以有效地控制反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率，為合成結(jié)構(gòu)多樣的新型喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)提供了一種高效、靈活的方法。3.2.2反應(yīng)操作與優(yōu)勢基于親核加成/電環(huán)化串聯(lián)策略的新型喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)合成反應(yīng)，在操作上具有簡便易行的特點，且展現(xiàn)出諸多顯著優(yōu)勢，使其在綠色合成領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價值。該反應(yīng)在PEG200溶劑中進(jìn)行，PEG200作為一種綠色環(huán)保的溶劑，具有良好的溶解性和穩(wěn)定性。它能夠有效地溶解鄰雜環(huán)芳基苯胺和苯基硫代異氰酸酯等原料，為反應(yīng)提供了一個均相的反應(yīng)環(huán)境，促進(jìn)了反應(yīng)的順利進(jìn)行。在反應(yīng)過程中，將鄰雜環(huán)芳代苯胺與苯基硫代異氰酸酯按照1：2的反應(yīng)當(dāng)量比溶解于PEG200中，然后在100℃下加熱攪拌30min。這種反應(yīng)條件相對溫和，不需要高溫、高壓或強酸堿等苛刻條件，降低了對反應(yīng)設(shè)備的要求，同時也減少了能源消耗和副反應(yīng)的發(fā)生。反應(yīng)結(jié)束后，待反應(yīng)體系冷卻至室溫，加入適量的水后簡單過濾，即可得到目標(biāo)產(chǎn)物。這種后處理方式極為簡便，無需繁瑣的柱層析分離純化等復(fù)雜操作，大大縮短了實驗周期，提高了實驗效率。濾渣用正己烷和二氯甲烷洗滌，進(jìn)一步去除雜質(zhì)，干燥后即可得到高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。該反應(yīng)具有無需添加劑的優(yōu)點，避免了因使用添加劑而帶來的環(huán)境污染和成本增加問題。反應(yīng)過程中不引入其他雜質(zhì)，使得產(chǎn)物的純度更高，更有利于后續(xù)的應(yīng)用研究。使用PEG200作為溶劑，符合綠色化學(xué)的理念。PEG200具有無毒、無刺激性、可生物降解等優(yōu)點，在反應(yīng)結(jié)束后，易于從產(chǎn)物中分離，對環(huán)境友好。整個反應(yīng)過程操作簡便，不需要復(fù)雜的實驗設(shè)備和專業(yè)技能，降低了實驗難度和成本，有利于大規(guī)模生產(chǎn)和應(yīng)用。四、反應(yīng)機理探究4.1基于鄰乙烯基苯基異腈與單質(zhì)硫反應(yīng)的機理驗證4.1.1控制實驗設(shè)計與結(jié)果為了深入探究鄰乙烯基苯基異腈與單質(zhì)硫反應(yīng)生成喹啉-2-硫酮的反應(yīng)機理，設(shè)計并進(jìn)行了一系列嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目刂茖嶒?。首先進(jìn)行了無硒粉參與的實驗。在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，嘗試不加硒粉，僅將1-異氰基-4-甲氧基-2-(1-苯基乙烯基)苯（0.2mmol）、單質(zhì)硫（0.3mmol，1.5equiv）和三乙胺（0.5equiv）加入含1.0mL水的耐壓管中，加熱至120℃反應(yīng)。實驗結(jié)果顯示，最終僅獲得76%的目標(biāo)產(chǎn)物6-甲氧基-4-苯基喹啉-2-硫酮。這一結(jié)果表明，在該反應(yīng)過程中，硒粉能夠起到催化異腈和單質(zhì)硫反應(yīng)的作用，加速反應(yīng)進(jìn)程，提高目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率。然而，硒粉并非是反應(yīng)能夠發(fā)生的不可或缺的因素，即使沒有硒粉的參與，反應(yīng)依然能夠進(jìn)行，只是產(chǎn)率相對較低。接著，對雙鍵上的取代基進(jìn)行了改變。將雙鍵上的苯環(huán)換成具有強吸電子能力的三氟甲基，在相同的反應(yīng)條件下進(jìn)行實驗。結(jié)果顯示，未發(fā)現(xiàn)目標(biāo)關(guān)環(huán)產(chǎn)物。這一現(xiàn)象表明，雙鍵上的取代基對反應(yīng)有著至關(guān)重要的影響。苯環(huán)被三氟甲基取代后，由于三氟甲基的強吸電子效應(yīng)，極大地改變了分子的電子云分布，使得反應(yīng)中間體的穩(wěn)定性降低，不利于后續(xù)的環(huán)化反應(yīng)進(jìn)行，從而阻礙了目標(biāo)關(guān)環(huán)產(chǎn)物的生成。還進(jìn)行了降低反應(yīng)溫度的實驗。當(dāng)降低反應(yīng)溫度時，成功獲得了中間體異硫氰酸酯142。這表明在較低溫度下，異腈和單質(zhì)硫能夠發(fā)生反應(yīng)生成中間體異硫氰酸酯142，但由于溫度較低，反應(yīng)速率較慢，不足以促使中間體進(jìn)一步發(fā)生加成、環(huán)化和芳構(gòu)化等后續(xù)反應(yīng)，從而停留在中間體階段。為了進(jìn)一步驗證中間體的反應(yīng)活性，將得到的異硫氰酸酯142在標(biāo)準(zhǔn)條件下加熱，結(jié)果能夠順利獲得目標(biāo)產(chǎn)物122。這充分證明了異硫氰酸酯142是反應(yīng)過程中的關(guān)鍵中間體，在適當(dāng)?shù)臈l件下能夠繼續(xù)反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物。4.1.2可能的反應(yīng)機理推導(dǎo)基于上述控制實驗的結(jié)果，對鄰乙烯基苯基異腈與單質(zhì)硫反應(yīng)生成喹啉-2-硫酮的可能反應(yīng)機理進(jìn)行如下推導(dǎo)：首先，異腈60和單質(zhì)硫120之間存在兩種可能的反應(yīng)路徑生成中間體142。第一種路徑（Path1）是異腈60直接和單質(zhì)硫120發(fā)生反應(yīng)生成中間體142。在這個過程中，異腈分子中的氮原子具有較高的電子云密度，表現(xiàn)出一定的親核性，而單質(zhì)硫中的硫原子具有一定的親電性。異腈的氮原子對單質(zhì)硫的硫原子進(jìn)行親核進(jìn)攻，形成一個新的化學(xué)鍵，從而生成中間體異硫氰酸酯142。第二種路徑（Path2）是異腈56首先和單質(zhì)硒反應(yīng)生成異硒氰酸酯143。由于硒原子與硫原子具有相似的化學(xué)性質(zhì)，異腈56能夠與單質(zhì)硒發(fā)生類似的反應(yīng)，生成異硒氰酸酯143。然后，異硒氰酸酯143與單質(zhì)硫發(fā)生交換反應(yīng)，硒原子被硫原子取代，生成中間體142。生成的中間體142再通過一系列的反應(yīng)步驟得到目標(biāo)產(chǎn)物122。中間體142中的異硫氰酸酯基團(tuán)具有較高的反應(yīng)活性，其中的碳氮雙鍵和碳硫雙鍵都能夠參與后續(xù)的反應(yīng)。中間體142中的異硫氰酸酯基團(tuán)與分子內(nèi)的乙烯基發(fā)生加成反應(yīng)，形成一個新的碳碳鍵，生成一個環(huán)狀中間體。在加成反應(yīng)過程中，電子云發(fā)生重排，形成了一個具有特定結(jié)構(gòu)的環(huán)狀中間體。接著，環(huán)狀中間體發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，分子內(nèi)的化學(xué)鍵進(jìn)一步發(fā)生重排，形成了喹啉環(huán)的骨架結(jié)構(gòu)。發(fā)生芳構(gòu)化反應(yīng)，通過電子云的重新分布，使喹啉環(huán)達(dá)到穩(wěn)定的芳香結(jié)構(gòu)，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物122。在整個反應(yīng)過程中，硒粉作為催化劑，能夠降低反應(yīng)的活化能，促進(jìn)異腈和單質(zhì)硫的反應(yīng)，提高反應(yīng)速率和目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率。而雙鍵上的取代基通過影響分子的電子云分布和空間結(jié)構(gòu)，對反應(yīng)中間體的穩(wěn)定性和反應(yīng)路徑產(chǎn)生影響，進(jìn)而決定了反應(yīng)能否順利進(jìn)行以及目標(biāo)產(chǎn)物的生成。4.2親核加成/電環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)機理分析在親核加成/電環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)中，首先是鄰雜環(huán)芳基苯胺的氨基（-NH?）對苯基硫代異氰酸酯的碳原子發(fā)起親核進(jìn)攻。氨基中的氮原子具有一對孤對電子，表現(xiàn)出親核性，而苯基硫代異氰酸酯中與氮原子相連的碳原子帶有部分正電荷，具有親電性。二者之間的反應(yīng)是親核加成反應(yīng)的典型模式，氮原子利用其孤對電子與碳原子形成新的共價鍵，同時硫代異氰酸酯中的碳氮雙鍵（-N=C=S）發(fā)生極化，電子云向氮原子偏移，使得碳原子的正電性增強，更有利于親核試劑的進(jìn)攻。這一步反應(yīng)生成了一個中間體，該中間體包含了新形成的碳氮單鍵以及原來分子中的其他結(jié)構(gòu)單元。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，形成的中間體發(fā)生分子內(nèi)的電環(huán)化反應(yīng)。在分子內(nèi)，由于中間體中存在合適的共軛體系和空間構(gòu)象，使得電子云能夠在分子內(nèi)發(fā)生重排和環(huán)化。具體來說，中間體中的芳環(huán)與新連接的部分通過電子的轉(zhuǎn)移和重新分布，形成了一個新的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。在這個過程中，涉及到分子內(nèi)化學(xué)鍵的斷裂與形成，電子云的移動遵循一定的規(guī)則，以達(dá)到能量最低、結(jié)構(gòu)最穩(wěn)定的狀態(tài)。例如，通過共軛體系的電子離域作用，使得反應(yīng)能夠順利進(jìn)行，形成具有特定結(jié)構(gòu)的喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)骨架。這一步電環(huán)化反應(yīng)是整個串聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵步驟，它決定了最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。在整個親核加成/電環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)過程中，分子的電子云分布和化學(xué)鍵的狀態(tài)不斷發(fā)生變化。親核加成步驟改變了分子的電子云分布，使得分子形成了一個具有反應(yīng)活性的中間體；而電環(huán)化步驟則進(jìn)一步通過分子內(nèi)的電子重排和環(huán)化，構(gòu)建出了目標(biāo)產(chǎn)物的稠雜環(huán)結(jié)構(gòu)。這種串聯(lián)反應(yīng)的機理使得反應(yīng)能夠在相對溫和的條件下，高效地實現(xiàn)從簡單原料到復(fù)雜喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化，為新型喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)的合成提供了一種重要的途徑。五、新策略的應(yīng)用與拓展5.1在有機合成中的應(yīng)用5.1.1克級合成驗證為了進(jìn)一步驗證基于鄰乙烯基苯基異腈與單質(zhì)硫反應(yīng)的綠色合成新策略在大規(guī)模合成中的可行性，進(jìn)行了克級規(guī)模的合成實驗。在該實驗中，以1-異氰基-4-甲氧基-2-(1-苯基乙烯基)苯和單質(zhì)硫為原料，按照優(yōu)化后的反應(yīng)條件進(jìn)行反應(yīng)。具體操作如下：將1-異氰基-4-甲氧基-2-(1-苯基乙烯基)苯（7mmol）、單質(zhì)硫（1.5equiv，10.5mmol）、三乙胺（0.5equiv，3.5mmol）和硒粉（0.2equiv，1.4mmol）加入含35mL水的耐壓管中，加熱至120℃反應(yīng)，通過TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。實驗結(jié)果顯示，該反應(yīng)成功地以90%的高收率獲得了目標(biāo)產(chǎn)物6-甲氧基-4-苯基喹啉-2-硫酮。這一結(jié)果表明，在克級規(guī)模下，新策略依然能夠保持較高的反應(yīng)效率和產(chǎn)物收率，具有良好的放大潛力。與傳統(tǒng)合成方法相比，新策略在大規(guī)模合成中無需復(fù)雜的設(shè)備和操作，減少了合成成本和環(huán)境污染，為喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)的工業(yè)化生產(chǎn)提供了可能?？思壓铣蓪嶒灥某晒?，也進(jìn)一步驗證了新策略的可靠性和實用性，為其在有機合成領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用奠定了堅實的基礎(chǔ)。5.1.2衍生化反應(yīng)探索在成功合成喹啉-2-硫酮的基礎(chǔ)上，對其進(jìn)行了一系列衍生化反應(yīng)的探索，旨在進(jìn)一步拓展其在有機合成中的應(yīng)用，豐富其結(jié)構(gòu)多樣性，為開發(fā)具有更多功能和應(yīng)用價值的化合物提供可能。將喹啉-2-硫酮與鹵代烷進(jìn)行反應(yīng)，嘗試在硫原子上引入不同的烷基取代基。實驗結(jié)果表明，該反應(yīng)能夠順利進(jìn)行，以較高的產(chǎn)率得到了硫原子上含有烷基取代基的2-硫代喹啉產(chǎn)物。通過選擇不同結(jié)構(gòu)的鹵代烷，如甲基碘、乙基溴、丙基氯等，可以方便地引入不同長度和結(jié)構(gòu)的烷基，從而實現(xiàn)對喹啉-2-硫酮結(jié)構(gòu)的修飾。這種修飾后的產(chǎn)物在有機合成中可能具有獨特的反應(yīng)活性和應(yīng)用價值，例如在藥物合成中，引入特定的烷基可以改變藥物分子的溶解性、穩(wěn)定性和生物活性。嘗試將喹啉-2-硫酮與吲哚進(jìn)行反應(yīng)。吲哚是一種具有重要生物活性的雜環(huán)化合物，與喹啉-2-硫酮的反應(yīng)可以構(gòu)建出具有更復(fù)雜結(jié)構(gòu)的化合物。實驗結(jié)果顯示，二者在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下能夠發(fā)生反應(yīng)，生成了含有吲哚結(jié)構(gòu)單元的2-硫代喹啉衍生物。這種衍生物結(jié)合了喹啉-2-硫酮和吲哚的結(jié)構(gòu)特點，可能具有更豐富的生物活性和應(yīng)用潛力，在藥物研發(fā)、材料科學(xué)等領(lǐng)域展現(xiàn)出潛在的應(yīng)用價值。還對喹啉-2-硫酮與酰氯及二硫醚的反應(yīng)進(jìn)行了研究。當(dāng)喹啉-2-硫酮與酰氯反應(yīng)時，成功地在硫原子上引入了?；〈?，得到了相應(yīng)的?；a(chǎn)物。這些?；a(chǎn)物在有機合成中可作為重要的中間體，參與進(jìn)一步的反應(yīng)，如與胺類化合物反應(yīng)生成酰胺類化合物，拓展了喹啉-2-硫酮的反應(yīng)路徑和應(yīng)用范圍。在與二硫醚的反應(yīng)中，也順利地得到了硫原子上含有二硫醚結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。這種二硫醚取代的喹啉-2-硫酮衍生物可能具有獨特的氧化還原性質(zhì)和生物活性，在生物醫(yī)學(xué)和材料科學(xué)等領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用前景。通過對喹啉-2-硫酮與鹵代烷、吲哚、酰氯及二硫醚等試劑的衍生化反應(yīng)嘗試，普遍以高產(chǎn)率得到了硫原子上含有各類取代基的2-硫代喹啉產(chǎn)物。這一結(jié)果不僅證明了本合成方法較之前述硫酚引發(fā)的自由基環(huán)化反應(yīng)底物范圍互補且更加廣泛，還為進(jìn)一步開發(fā)和利用喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)化合物提供了更多的可能性和思路。5.2在藥物化學(xué)潛在應(yīng)用分析新型喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)結(jié)構(gòu)在藥物化學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出了顯著的潛在應(yīng)用價值，其與已知藥物活性存在著緊密的關(guān)聯(lián)，為藥物研發(fā)提供了新的方向和思路。許多喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)化合物表現(xiàn)出了良好的抗腫瘤活性。研究表明，某些喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)能夠通過多種機制抑制腫瘤細(xì)胞的生長和增殖。其能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，通過激活細(xì)胞內(nèi)的凋亡信號通路，促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生程序性死亡；還能阻滯細(xì)胞周期，使腫瘤細(xì)胞停滯在特定的細(xì)胞周期階段，從而抑制其分裂和增殖。一些喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)衍生物能夠與腫瘤細(xì)胞內(nèi)的特定靶點結(jié)合，影響腫瘤細(xì)胞的代謝和信號傳導(dǎo)，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。這與已知的一些抗腫瘤藥物的作用機制相似，如某些靶向藥物通過特異性地結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的受體，阻斷腫瘤細(xì)胞的生長信號傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。新型喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)的這種抗腫瘤活性為開發(fā)新型抗腫瘤藥物提供了重要的先導(dǎo)化合物，有望通過進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化，提高其抗腫瘤效果和選擇性，降低對正常細(xì)胞的毒性。在抗細(xì)胞增殖方面，新型喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)也具有潛在的應(yīng)用價值。細(xì)胞過度增殖是許多疾病的重要病理基礎(chǔ)，如某些皮膚病、心血管疾病等。新型喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)可能通過抑制細(xì)胞的增殖信號通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞的過度增殖。這與一些已知的抗細(xì)胞增殖藥物的作用方式相契合，如某些細(xì)胞周期抑制劑通過抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶，阻止細(xì)胞周期的進(jìn)程，從而抑制細(xì)胞增殖。新型喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)在這方面的潛在活性，使其有可能被開發(fā)為治療相關(guān)疾病的藥物，為這些疾病的治療提供新的選擇。從藥物研發(fā)的角度來看，新型喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)的獨特結(jié)構(gòu)為藥物設(shè)計提供了豐富的可能性。通過對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和改造，可以引入不同的官能團(tuán)，改變其物理化學(xué)性質(zhì)和生物活性，從而篩選出具有更好藥效和藥代動力學(xué)性質(zhì)的化合物?？梢酝ㄟ^改變?nèi)〈姆N類、位置和數(shù)量，調(diào)節(jié)化合物的脂溶性、水溶性、穩(wěn)定性等性質(zhì)，使其更易于被人體吸收、分布、代謝和排泄。還可以通過與其他具有生物活性的分子片段進(jìn)行拼接，構(gòu)建出具有多種生物活性的雜合分子，進(jìn)一步拓展其在藥物化學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用范圍。六、結(jié)論與展望6.1研究成果總結(jié)本研究成功開發(fā)了兩種綠色合成新型喹啉-2-硫酮稠雜環(huán)的新策略，取得了一系列具有重要意義的研究成果。在基于鄰乙烯基苯基異腈與單質(zhì)硫的反應(yīng)策略方面，通過精心設(shè)計反應(yīng)，以鄰乙烯基苯基異腈類化合物和單質(zhì)硫為原料，展現(xiàn)出獨特的反應(yīng)優(yōu)勢。在反應(yīng)條件優(yōu)化過程中，系統(tǒng)地考察了溫度、溶劑、堿用量、硒催化劑用量以及單質(zhì)硫用量等關(guān)鍵因素。確定了最佳反應(yīng)條件為：將1-異氰基-4-甲氧基-2-(1-苯基乙烯基)苯（0.2mmol）、單質(zhì)硫（0.3mmol，1.5equiv）、三乙胺（0.5equiv）和硒粉（0.2equiv）加入含1.0mL水的耐壓管中，加熱至120℃反應(yīng)約2小時。在該條件下，反應(yīng)具有良好的底物適用范圍，能夠兼容多種不同結(jié)構(gòu)的鄰乙烯基苯基異腈。對異腈的R1位拓展時，包括給電子（甲基、甲氧基、叔丁基）及吸電子（苯基及氯）基團(tuán)等，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率在83%-95%；對R2