肝性腦病的診治

肝性腦病單擊此處添加副標題XXX醫(yī)院微信：XXXXXX匯報人：醫(yī)學生文獻學習肝性腦病一、概述1.定義：肝性腦病(hepaticencephalopathy,HE)是在肝功能障礙和/或門體分流病人發(fā)生的以代謝紊亂為基礎，以神經(jīng)、精神癥狀為主要表現(xiàn)的綜合征。需強調HE并非單獨臨床疾病。2.分類：根據(jù)臨床癥狀輕重分為顯性肝性腦病(overthepaticencephalopathy,OHE)和隱匿性肝性腦病(coverthepaticencephalopathy,CHE)。3.轉歸：如果肝功能衰竭和門體分流得以糾正，HE可以逆轉，否則容易反復發(fā)作。肝性腦病二、病因與發(fā)病機制（一）發(fā)病機制HE的發(fā)病機制目前尚不明確，主要有以下幾個學說：假性神經(jīng)遞質學說γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric,GABA)學說血漿氨基酸失衡學說氨中毒學說01020304肝性腦病二、病因與發(fā)病機制（一）發(fā)病機制1.氨中毒學說(ammoniaintoxicationhypothesis)(1)血氨增高的原因尿素合成減少，氨清除不足氨的產生增多血氨增高肝性腦病二、病因與發(fā)病機制（一）發(fā)病機制1.氨中毒學說(ammoniaintoxicationhypothesis)(1)血氨增高的原因1)尿素合成減少，氨清除不足：肝內鳥氨酸循環(huán)合成尿素是機體清除氨的主要代謝途徑。肝功能嚴重受損時，由于肝細胞的能量代謝障礙以及鳥氨酸循環(huán)的酶系統(tǒng)受損，導致尿素合成明顯減少。此外，腸道吸收的氨經(jīng)門體分流直接進入體循環(huán)也是血氨增高的原因。肝性腦病二、病因與發(fā)病機制（一）發(fā)病機制1.氨中毒學說(ammoniaintoxicationhypothesis)(1)血氨增高的原因1)氨的產生增多：肝硬化時，門靜脈高壓致使胃腸道黏膜血液回流障礙，出現(xiàn)淤血水腫，膽汁分泌減少，細菌繁殖旺盛，產氨增多。肝硬化病人高蛋白飲食或伴上消化道出血時，血氨進一步增加。肝功能不全晚期伴腎功能障礙，血液中經(jīng)腸壁彌散入腸腔內的尿素顯著增加，經(jīng)尿素酶分解產氨增多。肝功能障礙常伴有呼吸性堿中毒或應用碳酸酐酶抑制劑利尿，使腎小管上皮細胞向管腔分泌的H?減少，生成NH??的量明顯降低，NH?彌散入血增多。HE病人出現(xiàn)躁動不安、震顫等肌肉活動增強癥狀，肌肉中的腺苷酸分解代謝增強，肌肉產氨增多。肝性腦病二、病因與發(fā)病機制（一）發(fā)病機制1.氨中毒學說(ammoniaintoxicationhypothesis)(2)氨對腦的毒性作用：氨使腦內神經(jīng)遞質發(fā)生改變：氨增加打破腦內神經(jīng)遞質間平衡及神經(jīng)傳遞，使谷氨酸、乙酰膽堿等興奮性神經(jīng)遞質減少，谷氨酰胺、γ-氨基丁酸等抑制性神經(jīng)遞質活動增強。氨干擾腦細胞的能量代謝：氨抑制丙酮酸脫氫酶(pyruvatedehydrogenase,PD)和α-酮戊二酸脫氫酶(α-ketoglutaratedehydrogenase,aKGDH)，使三羧酸循環(huán)反應不能正常進行，ATP生成減少。α-酮戊二酸經(jīng)轉氨基生成谷氨酸，以及氨與谷氨酸結合生成谷氨酰胺的過程中均消耗大量ATP。氨對神經(jīng)細胞膜的影響：氨增高干擾神經(jīng)細胞膜上的Na?,K?-ATP酶的活性，影響Na?、K?在細胞內外的正常分布，干擾神經(jīng)傳導活動。單擊此處添加標題肝性腦病二、病因與發(fā)病機制（一）發(fā)病機制2.GABA學說：GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要抑制性神經(jīng)遞質。GABA-A受體由兩個α亞單位和兩個β亞單位組成，β亞單位含GABA受體，α亞單位含苯二氮草類(BZ)受體。GABA和苯二氮草類物質可活化GABA-A受體，突觸前神經(jīng)元興奮時，GABA從囊泡中釋放，與突觸后膜上的特異性GABA受體結合，導致細胞膜對氯離子的通透性增高，CI?內流增加，神經(jīng)細胞膜電位處于超極化狀態(tài)，導致突觸后抑制，產生HE。GABA也具有突觸前抑制作用，作用于突觸前的軸突末梢時，使軸突膜對CI?通透性增高，CI?由軸突內流向軸突外，產生去極化，起到突觸前抑制作用。肝性腦病二、病因與發(fā)病機制（一）發(fā)病機制3.假性神經(jīng)遞質學說(falseneurotransmitterhypothesis)：（1）腦干網(wǎng)狀結構對于維持大腦皮層的興奮性和醒覺具有重要作用，被稱為腦干網(wǎng)狀結構上行激動系統(tǒng)。去甲腎上腺素和多巴胺在該喚醒功能中起關鍵作用。（2）食物中的蛋白質在消化道分解產生氨基酸，芳香族氨基酸如苯丙氨酸及酪氨酸，在腸道細菌釋放的氨基酸脫羧酶作用下分別生成苯乙胺和酪胺，吸收入肝，經(jīng)單胺氧化酶分解。肝性腦病二、病因與發(fā)病機制（一）發(fā)病機制3.假性神經(jīng)遞質學說(falseneurotransmitterhypothesis)：（3）嚴重肝功能障礙時，肝細胞單胺氧化酶活性降低，這些胺類不能有效分解，直接進入體循環(huán)，血中濃度增高并通過血腦屏障進入腦組織。在腦干網(wǎng)狀結構的神經(jīng)細胞內，苯乙胺和酪胺在非特異性β-羥化酶作用下，分別生成苯乙醇胺(phenylethanolamine)和羥苯乙醇胺(octopamine)。（4）苯乙醇胺和羥苯乙醇胺化學結構與正常神經(jīng)遞質去甲腎上腺素和多巴胺極為相似，但生理作用遠較弱，被稱為假性神經(jīng)遞質。腦干網(wǎng)狀結構中假性神經(jīng)遞質增多時，競爭性取代正常神經(jīng)遞質被神經(jīng)元攝取、儲存、釋放，因其生理作用明顯下降，導致網(wǎng)狀結構上行激動系統(tǒng)的功能障礙，使機體處于昏睡乃至昏迷狀態(tài)。肝性腦病二、病因與發(fā)病機制（一）發(fā)病機制4.氨基酸失衡學說(aminoacidimbalancehypothesis)（1）血漿氨基酸正常比值及異常變化：正常時，血漿中支鏈氨基酸（纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸等）與芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸等）比值接近(3-3.5):1。肝功能不全或門體分流術后，該比值可降至(0.6-1.2):1。肝性腦病二、病因與發(fā)病機制（一）發(fā)病機制4.氨基酸失衡學說(aminoacidimbalancehypothesis)（2）血漿氨基酸失衡的原因：芳香族氨基酸增多：肝功能嚴重障礙時，肝臟對胰島素和胰高血糖素滅活減弱，二者含量升高，胰高血糖素升高更明顯，機體分解代謝增強，大量氨基酸入血。同時，肝臟對芳香族氨基酸分解能力降低，且其轉變?yōu)樘悄芰ο陆?，導致血漿芳香族氨基酸含量增高。支鏈氨基酸減少：支鏈氨基酸主要在骨骼肌代謝，肝功能不全時血中胰島素水平升高，胰島素促進肌肉和脂肪組織攝取和利用支鏈氨基酸，使血漿中支鏈氨基酸含量下降。肝性腦病二、病因與發(fā)病機制（一）發(fā)病機制4.氨基酸失衡學說(aminoacidimbalancehypothesis)（3）芳香族氨基酸與HE的關系：正常神經(jīng)遞質生成：腦內苯丙氨酸在苯丙氨酸羥化酶作用下生成酪氨酸；酪氨酸在酪氨酸羥化酶作用下生成多巴；多巴在多巴脫羧酶作用下生成多巴胺；多巴胺在多巴胺β-羥化酶作用下生成去甲腎上腺素。競爭入腦及影響：芳香族氨基酸和支鏈氨基酸均為電中性氨基酸，借助同一種載體通過血腦屏障。當血漿中支鏈氨基酸與芳香族氨基酸比值下降時，芳香族氨基酸競爭進入腦組織增多，以苯丙氨酸及酪氨酸增多為主。高水平苯丙氨酸抑制酪氨酸羥化酶活性，使多巴胺和去甲腎上腺素合成減少；苯丙氨酸及酪氨酸在腦內經(jīng)芳香族氨基酸脫羧酶和β-羥化酶作用，分別生成苯乙醇胺和羥苯乙醇胺，干擾正常神經(jīng)遞質生成及功能，甚至導致HE發(fā)生。肝性腦病二、病因與發(fā)病機制（一）發(fā)病機制5.其他神經(jīng)毒質在HE發(fā)病中的作用除上述學說在HE發(fā)病中起重要作用外，研究發(fā)現(xiàn)還有許多物質如錳、硫醇、短鏈脂肪酸、酚等都對HE的發(fā)生、發(fā)展起到一定作用?？傊壳斑€沒有一種學說能完滿地解釋臨床上所有HE的發(fā)生機制，猜測可能是多種因素共同作用的后果，其確切機制有待于進一步研究。肝性腦病二、病因與發(fā)病機制（二）誘因1.氮的負荷增加：是誘發(fā)HE最常見的原因。外源性氮負荷過多情況：上消化道出血、高蛋白飲食、輸血等。內源性氮負荷過重情況：肝腎綜合征、堿中毒、便秘、感染等。作用機制：氮的負荷增加可通過促進血氨增高而誘發(fā)HE。肝性腦病二、病因與發(fā)病機制（二）誘因2.血腦屏障通透性增強：相關因素：某些細胞因子的水平升高、能量代謝障礙等。其他增強因素：肝功能障礙合并的高碳酸血癥、脂肪酸以及飲酒等。作用機制：使正常情況下不能通過血腦屏障的毒性物質入腦增多，參與HE的發(fā)生。肝性腦病二、病因與發(fā)病機制（二）誘因3.腦敏感性增高：肝功能障礙時，腦對藥物或氨等毒性物質的敏感性增強。藥物誘發(fā)情況：使用止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉以及氯化銨等藥物時，易誘發(fā)HE。其他誘發(fā)情況：感染、缺氧、電解質代謝紊亂等也可以通過增高腦對毒性物質的敏感性，進而誘發(fā)HE的發(fā)生。肝性腦病三、病理1.急性肝功能衰竭所致HE：腦組織除水腫（38%-50%）外無明顯病理改變。2.慢性肝病所致HE：大腦和小腦灰質以及皮質下殼核和蒼白球等的星形細胞肥大和增多。星形細胞特殊病理形態(tài)學改變，包括細胞腫脹、染色體邊聚、細胞核變小且淡染、核仁突出，稱為阿爾茨海默

Ⅱ

型星形細胞。HE病程較長者，大腦皮質變薄，神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失，皮質深部有片狀壞死，甚至可累及小腦和基底部

。肝性腦病四、臨床表現(xiàn)1.主要表現(xiàn)：高級神經(jīng)功能紊亂：智力和人格障礙、癡呆、意識障礙。神經(jīng)肌肉障礙：撲翼樣震顫、反射亢進、肌陣攣。其他：較少出現(xiàn)帕金森綜合征和進行性下肢麻痹。2.不同起病情況表現(xiàn)：急性起?。赫T因不明顯，病人在起病數(shù)日內即進入昏迷直至死亡，昏迷前可無前驅癥狀。慢性起?。憾嘁娪诟斡不∪?，常有誘因，以反復發(fā)作的意識障礙為突出表現(xiàn)。肝性腦病四、臨床表現(xiàn)3.伴隨癥狀：肝功能嚴重障礙的病人常伴有黃疸、出血、感染等各種并發(fā)癥狀或體征，使臨床表現(xiàn)更為復雜。4.特殊情況：HE常伴腦水腫，少數(shù)病人可出現(xiàn)顱內壓增高的臨床表現(xiàn)。肝性腦病五、輔助檢查1.血氨正常范圍：正常人空腹靜脈血漿中氨含量為18-72μmol/L，動脈血氨含量為靜脈血氨的0.5-2倍。臨床意義：動態(tài)觀察血氨對診斷和治療有一定價值。肝硬化和門體分流導致的HE病人多有血氨增高，肝功能衰竭導致的HE病人血氨多正常。肝性腦病五、輔助檢查2.神經(jīng)生理測試（1）腦電圖檢查異常表現(xiàn)：常在生化異?；蚓癞惓３霈F(xiàn)前就有異常，主要表現(xiàn)為節(jié)律變慢，這種變化通常先出現(xiàn)在兩側前額及頂部，逐漸向后移。局限性與相關性：腦電圖的變化對HE并非特異性改變，在尿毒癥性腦病等其他代謝性腦病也可有同樣改變，但變化的嚴重程度與HE臨床分期有很好的相關性。肝性腦病五、輔助檢查2.神經(jīng)生理測試（2）誘發(fā)電位的檢測分類：根據(jù)刺激的感官不同可分為視覺誘發(fā)電位（VEP）、聽覺誘發(fā)電位（AEP）和軀體感覺誘發(fā)電位（SEP）

。特點：VEP、AEP檢查因不同個體、不同時期而差異較大，特異性和敏感性不如簡單的心理智能檢測；SEP診斷輕微型肝性腦?。∕HE）價值較大；以內源性事件相關誘發(fā)電位P300診斷HE的敏感性最好，但受儀器、設備、專業(yè)人員的限制，僅用于臨床研究中。肝性腦病五、輔助檢查2.神經(jīng)生理測試（3）臨界閃爍頻率（CFF）的檢測意義：該方法可反映大腦神經(jīng)傳導功能障礙，能敏感地診斷出輕微HE，具有敏感、簡易、可靠的優(yōu)點。不足：由于CFF的檢測剛剛起步，其診斷價值仍需進一步臨床應用才能做出更客觀的評價。肝性腦病五、輔助檢查3.影像學檢查急性起?。侯^顱CT或MRI可發(fā)現(xiàn)腦水腫，表現(xiàn)為腦室受壓均勻、腦溝變窄。慢性肝性腦?。嚎砂l(fā)現(xiàn)不同程度的腦萎縮，CT示雙側基底節(jié)區(qū)低密度影，MRI可顯示雙側基底節(jié)區(qū)對稱分布T?WI高信號（約80%-90%），尤其在雙側蒼白球內，黑質內也可出現(xiàn)T?WI高信號，T?WI呈等信號改變。MRI表現(xiàn)是可逆的，如肝移植病人，在移植3-6個月后腦內異常信號會消失，有時CT未能顯示異常改變，但MRI即可顯示。頭顱CT及MRI的主要意義在于排除腦血管意外、顱內腫瘤等疾病。肝性腦病五、輔助檢查4.神經(jīng)心理學測試意義：對輕微HE的診斷有重要幫助，其中以肝性腦病心理學評分為主。測試項目：肝性腦病心理學評分包括數(shù)字連接試驗（NCT，包含NCT-A和NCT-B）、數(shù)字符號試驗（DST）、軌跡描繪試驗（LTT）和系列打點試驗（SDT）等子測試項目。推薦方法：目前指南推薦NCT-A和DST兩項測試方法，陽性即可診斷輕微HE，因其與受教育程度的相關性小，操作非常簡單方便，可操作性好。肝性腦病六、診斷與鑒別診斷（一）診斷HE的診斷主要依據(jù)：有明顯肝功能的損害，或有肝硬化病史，或有門體側支循環(huán)的病理基礎。出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的表現(xiàn)。進一步檢查發(fā)現(xiàn)有撲翼樣震顫、血氨增高、腦電圖改變、心理智能測定異常

。在排除其他神經(jīng)及精神疾病的基礎上，應考慮HE的可能。對于輕微HE（0級），在臨床上無HE表現(xiàn)，常規(guī)精神神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常，需依據(jù)肝性腦病心理學評分，其中NCT-A及DST兩項陽性即可診斷。肝性腦病六、診斷與鑒別診斷（二）鑒別診斷1.精神疾?。阂跃癜Y狀為唯一突出表現(xiàn)者易被誤診為精神病，對于精神錯亂者，應警惕HE的可能。2.顱內病變：蛛網(wǎng)膜下腔、硬膜外或顱內出血，腦梗死，腦腫瘤，顱內感染及癲癇等疾病需注意鑒別，可通過檢查神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，結合影像學、腦電圖等檢查做出判斷。3.中毒性腦?。喊ň凭阅X病、酒精戒斷綜合征、急性腦病綜合征或重金屬中毒性腦病等，可通過追問病史和相關毒理學檢測進行鑒別。4.代謝性腦?。喝缤Y酸中毒、低血糖、低鈉血癥、腎性腦病、肺性腦病、肝豆狀核變性等，可通過對原發(fā)疾病及血液生化檢查分析和診斷。肝性腦病六、診斷與鑒別診斷（三）分級與分型目前West-Haven分級標準應用最為廣泛，根據(jù)意識障礙程度、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和腦電圖改變把HE分為0-4級（見相關表格）。其中0級為輕微型肝性腦病（MHE），在臨床上無HE表現(xiàn)，常規(guī)精神神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常，可通過神經(jīng)心理學測試診斷

。分期臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)體征腦電圖改變0級(MHE)無行為、性格的異常，只在心理測試或智力測試時有輕微異常無正常α波節(jié)律1級(前驅期)輕度性格改變或行為異常，如欣快激動或沮喪少語、衣冠不整或隨地便溺、應答尚準確、吐字不清且緩慢、注意力不集中或睡眠時間倒錯(晝睡夜醒)可測到撲翼樣震顫不規(guī)則的本底活動(α和θ節(jié)律)2級(昏迷前期)睡眠障礙和精神錯亂為主、反應遲鈍、定向障礙、計算能力及理解力均減退、言語不清、書寫障礙、行為反常、睡眠時間倒錯明顯，甚至出現(xiàn)幻覺、恐懼、狂躁?？捎胁浑S意運動或運動失調腱反射亢進、肌張力增高、踝陣攣陽性、巴賓斯基征陽性、撲翼征明顯陽性持續(xù)的θ波，偶有δ波3級(昏睡期)以昏睡和精神錯亂為主，但能喚性醒，醒時尚能應答，但常有神志不清或有幻覺仍可引出撲翼征陽性、踝陣攣陽性、腱反射亢進、四肢肌張力增高、錐體征陽性普通的θ波，一過的含有棘波和慢波的多相綜合波4級(昏迷期)神志完全喪失，不能被喚醒。淺和昏迷時對疼痛刺激有反應；深昏迷時對各種刺激均無反應淺昏迷時腱反射肌張力仍亢進、踝陣攣陽性，由于不合作，撲翼征無法檢查，深昏迷時各種反射消失持續(xù)的δ波，大量的含棘波和慢波的綜合波六、診斷與鑒別診斷按類型來劃分，HE可分為A、B和C型三種類型。A型HE發(fā)生在急性肝功能衰竭基礎上，常無明顯誘因和前驅癥狀，在起病數(shù)日內由輕度的意識障礙迅速發(fā)展為肝昏迷甚至死亡，并伴有急性肝功能衰竭的表現(xiàn)。B型HE由門體分流所致，無明顯肝細胞損傷和肝功能障礙，肝臟組織學正常。C型HE由肝硬化所致，多伴有門靜脈高壓或門體分流，除腦病表現(xiàn)外，還常伴肝硬化其他并發(fā)癥的表現(xiàn)。HE的臨床分型類型定義A型急性肝功能衰竭相關HEB型門體分流相關HE,無肝細胞損傷相關的肝病C型肝硬化相關HE,伴門靜脈高壓和/或門體分流肝性腦病七、治療治療原則：是保肝及促進意識恢復，早期治療效果優(yōu)于昏迷期。因發(fā)病機制復雜，需依臨床類型、誘因及疾病嚴重程度制定方案。肝性腦病七、治療1.去除HE的誘因：多數(shù)HE有明顯誘因，積極尋找并排除可阻止其發(fā)展。如食管胃底曲張靜脈破裂大出血后引發(fā)HE，積極止血、糾正貧血、清除腸道積血等利于控制；同時要積極控制感染、糾正水電解質代謝紊亂、防治便秘、改善腎功能、慎用鎮(zhèn)靜藥及麻醉劑等。肝性腦病七、治療2.營養(yǎng)治療：傳統(tǒng)觀念認為限制蛋白飲食可減少腸道產氨防HE惡化，但肝硬化HE病人常伴營養(yǎng)不良，嚴格限制蛋白攝入雖防血氨升高，卻會惡化營養(yǎng)狀況、加重肝損害、增加死亡風險。建議肝病病人供應非蛋白熱量146-167kJ/(kg?d)，攝入1.2-1.5g/(kg?d)的蛋白。不能進食者可鼻飼，必要時腸外營養(yǎng)補充。肝性腦病七、治療3.減少腸內毒素的生成和吸收（1）清潔腸道：可口服或鼻飼乳果糖導瀉，也可用白醋或乳果糖灌腸清除腸道積血、積食及其他毒性物質。乳果糖在胃及小腸不被分解吸收，在結腸被細菌酵解生成乳酸、醋酸，降低腸腔pH，減少氨形成和吸收，還使結腸形成高滲環(huán)境減少氨吸收，是治療和預防肝性腦病首選藥物。（2）腸道非吸收抗生素：腸道微生物在HE發(fā)病中作用重要，口服抗生素可抑制腸道細菌、減少氨生成。可選用利福昔明、新霉素、甲硝唑等不易被腸道黏膜吸收的抗生素。利福昔明是利福霉素衍生物，廣譜強效抑制腸道細菌生長，口服不吸收，只在胃腸道局部起作用，是治療HE和預防再發(fā)的二線藥物。（3）益生菌制劑的應用：含雙歧桿菌、乳酸桿菌的微生態(tài)制劑可調節(jié)腸道菌群結構，抑制產氨、產尿素酶細菌生長，減少腸道氨及其他毒性物質的產生和吸收。肝性腦病七、治療4.促進血氨的清除（1）鳥氨酸-天冬氨酸（LOLA）：是鳥氨酸和天冬氨酸混合制劑，通過促進腦、肝和腎利用氨合成尿素、谷氨酸、谷氨酰胺降低血氨。天冬氨酸還參與肝細胞內核酸合成，間接促進肝細胞內三羧酸循環(huán)代謝，利于肝細胞修復。（2）精氨酸：是肝臟合成尿素的鳥氨酸循環(huán)中的