中國藥物性肝損傷診治指南(2023年版)解讀

中國藥物性肝損傷診治指南(2023年版)解讀2023-08-16概述(定義、流行病學(xué)、引起DILI的藥物)01DILI分型02臨床表現(xiàn)(藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素、宿主相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素)03風(fēng)險(xiǎn)因素04DILI的診斷和鑒別診斷(臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和組織學(xué)檢查、診斷和鑒別診斷流程、因果關(guān)系評(píng)估、再激發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)的診斷格式)05DILI的嚴(yán)重程度評(píng)估和預(yù)后(嚴(yán)重程度評(píng)估、預(yù)后、自然史和隨訪)06目錄(基于發(fā)病機(jī)制的DILI分型、基于肝損傷生物化學(xué)異常模式的臨床分型和R值)慢性和特殊表型DILI(急性DILI后的慢性化和延遲恢復(fù)、慢性DILI、特殊表型DILI)07概述定義藥物性肝損傷(drug-inducedliverinjury,DILI)是指由化學(xué)藥品、生物制品、中成藥等按處方藥或非處方藥管理的藥品，以及中藥材、天然藥物、保健品、膳食補(bǔ)充劑等產(chǎn)品，或其代謝產(chǎn)物乃至其輔料、污染物、雜質(zhì)等所導(dǎo)致的肝損傷。流行病學(xué)我國高于其他國家，且呈逐年上升的趨勢(shì)。DILI在普通人群中的真實(shí)發(fā)生率常很難確認(rèn)。法國冰島中國13.9/10萬19.1/10萬23.8/10萬普通人群中的發(fā)生率DILI正成為全球急性肝衰竭(ALF)的主要病因，其占比正在逐漸增加。在美國，約50%的ALF由對(duì)乙酰氨基酚(APAP)和其他藥物導(dǎo)致。住院患者中的發(fā)生率1%-6%2%-10%20%流行病學(xué)引起DILI的藥物歐美地區(qū)亞洲在歐美國家，非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、抗感染藥物(如阿莫西林-克拉維酸鉀等)、HDS等是最常見的致DILI原因。在亞洲，傳統(tǒng)中藥(TCM)、抗結(jié)核藥物、抗感染藥物等是最主要病因。中國我國引起肝損傷的最常見藥物包括TCM/HDS、抗結(jié)核藥物、抗腫瘤藥物和免疫調(diào)節(jié)劑等。據(jù)報(bào)道可導(dǎo)致肝損傷的藥物至少1000種，由于原發(fā)疾病的流行病學(xué)狀況、處方和用藥習(xí)慣、人群異質(zhì)性等不同，各國或各地區(qū)導(dǎo)致肝損傷的藥物存在差異。概述(定義、流行病學(xué)、引起DILI的藥物)01DILI分型02臨床表現(xiàn)(藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素、宿主相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素)03風(fēng)險(xiǎn)因素04DILI的診斷和鑒別診斷(臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和組織學(xué)檢查、診斷和鑒別診斷流程、因果關(guān)系評(píng)估、再激發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)的診斷格式)05DILI的嚴(yán)重程度評(píng)估和預(yù)后(嚴(yán)重程度評(píng)估、預(yù)后、自然史和隨訪)06目錄(基于發(fā)病機(jī)制的DILI分型、基于肝損傷生物化學(xué)異常模式的臨床分型和R值)慢性和特殊表型DILI(急性DILI后的慢性化和延遲恢復(fù)、慢性DILI、特殊表型DILI)07基于發(fā)病機(jī)制的DILI分型根據(jù)發(fā)病機(jī)制，DILI分為固有型、特異質(zhì)型和間接型。盡管多數(shù)藥物導(dǎo)致的肝損傷以某一特定機(jī)制為主，但某些藥物可能會(huì)以不同的機(jī)制造成肝損傷?；诟螕p傷生物化學(xué)異常模式的臨床分型和R值分型9肝細(xì)胞損傷型：R≥5混合型：2<R<5膽汁淤積型：R≤2推薦意見1以疑似DILI事件的首次異常肝臟生物化學(xué)檢查結(jié)果計(jì)算R值，R值=[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)實(shí)測(cè)值/ALT的正常值上限(ULN)]/[堿性磷酸酶(ALP)實(shí)測(cè)值/ALP的ULN]。ALT缺失時(shí)，可用天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)取代進(jìn)行計(jì)算。(2,C)急性DILI發(fā)病起始時(shí)的R值可隨著肝損傷的演變而發(fā)生變化，病程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)R值，有助于更全面地了解和判斷肝損傷的演變過程。概述(定義、流行病學(xué)、引起DILI的藥物)01DILI分型02臨床表現(xiàn)(藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素、宿主相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素)03風(fēng)險(xiǎn)因素04DILI的診斷和鑒別診斷(臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和組織學(xué)檢查、診斷和鑒別診斷流程、因果關(guān)系評(píng)估、再激發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)的診斷格式)05DILI的嚴(yán)重程度評(píng)估和預(yù)后(嚴(yán)重程度評(píng)估、預(yù)后、自然史和隨訪)06目錄(基于發(fā)病機(jī)制的DILI分型、基于肝損傷生物化學(xué)異常模式的臨床分型和R值)慢性和特殊表型DILI(急性DILI后的慢性化和延遲恢復(fù)、慢性DILI、特殊表型DILI)07臨床表現(xiàn)輕癥重癥輕者僅表現(xiàn)為輕、中度肝酶升高重者可進(jìn)展為急性或亞急性肝衰竭(ALF/SALF)。肝細(xì)胞損傷型約占42%-59%,用藥后出現(xiàn)ALT或AST顯著升高，類似“急性肝炎”發(fā)作，是DILI最常見的臨床表型；以ALP和/或γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)升高為主要表現(xiàn)的膽汁淤積型也是較常見的臨床表型，約占20%-32%;7%-13%急性DILI患者可轉(zhuǎn)化為慢性，臨床上呈現(xiàn)慢性DILI的表現(xiàn).DILI的臨床表型復(fù)雜，幾乎涵蓋已知的所有急性、亞急性、慢性肝損傷類型。某些藥物可導(dǎo)致一些特殊的臨床表型概述(定義、流行病學(xué)、引起DILI的藥物)01DILI分型02臨床表現(xiàn)(藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素、宿主相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素)03風(fēng)險(xiǎn)因素04DILI的診斷和鑒別診斷(臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和組織學(xué)檢查、診斷和鑒別診斷流程、因果關(guān)系評(píng)估、再激發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)的診斷格式)05DILI的嚴(yán)重程度評(píng)估和預(yù)后(嚴(yán)重程度評(píng)估、預(yù)后、自然史和隨訪)06目錄(基于發(fā)病機(jī)制的DILI分型、基于肝損傷生物化學(xué)異常模式的臨床分型和R值)慢性和特殊表型DILI(急性DILI后的慢性化和延遲恢復(fù)、慢性DILI、特殊表型DILI)07風(fēng)險(xiǎn)因素13具有潛在肝毒性風(fēng)險(xiǎn)的藥物特性劑量和親脂性：對(duì)固有型DILI而言，肝損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與劑量呈正相關(guān)?；钚源x產(chǎn)物(RM):體內(nèi)RM形成在IDILI發(fā)生中可能發(fā)揮重要作用。藥物影響膽汁酸鹽輸出泵(BSEP)和線粒體功能：同時(shí)影響三磷酸腺苷(ATP)依賴性BSEP和線粒體功能的藥物誘發(fā)DILI的風(fēng)險(xiǎn)更高，如環(huán)孢素A、波生坦、曲格列酮和伊馬替尼的肝毒性均與其抑制BSEP功能相關(guān)。藥物相互作用一些藥物在聯(lián)合使用時(shí)可增加肝毒性。聯(lián)合用藥時(shí)的藥物相互作用可通過誘導(dǎo)、抑制或底物競(jìng)爭調(diào)節(jié)活性代謝物的產(chǎn)生，特別是通過CYP450對(duì)某些藥物的反應(yīng)，從而影響個(gè)體發(fā)生IDILI的風(fēng)險(xiǎn)。聯(lián)合使用CYP450酶誘導(dǎo)劑卡馬西平或苯妥英鈉時(shí)，可增加丙戊酸的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。利福平作為一種強(qiáng)效的CYP450酶誘導(dǎo)劑，與異煙肼聯(lián)合使用時(shí)可增加抗結(jié)核治療時(shí)肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。1、藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素已知的風(fēng)險(xiǎn)因素可歸納為藥物相關(guān)和宿主相關(guān)兩大類。風(fēng)險(xiǎn)因素14非遺傳因素年齡：年齡并非是所有藥物引起DILI的一般風(fēng)險(xiǎn)因素，但可能與特定藥物有關(guān)。性別：目前尚無充分的證據(jù)表明女性對(duì)所有藥物引起DILI的風(fēng)險(xiǎn)更高。酒精(乙醇)和妊娠：目前無證據(jù)表明長期飲酒是全因DILI的風(fēng)險(xiǎn)因素。伴隨疾?。喊殡S疾病增加DILI風(fēng)險(xiǎn)的整體證據(jù)有限。遺傳因素DILI的遺傳易感性涉及藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)(HLA)等的基因多態(tài)性，可能是DILI的重要決定因素。CYP450的遺傳多態(tài)性，可能與某些藥物的DILI風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)3431。HLA基因多態(tài)性與一些特定藥物的DILI風(fēng)險(xiǎn)也被報(bào)道。PTPN22的rs2476601變異增加了多種藥物的DILI風(fēng)險(xiǎn)，包括阿莫西林-克拉維酸鉀、特比萘芬、氟氯西林和氟哌酸等。與特定藥物DILI風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的HLA或非HLA的基因多態(tài)性，可能還與某些生理或其他疾病狀態(tài)相關(guān)。2、宿主相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素概述(定義、流行病學(xué)、引起DILI的藥物)01DILI分型02臨床表現(xiàn)(藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素、宿主相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素)03風(fēng)險(xiǎn)因素04DILI的診斷和鑒別診斷(臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和組織學(xué)檢查、診斷和鑒別診斷流程、因果關(guān)系評(píng)估、再激發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)的診斷格式)05DILI的嚴(yán)重程度評(píng)估和預(yù)后(嚴(yán)重程度評(píng)估、預(yù)后、自然史和隨訪)06目錄(基于發(fā)病機(jī)制的DILI分型、基于肝損傷生物化學(xué)異常模式的臨床分型和R值)慢性和特殊表型DILI(急性DILI后的慢性化和延遲恢復(fù)、慢性DILI、特殊表型DILI)071、臨床表現(xiàn)DILI的臨床表現(xiàn)無特異性，與其他各種急、慢性肝病類似。急性起病的肝細(xì)胞損傷型患者，輕者可無任何癥狀；重者則可出現(xiàn)黃疸，如全身皮膚和/或鞏膜黃染、尿色加深等，伴或不伴不同程度的乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等非特異性消化道癥狀。2、實(shí)驗(yàn)室檢查完整的肝臟生物化學(xué)檢查及診斷閾值：完整的肝臟生物化學(xué)檢查包括：ALT、AST、ALP、GGT、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、白蛋白等。血清ALT、AST、ALP是可反映肝損傷的指標(biāo)，結(jié)合反映肝臟功能受損的指標(biāo)如TBil、白蛋白、凝血酶原時(shí)間或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR),有助于判斷肝損傷嚴(yán)重程度。排除其他病因的實(shí)驗(yàn)室檢查診斷急性DILI時(shí)肝臟生物化學(xué)閾值需達(dá)到下述標(biāo)準(zhǔn)之一ALT≥5×ULNALP≥2×ULN尤其是伴隨GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高ALT≥3×ULN同時(shí)TBil≥2×ULNH**上述肝臟生物化學(xué)閾值標(biāo)準(zhǔn)僅適用于急性DILI時(shí)的診斷，不適用于慢性和特殊表型DILI的臨床診斷。HCVRNA;抗-HEV(IgM和IgG)注：HAV:甲型肝炎病毒；IgM:免疫球蛋白M;HBsAg:乙型肝炎表面抗原；抗-HBc:乙型肝炎核心抗體；HBV:乙型肝炎病毒；HCV:丙型肝炎病毒；HEV:戊型肝炎病毒；IgG:免疫球蛋白G;CMV:巨細(xì)胞病毒；HSV:單純皰疹病毒；EBV:EB病毒；ANA:抗核抗體；ASMA;抗平滑肌抗體；AMA:抗線粒體抗體；GGT:γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；MCV:平均紅細(xì)胞容積；MRI:磁共振成像；ERCP:內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)；DILI:藥物性肝損傷183、影像學(xué)檢查超聲、X線計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)(CT)或磁共振成像(MRI)是包括DILI在內(nèi)各種肝臟疾病診斷或鑒別診斷中的常用影像學(xué)檢查手段。所有疑似DILI患者應(yīng)行腹部超聲的常規(guī)檢查進(jìn)行初步排查。CT/MRI或超聲內(nèi)鏡等常規(guī)影像學(xué)檢查應(yīng)視患者的具體情況而定，必要時(shí)可考慮進(jìn)行磁共振胰膽管造影(MRCP)或內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)。4、組織學(xué)檢查DILI的組織學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜多樣，幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇。根據(jù)受損的靶細(xì)胞，如肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、肝竇和肝內(nèi)靜脈系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞，組織學(xué)上可呈現(xiàn)炎癥壞死、膽汁淤積、肝細(xì)胞脂變及脂肪性肝炎樣改變、血管炎及血管病變、不同程度的肝纖維化乃至肝硬化、肝臟腫瘤等各種急、慢性類型的病變。19推薦意見2在基線和服藥期間的常規(guī)監(jiān)測(cè)中，應(yīng)開展完整的肝臟生物化學(xué)檢查，至少包括：ALT、AST、ALP、GGT、TBil、DBil、白蛋白，必要時(shí)應(yīng)加測(cè)凝血酶原時(shí)間或INR。(3,B)推薦意見3診斷急性DILI時(shí)，肝臟生物化學(xué)閾值需達(dá)到下列3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之一：(1)ALT≥5×ULN;(2)ALP≥2×ULN(尤其是伴隨GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高);(3)ALT≥3×ULN同時(shí)TBil≥2×ULN。(4,B)推薦意見4疑似DILI患者應(yīng)常規(guī)行腹部超聲進(jìn)行初步排查。其他影像學(xué)手段CT/MRI、MRCP/ERCP視患者的具體情況而定。(3,B)ILI的診斷和鑒別診斷流程（一）205、診斷及診斷流程21ILI的診斷和鑒別診斷流程（二）22注：ALT:丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ALP:堿性磷酸酶；TBil:總膽紅素；ULN:正常值上限；HAV:甲型肝炎病毒；HBV:乙型肝炎病毒；HCV:丙型肝炎病毒；HEV:戊型肝炎病毒；AIH:自身免疫性肝炎；CMV:巨細(xì)胞病毒；EBV:EB病毒；HSV:人類皰疹病毒；PBC:原發(fā)性膽汁性膽管炎；PSC:原發(fā)性硬化性膽管炎；DILI:藥物性肝損傷；HDS:草藥和膳食補(bǔ)充劑ILI的診斷和鑒別診斷流程（三）23病史采集推薦意見推薦意見5下述情況應(yīng)懷疑DILI的可能：用藥后出現(xiàn)ALT、AST、ALP、TBil顯著升高；基線肝酶異常者，用藥后出現(xiàn)肝酶較可獲得的基線平均水平升高超過1倍而無法用基礎(chǔ)肝病解釋者；用藥后出現(xiàn)明顯非特異性肝病相關(guān)癥狀者；不明原因肝損傷或肝病，尤其是已排除了其他常見病因者。藥物暴露史不明確者應(yīng)詳細(xì)追問并明確是否存在可疑藥物或化學(xué)毒物暴露史。(5,B)推薦意見6疑似DILI患者，建立診斷或進(jìn)行因果關(guān)系評(píng)估至少需采集的病史信息包括：(4,B)(1)可疑藥物信息及開始和停止用藥時(shí)間；(2)可疑藥物和/或同類藥物的既往暴露史及反應(yīng)；(3)其他合并用藥信息及反應(yīng)；(4)疑似DILI事件的起病時(shí)間、預(yù)后、去激發(fā)的反應(yīng)等；(5)伴隨疾病和基礎(chǔ)肝病或既往肝損傷史；(6)排除肝損傷其他病因。24鑒別診斷推薦意見推薦意見7疑似肝細(xì)胞損傷型或混合型者，可首先排查ALT顯著升高的常見病因：(1)急性甲型、乙型、丙型、戊型等各種病毒性肝炎需常規(guī)排除；(2)AIH需常規(guī)排除；(3)非嗜肝病毒感染(CMV、EBV等)、缺血性肝損傷、急性布-加綜合征和威爾遜病等少見病因，視患者具體情況選擇排查。(4,B)推薦意見8疑似膽汁淤積型者，可首先排查ALP/GGT顯著升高的常見病因：(1)排除膽道疾病或病變，可選擇常規(guī)影像學(xué)檢查；(2)排除原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC);(3)排除膽總管結(jié)石、PSC或胰膽管惡性腫瘤等，可行ERCP或MRCP,視患者具體情況選擇。(4,B)推薦意見9下述情況建議肝活組織檢查：(1)其他競(jìng)爭性病因無法排除，尤其是AIH仍無法排除；(2)停用可疑藥物后，肝酶仍持續(xù)升高者；或肝細(xì)胞損傷型患者的ALT峰值在發(fā)病后的30～60d,膽汁淤積型患者的ALP峰值在180d內(nèi)，未下降>50%；(3)持續(xù)肝酶升高超過180d,懷疑存在慢性肝病和慢性DILI者；(4)疑似慢性肝病基礎(chǔ)上的DILI,病因無法甄別者；(5)肝移植、骨髓移植等器官移植后出現(xiàn)的肝損傷。(4,B)256、標(biāo)準(zhǔn)的診斷格式完整的DILI診斷應(yīng)包括診斷名稱、臨床類型、病程、RUCAM評(píng)分結(jié)果或?qū)＜乙庖娫u(píng)估結(jié)果、嚴(yán)重程度分級(jí)。診斷舉例：藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM9分(極可能),嚴(yán)重程度3級(jí)。藥物性肝損傷，膽汁淤積型，慢性，RUCAM7分(很可能),嚴(yán)重程度2級(jí)。藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM4分(可能),專家意見：極可能，嚴(yán)重程度3級(jí)。推薦意見10推薦RUCAM量表作為因果關(guān)系評(píng)估的主要方法。在疑似兩種或多種可疑藥物導(dǎo)致的肝損傷、疑似TCM/HDS-DILI、疑似慢性肝病基礎(chǔ)上的DILI、新藥臨床試驗(yàn)中肝毒性評(píng)價(jià)等場(chǎng)景中，建議結(jié)合專家意見進(jìn)行因果關(guān)系評(píng)估。(3,B)推薦意見11強(qiáng)烈建議臨床醫(yī)生提醒患者避免再次暴露于相同可疑藥物，尤其初次暴露導(dǎo)致了較為嚴(yán)重的肝損傷。(4,A)概述(定義、流行病學(xué)、引起DILI的藥物)01DILI分型02臨床表現(xiàn)(藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素、宿主相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素)03風(fēng)險(xiǎn)因素04DILI的診斷和鑒別診斷(臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和組織學(xué)檢查、診斷和鑒別診斷流程、因果關(guān)系評(píng)估、再激發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)的診斷格式)05DILI的嚴(yán)重程度評(píng)估和預(yù)后(嚴(yán)重程度評(píng)估、預(yù)后、自然史和隨訪)06目錄(基于發(fā)病機(jī)制的DILI分型、基于肝損傷生物化學(xué)異常模式的臨床分型和R值)慢性和特殊表型DILI(急性DILI后的慢性化和延遲恢復(fù)、慢性DILI、特殊表型DILI)071、嚴(yán)重程度評(píng)估急性DILI診斷建立后，需對(duì)其嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，可按以下國際DILI專家工作組標(biāo)準(zhǔn)：1級(jí)(輕度):ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN且TBil<2×ULN;2級(jí)(中度):ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN且TBil≥2×ULN,或有癥狀性肝炎；3級(jí)(重度):ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN且TBil≥2×ULN,或有癥狀性肝炎并達(dá)到下述任何1項(xiàng)：-INR≥1.5,-腹水和/或肝性腦病，病程<26周，且無肝硬化，-DILI導(dǎo)致的其他器官功能衰竭；4級(jí)(致命):因DILI死亡，或需接受肝移植才能生存。282、預(yù)后、自然史和隨訪多數(shù)急性DILI患者在停用可疑藥物后的6個(gè)月內(nèi)肝損傷可恢復(fù)正常，預(yù)后良好。少數(shù)患者可出現(xiàn)病情重癥化或惡化，進(jìn)展為ALF/SALF需接受肝移植治療，甚至導(dǎo)致死亡等致死性不良臨床結(jié)局。推薦意見12海氏法則可用于臨床試驗(yàn)中評(píng)估新藥潛在的嚴(yán)重肝毒性，有助于臨床醫(yī)生及早識(shí)別具有ALF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的DILI患者。(3,B)推薦意見13對(duì)所有急性DILI患者，應(yīng)堅(jiān)持隨訪到肝損傷恢復(fù)正?；蜻_(dá)到相應(yīng)的臨床結(jié)局事件，如轉(zhuǎn)化為慢性肝損傷、急性肝衰竭、接受肝移植、死亡等。(4,C)概述(定義、流行病學(xué)、引起DILI的藥物)01DILI分型02臨床表現(xiàn)(藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素、宿主相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素)03風(fēng)險(xiǎn)因素04DILI的診斷和鑒別診斷(臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和組織學(xué)檢查、診斷和鑒別診斷流程、因果關(guān)系評(píng)估、再激發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)的診斷格式)05DILI的嚴(yán)重程度評(píng)估和預(yù)后(嚴(yán)重程度評(píng)估、預(yù)后、自然史和隨訪)06目錄(基于發(fā)病機(jī)制的DILI分型、基于肝損傷生物化學(xué)異常模式的臨床分型和R值)慢性和特殊表型DILI(急性DILI后的慢性化和延遲恢復(fù)、慢性DILI、特殊表型DILI)071、急性DILI后的慢性化和延遲恢復(fù)7%-13%患者在急性DILI事件后的6個(gè)月或1年，肝臟生物化學(xué)指標(biāo)仍未恢復(fù)至正常或基線水平，提示急性肝損傷可能轉(zhuǎn)化為慢性或肝損傷延遲恢復(fù)。高齡、血脂異常和急性發(fā)作時(shí)的嚴(yán)重程度，可能是肝損傷慢性化或延遲恢復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)因素，而急性DILI發(fā)生后第2個(gè)月較高的TBil和ALP水平，以及BNR-6模型，可能有助于預(yù)測(cè)肝損傷的慢性化或延遲恢復(fù)風(fēng)險(xiǎn)。膽汁淤積型DILI患者肝損傷慢性化或延遲恢復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)更高，可能需要更長的時(shí)間恢復(fù)。-長期的膽汁淤積，小葉間膽管的進(jìn)行性減少可導(dǎo)致預(yù)后較差的膽管消失綜合征。2、慢性DILI藥物導(dǎo)致的存在慢性肝臟炎癥、肝纖維化、肝硬化或門靜脈高壓等的實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)的慢性肝損傷，是慢性DILI的臨床診斷依據(jù)。由急性DILI后的慢性化演變而來。藥物導(dǎo)致的一些特殊臨床表型，如藥物相關(guān)脂肪性肝病、藥物導(dǎo)致的肝纖維化/肝硬化、結(jié)節(jié)性再生性增生、藥物誘導(dǎo)的自身免疫樣肝炎(DIALH)、肝紫癜病等。推薦意見14急性DILI后的6個(gè)月肝損傷仍未恢復(fù)，提示損傷延遲恢復(fù)或慢性化的風(fēng)險(xiǎn)增加。慢性化應(yīng)被視為急性DILI的臨床結(jié)局之一。膽汁淤積型患者的慢性化或延遲恢復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)更高。(3,B)32推薦意見15慢性DILI,以藥物導(dǎo)致的存在慢性肝臟炎癥、肝纖維化、肝硬化或門靜脈高壓等的實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)，作為臨床診斷依據(jù)，包括急性DILI后的慢性化和某些特殊表型。(4,B)推薦意見16肝臟瞬時(shí)彈性成像等無創(chuàng)診斷技術(shù)可作為輔助手段定期評(píng)估慢性DILI患者的肝纖維化進(jìn)展。(4,C)3、特殊表型DILI盡管藥物導(dǎo)致的特殊臨床表型少見，但臨床醫(yī)生在排除了肝損傷特殊表型的常見其他病因后，應(yīng)考慮到藥物因素的可能性。下圖為見的DILI特殊表型和相關(guān)藥物。特殊表現(xiàn)臨床特點(diǎn)典型藥物1、免疫介導(dǎo)的肝損傷DRESS綜合征藥物超敏反應(yīng)所致，肝損傷常在用藥后較短時(shí)間甚至1～2d內(nèi)發(fā)生。常累及全身多個(gè)器官，可出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多和其他臟器損傷等肝外表現(xiàn)。病死率可高達(dá)10再激發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極大。卡馬西平、苯妥英和苯巴比妥、米諾環(huán)素、別嘌醇、阿巴卡韋和奈韋拉平藥物誘導(dǎo)的自身免疫樣肝炎(DI-ALH)女性多見，可致急性、亞急性和慢性肝損傷，少數(shù)可進(jìn)展為ALF。伴有實(shí)驗(yàn)室和/或組織學(xué)的自身免疫特征證據(jù)。糖皮質(zhì)激素有效且停藥后常無復(fù)發(fā)。甲基多巴、米諾環(huán)素、呋喃妥因、他汀類藥物、雙氯芬酸、氟烷、吲哚美辛、英夫利西單抗、二甲胺四環(huán)素、干擾素ICls相關(guān)肝損傷常發(fā)生在開始治療的4～12周后。多數(shù)以ICls肝炎為主，部分患者可表現(xiàn)為ICls膽管炎，少數(shù)患者可表現(xiàn)為特殊臨床表型，如結(jié)節(jié)再生性增生。各類ICls特殊表現(xiàn)臨床特點(diǎn)典型藥物2、肝細(xì)胞脂肪變急性脂肪肝廣泛小泡性脂肪變，引起肝臟和其他臟器衰竭的臨床綜合征。主要見于水楊酸制劑導(dǎo)致Reye綜合征的兒童。出現(xiàn)急性肝酶升高和黃疸前可先有快速進(jìn)展的器官衰竭。胺碘酮、二苯胺、司他夫定、丙戊酸和扎西他濱藥物相關(guān)脂肪性肝病(DAFLD)藥物所致的小泡或大泡性脂肪變，伴或不伴炎癥和纖維化。常通過影像學(xué)或組織學(xué)檢查而被發(fā)現(xiàn)。胺碘酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、伊立替康、皮質(zhì)類固醇、氟哌啶醇、洛美他胺和米泊松3、膽管損傷繼發(fā)性硬化性膽管炎臨床、生物化學(xué)、影像學(xué)和/或組織學(xué)酷似PSC。ERCP是常用診斷方法。無特異性治療方法，內(nèi)鏡治療可改善部分患者癥狀。晚期患者需肝移植。胺碘酮、阿托伐他汀、阿莫西林-克拉維酸鉀、加巴噴丁、英夫利西單抗、6-巰基嘌呤、七氟醚和文拉法辛膽管減少或消失綜合征藥物或長期膽汁淤積導(dǎo)致的肝內(nèi)小膽管的持續(xù)進(jìn)行性破壞所致。以膽管減少和膽汁淤積為特征，臨床表現(xiàn)為中至重度急性膽汁淤積或混合型肝損傷。組織學(xué)早期可表現(xiàn)為急性膽管炎、膽汁淤積，匯管區(qū)膽管減少或消失(膽管減少>50%慢性期可見不同程度肝纖維化。預(yù)后不佳，常需要肝移植。硫唑嘌呤、雄激素、阿莫西林-克拉維酸鉀、卡馬西平、氯丙嗪、紅霉素、雌二醇、氟氯西林、苯妥英、特比萘芬和復(fù)方新諾明特殊表現(xiàn)臨床特點(diǎn)典型藥物4、肝臟血管損傷HSOS/HVOD藥物引起肝血竇、肝小靜脈和小葉間靜脈的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而形成微血栓堵塞血竇，引起肝內(nèi)淤血、肝功能受損和門靜脈高壓。奧沙利鉑、白消安、環(huán)磷酰胺、含吡咯里西啶生物堿的草藥、吉妥珠單抗結(jié)節(jié)性再生性增生(NHR)非肝硬化門靜脈高壓的原因之一，血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管損傷是其形成的驅(qū)動(dòng)因素。多在長期(>6個(gè)月)或反復(fù)多次(>6個(gè)療程)用藥后發(fā)生。MRI診斷的敏感性和特異性可達(dá)75%-80%組織學(xué)特征是廣泛血管病變導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)內(nèi)彌漫性結(jié)節(jié)形成。硫唑嘌呤、白消安、博萊霉素、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、阿糖胞苷、卡莫司汀、阿霉素、6-硫鳥嘌呤和奧沙利鉑5、其他肉芽腫性肝炎可由感染、炎癥、免疫因素和藥物等多種因素引起，組織學(xué)是確診的主要依據(jù)。別嘌醇、苯妥英、奎尼丁、甲基多巴、磺胺類藥物、卡介苗、阿莫西林-克拉維酸鉀、美沙拉嗪、依那西普、羅格列酮、甲苯咪唑、維羅非尼、諾氟沙星、吡嗪酰胺和ICls肝纖維化/肝硬化組織學(xué)/影像學(xué)檢查明確診斷甲氨蝶呤、異煙肼、甲基多巴、罌粟堿肝臟腫瘤可表現(xiàn)為肝細(xì)胞腺瘤、HCC、膽管癌及血管肉瘤等?？诜茉兴幍膭┝亢头帟r(shí)間與腺瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，停藥后腺瘤可能消退，但暴露時(shí)間延長，腺瘤消退的可能性降低。合成代謝雄性激素、口服避孕藥36推薦意見17伴隨自身免疫特征的DILI患者，建議肝活組織檢查并需長期隨訪。(2,B)撤用糖皮質(zhì)激素后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，如無復(fù)發(fā)，可增加DI-ALH診斷權(quán)重。(3,B)推薦意見18吡咯里西啶類生物堿誘導(dǎo)的肝竇阻塞綜合征(PA-HSOS)的診斷可采用“南京標(biāo)準(zhǔn)”,抗凝-TIPS階梯治療是目前推薦的有效治療策略。(2,B)推薦意見19骨髓造血干細(xì)胞移植后大劑量化學(xué)治療藥物預(yù)處理、實(shí)體瘤化學(xué)治療、器官移植術(shù)后應(yīng)用免疫抑制劑等導(dǎo)致的HSOS,可參照Baltimore或改良Seattle標(biāo)準(zhǔn)診斷，有條件時(shí)，可選擇去纖肽治療。(4,C)慢性肝病基礎(chǔ)上的DILI隨著非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的全球高發(fā)病率以及我國龐大的HBV感染和NAFLD基礎(chǔ)人群，慢性肝病基礎(chǔ)上的急性DILI事件并不少見。美國約10%DILI患者伴隨基礎(chǔ)肝病，而我國則高達(dá)23%。推薦意見20伴隨基礎(chǔ)慢性肝病，尤其是肝臟功能嚴(yán)重受損的患者，在處方潛在肝毒性藥物前，應(yīng)進(jìn)行獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，治療中應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)大小制定并調(diào)整監(jiān)測(cè)策略。(5,C)建立診斷時(shí)應(yīng)排除其他病因和基礎(chǔ)肝病的復(fù)發(fā)或活動(dòng)。(4,B)藥物導(dǎo)致的肝炎病毒再激活由于存在大量HBV感染或攜帶的基礎(chǔ)人群，藥物導(dǎo)致的肝炎病毒再激活多見于乙型肝炎病毒再激活(HBVreactivation,HBVr)。導(dǎo)致HBVr的常見藥物包括抗代謝藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、糖皮質(zhì)激素、小分子抑制劑、生物抗體、化學(xué)治療藥物等。根據(jù)導(dǎo)致HBVr的風(fēng)險(xiǎn)不同，將藥物分為高、中、低和不確定風(fēng)險(xiǎn)4個(gè)不同等級(jí)，見39頁表。所有使用免疫抑制劑或其他相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)藥物的患者治療前均應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg和抗-HBc,若為陽性，則進(jìn)一步檢測(cè)HBVDNA。具有HBV感染或攜帶血清學(xué)證據(jù)(HBsAg陽性或抗-HBc陽性)的患者，(1)因多種血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體腫瘤接受化學(xué)藥物治療；(2)因各種自身免疫性疾病接受免疫抑制劑治療；(3)接受實(shí)體器官移植或造血干細(xì)胞移植，均應(yīng)被視為HBVr的風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行管理。39風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)HBV血清標(biāo)志物典型藥物HBsAg(+)/抗-HBc(+)HBsAg(-)/抗-HBc(+)高風(fēng)險(xiǎn)(>10%)抗CD20單克隆抗體：利妥昔單抗、奧法木單抗、奧比妥珠單抗、造血干細(xì)胞移植(同種異體和自體)高劑量糖皮質(zhì)激素治療：≥20mg/d,持續(xù)≥4周異基因造血干細(xì)胞移植高效力抗TNF藥物：阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗、戈利木單抗、賽妥珠單抗蒽環(huán)類：阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素等HBV/HCV合并感染的DAA治療(注：HBsAg<10IU/ml的非肝硬化患者除外)免疫檢查點(diǎn)抑制劑：抗PD-1:納武單抗、派姆單抗；抗PD-L1:阿替利珠單抗；抗CTLA-4:伊匹木單抗酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼、尼羅替尼、達(dá)沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼、阿法替尼等抗CD20單克隆抗體：利妥昔單抗、奧法木單抗、奧比妥珠單抗異基因造血干細(xì)胞移植中風(fēng)險(xiǎn)(1%-10%)細(xì)胞毒性化學(xué)治療藥(蒽環(huán)類藥物除外)較低效力抗TNF藥物：依那西普中等劑量糖皮質(zhì)激素治療10～20mg/d,持續(xù)≥4周蛋白酶抑制劑蒽環(huán)類：阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素等自體造血干細(xì)胞移植高效力抗TNF藥物：阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗、戈利木單抗、賽妥珠單抗低風(fēng)險(xiǎn)(<1%)甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、低劑量糖皮質(zhì)激素<10mg/dHBsAg<10IU/ml的非肝硬化患者接受HBV/HCV合并感染的DAA藥物治療蛋白酶抑制劑細(xì)胞毒性化學(xué)治療(蒽環(huán)類藥物除外)高劑量糖皮質(zhì)激素治療≥20mg/d較低效力的抗TNF藥物酪氨酸激酶抑制劑HCV感染DAA治療不確定風(fēng)險(xiǎn)(尚無相關(guān)臨床研究阿巴西普、托珠單抗、依魯替尼、阿侖單抗、那他珠單抗、奧瑞珠單抗、伊布單抗等新型生物制劑。免疫檢查點(diǎn)抑制劑：抗PD-1:納武單抗、派姆單抗；抗PD-L1:阿替利珠單抗；抗CTLA-4:伊匹木單抗致HBV再激活的藥物風(fēng)險(xiǎn)分類40推薦意見21開始免疫抑制治療前或接受導(dǎo)致HBVr有風(fēng)險(xiǎn)的藥物前，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg和抗-HBc,若為陽性，進(jìn)一步檢測(cè)HBVDNA。(1,A)推薦意見22HBV