富馬酸泰吉利定注射液-臨床藥品解讀

富馬酸泰吉利定注射液

01藥品基本信息

02

安全性

03

有效性

04

創(chuàng)新性

05

公平性目

錄CONTANTS參照藥品建議：富馬酸奧賽利定注射液●

參照藥品選擇理由1.最相似：泰吉利定是在奧賽利定的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行改良得到的新分子，同為偏

向性μ-阿片受體激動(dòng)劑。2.同治療領(lǐng)域：泰吉利定和奧賽利定均可用于治療腹部手術(shù)后中重度疼痛。3.奧賽利定在醫(yī)保目錄內(nèi)，是唯一在醫(yī)保目錄內(nèi)的偏向性-μ阿片受體激動(dòng)劑。疾病基本情況1.根據(jù)《2022中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒》，我國(guó)住院手術(shù)人次數(shù)約為

8100萬(wàn)[1]。2.中國(guó)手術(shù)患者術(shù)后中重度急性疼痛發(fā)生率高達(dá)48.7%[2]。3.相關(guān)研究顯示，腹部手術(shù)約占總手術(shù)量的40%[3]。泰吉利定基本信息【通用名】富馬酸泰吉利定注射液【化學(xué)藥品分類】1類【藥品作用機(jī)制】中國(guó)首個(gè)原研偏向性μ-阿片受體激動(dòng)劑【說(shuō)明書適應(yīng)癥】本品適用于治療腹部手術(shù)后中重度疼痛?！咀?cè)規(guī)格】按C28H38N2O2計(jì)：（1）1ml：

1mg；（2）5ml：5mg

【用法用量】

本品通過(guò)靜脈注射給藥。單次靜脈給藥：

0.75-1mg，緩慢泵注，

10min內(nèi)給藥結(jié)束；病人靜脈自控鎮(zhèn)痛：將藥液配制為0.05mg/ml，單次按壓劑量0.05mg，鎖定時(shí)間為10min。（說(shuō)明書用法用量表述無(wú)法得出患者的實(shí)際具體用量，日用量參考Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示患者24h平均用藥劑量為1.13mg-1.39mg）【全球首次上市國(guó)家】

中國(guó)【全球/中國(guó)首次上市時(shí)間】2024-01-30【是否為OTC】否【目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況

】

無(wú)

（專利到期時(shí)間為2036/9/30）1類新藥，中國(guó)首個(gè)自主原研偏向性μ-阿片受體激動(dòng)劑文獻(xiàn)來(lái)源/說(shuō)明：[1]國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì).2022中國(guó)衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒；[2]

Liu

Yanhongetal.Lancet

Reg

Health

West

Pac,2023,39:100822.[3]2016-2022年中國(guó)外科手術(shù)量

(分術(shù)式分科室)

調(diào)研報(bào)告基本

信

息1臨床未滿足的需求?國(guó)內(nèi)阿片類藥物是術(shù)后最常使用的鎮(zhèn)痛藥(63.7%)[1]，而傳統(tǒng)的μ阿片受體激動(dòng)劑在激活G蛋白通路介導(dǎo)鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)也會(huì)激活β-arrestin2

信號(hào)通路引發(fā)呼吸抑制、惡心嘔吐等一些列副作用，因此不得不在有效管理術(shù)后疼痛與不良反應(yīng)之間做平衡，限制了患者的鎮(zhèn)痛需求

，引起臨床

廣泛關(guān)注。?大部分阿片類藥物需要經(jīng)過(guò)肝腎代謝，且藥物代謝后產(chǎn)物具有一定的毒性，

因此對(duì)于患者特別是肝腎功能不全的患者會(huì)增加其肝腎疾病發(fā)生的風(fēng)

險(xiǎn)。與同治療領(lǐng)域藥品相比，泰吉利定安全性更優(yōu)，起效更迅速1.泰吉利定是偏向性μ-阿片受體激動(dòng)劑，在激活G蛋白通路的同時(shí)減少β-arrestin的激活作用[2]，相較于傳統(tǒng)阿片類藥物減少惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，安

全性更優(yōu)。2.泰吉利定代謝產(chǎn)物無(wú)活性，肝腎功能不全的特殊患者用藥更加安全[3-4]。3.用藥后即刻起效，更早的使患者疼痛得到緩解[5]。與同為偏向性μ-阿片受體激動(dòng)劑的富馬酸奧賽利定注射液相比：1.泰吉利定對(duì)μ受體具有更高的選擇性和活性，半數(shù)有效濃度EC50更低（4.3nM

vs7.9nM）；對(duì)β-arrestin-2具有更少的激活作用

，Emax更弱（12%vs

14%）[6]。2.泰吉利定消除半衰期6-7h長(zhǎng)于奧賽利定1.3-3h[7-8]，鎮(zhèn)痛更持久。文獻(xiàn)來(lái)源/說(shuō)明：[1]Yanhong

Liu,at.el.The

Lancet

Regional

Health-

Western

Pacific2023.100822;[2]

朱勝男,

彭衛(wèi)娟,

周英珍,等.

偏向性μ-阿片受體激動(dòng)劑的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2022,32(04):323-329.[3]

富馬酸泰吉利定注射液在肝功能損害

和肝功能正常受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性研究;[4]

富馬酸泰吉利定注射液在中國(guó)腎功能不全及健康受試者中的人體藥代動(dòng)力學(xué)研究;[5]富馬酸泰吉利定注射液用于腹部手術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性—多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑/陽(yáng)性對(duì)

照Ⅲ期臨床試驗(yàn).[6]SHR8554(泰吉利定）研發(fā)報(bào)告；[7]富馬酸泰吉利定注射液說(shuō)明書;[8]

富馬酸奧賽利定注射液說(shuō)明書與同治療領(lǐng)域藥品相比●與同作用機(jī)制的其他藥物相比●與傳統(tǒng)μ阿片類藥物相比基本

信

息2不良反應(yīng)情況和說(shuō)明書收載的安全性信息[1]【不良反應(yīng)】常見(≥1%）不良反應(yīng)包括：惡心、嘔吐、低鉀血癥、心電圖QT間期延長(zhǎng)、血鉀降低、頭暈、竇性心動(dòng)過(guò)緩、血壓降低、腹脹、腹部不適。所有接受泰吉利定治療的患者均未發(fā)生重度不良反應(yīng)，未發(fā)生導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)?！舅幬锵嗷プ饔谩扛获R酸泰吉利定是CYP3A、CYP2D6和P-gp的底物。本品與CYP3A抑制劑/誘導(dǎo)劑、CYP2D6抑制劑聯(lián)用后，富馬酸泰吉利定的體內(nèi)暴

露量未見臨床顯著差異?！咎厥馊巳河盟帯?

肝功能不全人群用藥：輕、中度肝功能不全患者使用本品時(shí)無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整，未開展重度肝功能不全對(duì)富馬酸泰吉利定暴露量

影響的研究（見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。?腎功能不全人群用藥：腎功能不全患者使用本品時(shí)無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整（見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況和藥品安全性研究結(jié)果通過(guò)查詢國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、歐盟藥品管理局、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局等網(wǎng)站，各國(guó)藥監(jiān)均未

發(fā)布關(guān)于泰吉利定的安全性警示、黑框警告、撤

市等安全性信息。對(duì)泰吉利定獲批上市以來(lái)的安

全性數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合評(píng)估，泰吉利定在已獲批的適

應(yīng)癥中獲益-風(fēng)險(xiǎn)比仍保持有利。

泰吉利定總體安全性良好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生

性全安文獻(xiàn)來(lái)源/說(shuō)明：[1]富馬酸泰吉利定注射液說(shuō)明書3安慰劑組嗎啡組1.0mg組0.75mg組安慰劑組嗎啡組1.0mg組0.75mg組35.0%30.3%30.0%25.0%20.0%15.0%10.0%5.0%0.0%安慰劑組嗎啡組1.0mg組0.75mg組0.0%10.0%20.0%30.0%0.0%10.0%

20.0%30.0%泰吉利定用于腹部手術(shù)后鎮(zhèn)痛Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示[1]：?泰吉利定總體安全性良好，TRAE（與藥物相關(guān)治療期不良事件）發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，且不良反應(yīng)均為輕中度，無(wú)嚴(yán)重

不良反應(yīng)發(fā)生。?惡心、嘔吐等阿片類藥物常見的不良反應(yīng)，泰吉利定與安慰劑基本相當(dāng)，相較于嗎啡發(fā)生率更低：0.75mg組和1.0mg組相較

于嗎啡分別降低了13%、19%的惡心發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和24%、17%的嘔吐發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。?泰吉利定相較于嗎啡能有效減少患者術(shù)后止吐藥物的使用。

泰吉利定減少胃腸道功能障礙等不良反應(yīng)，

提高患者舒適度性全19.1%25.8%21.4%19.7%22.9%23.5%19.1%20.5%術(shù)后惡心發(fā)生率(%)術(shù)后嘔吐發(fā)生率(%)PCA泵使用期間托烷司瓊使用率文獻(xiàn)來(lái)源/說(shuō)明：[1]富馬酸泰吉利定注射液用于腹部手術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性—多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑/陽(yáng)性對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn).22.9%23.7%22.0%安4

泰吉利定0.75mg組、

1.0mg組的SPID24（24h內(nèi)靜息狀態(tài)疼痛強(qiáng)度差異的時(shí)間加權(quán)和）結(jié)果均顯著優(yōu)于安慰劑組

（

P<0.05）

；與陽(yáng)性對(duì)照嗎啡

，泰吉利定1.0mg組結(jié)果的均數(shù)的點(diǎn)估計(jì)值與嗎啡組相當(dāng)。

泰吉利定

0.75mg組、

1.0mg組TOTPAR24（24h內(nèi)疼痛緩解評(píng)分時(shí)間加權(quán)和）結(jié)果顯著優(yōu)于安慰劑組（p<0.05）；泰吉利定1.0mg組TOTPAR24數(shù)值均優(yōu)于嗎啡組。

泰吉利定起效更迅速

，泰吉利定0.75mg組、

1.0mg組在第0-6h內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)疼痛評(píng)分降

至3分及以下的受試者百分比均高于陽(yáng)性對(duì)照組嗎啡組和安慰劑組

，表明泰吉利定能使更多的患者更早的從中重度疼痛緩解為輕度疼痛及以下。

對(duì)比負(fù)荷劑量輸注10min結(jié)束后即刻和負(fù)荷劑量輸注結(jié)束后1h疼痛評(píng)分降至3分及以

下的受試者百分比

，泰吉利定0.75mg組、

1.0mg組均高于嗎啡組和安慰劑組

，同樣表明了泰吉利定起效更快。

泰吉利定鎮(zhèn)痛效果顯著，起效更迅速，鎮(zhèn)痛時(shí)間更持久性效文獻(xiàn)來(lái)源/說(shuō)明：

[1]富馬酸泰吉利定注射液用于腹部手術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性—多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑/陽(yáng)性對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn).第0-6h各時(shí)間點(diǎn)疼痛評(píng)分降至3分及以下的受試者百分比情況-FAS鎮(zhèn)痛效果顯著起效更加迅速疼痛評(píng)分降至3分及以下受試者百分比(

±95%CI)時(shí)間點(diǎn)有5本品開展了一項(xiàng)評(píng)價(jià)富馬酸泰吉利定注射液用于治療腹部手術(shù)后中重度疼痛有效性和安全性的Ⅲ期確證性臨床研究

，采用多中心

、

隨機(jī)

、雙盲、安慰劑/陽(yáng)性對(duì)照設(shè)計(jì)

，對(duì)照藥為嗎啡

。試驗(yàn)共納入528例受試者。結(jié)果顯示，

富馬酸泰吉利定1.0mg組和

0.75mg組主要終點(diǎn)24小時(shí)內(nèi)靜息狀態(tài)疼痛強(qiáng)度差異的時(shí)間加權(quán)和（SPID24）分別為-68.98±30.332、-61.

15±28.253

，安慰劑組為-49.63±29.349

，嗎啡組為-71.

16±34.755。富馬酸泰吉利定組均優(yōu)于安慰劑組

，組間均數(shù)之差分別為-19.34±3.69（95%CI

，-26.60，

-12.08）、-11.52±3.55（95%CI

，-18.52

，-4.53）

，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

同時(shí)1.0mg組在數(shù)值上與嗎啡組相當(dāng)。此外

，相比安慰劑

組

，富馬酸泰吉利定組均能顯著降低受試者靜息狀態(tài)下0-6

h、0-12

h、0-18

h、0-24

h的疼痛強(qiáng)度

，受試者的疼痛緩解評(píng)分更高，使用補(bǔ)救鎮(zhèn)痛的受試者比例更少

，更晚接受首次補(bǔ)救鎮(zhèn)痛藥物

，24h接受補(bǔ)救鎮(zhèn)痛藥物的累積使用量和次數(shù)均更少

，研究者對(duì)鎮(zhèn)痛治療的滿意度更高。

泰吉利定相較于安慰劑

，24h內(nèi)使用補(bǔ)救鎮(zhèn)痛的受試者占比更少

，數(shù)值優(yōu)于嗎啡組。

泰吉利定相較于安慰劑組和嗎啡組

，首次接受補(bǔ)救鎮(zhèn)痛

藥物的時(shí)間更晚。指標(biāo)0.75mg組

1.0mg組陽(yáng)性對(duì)照組嗎啡安慰劑組首次使用補(bǔ)救鎮(zhèn)痛藥物

的時(shí)間(h)Mean±Std3.10±4.6064.34±5.3001.71±2.8391.33±3.269《技術(shù)評(píng)審報(bào)告》中關(guān)于本藥品有效性的描述

泰吉利定鎮(zhèn)痛效果顯著，起效更迅速，鎮(zhèn)痛時(shí)間更持久性效文獻(xiàn)來(lái)源/說(shuō)明：

[1]富馬酸泰吉利定注射液用于腹部手術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性—多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑/陽(yáng)性對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn).鎮(zhèn)痛時(shí)間更持久有6泰吉利定主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)

泰吉利定具有全新的化學(xué)實(shí)體

，創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)反式胺基乙氧藥效團(tuán)具備充分MOR活性的同時(shí)

，對(duì)β-arrestin幾乎無(wú)激動(dòng)活性[1]

，Emax僅為12%

，發(fā)揮有效鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)減少相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率。

代謝的主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是無(wú)藥理活性的單氧化并葡萄

糖醛酸結(jié)合產(chǎn)物以及弱活性的（活性低于原型的1/1000）

O-去乙基并脫氫后單氧化代謝產(chǎn)物。

肝腎功能不全患者與正常受試者在藥物總暴露量、半衰期、清除率等PK特征基本一致[2-3]。

起效迅速

，半衰期較同類藥品更長(zhǎng)[4-5]。泰吉利定起效迅速，在術(shù)后早期能夠發(fā)揮更好的鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)半衰期較同類藥品更長(zhǎng)，鎮(zhèn)痛時(shí)間更持久。

中國(guó)首個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的偏向性μ-阿片受體激動(dòng)劑

1類新藥

擁有中國(guó)、美國(guó)、

歐洲、

日本、澳大利亞等多個(gè)國(guó)家和

地區(qū)藥品專利

對(duì)β-arrestin幾乎無(wú)激動(dòng)活性，肝腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整用藥劑量性新創(chuàng)泰吉利定在發(fā)揮有效鎮(zhèn)痛的同時(shí)能夠降低患者惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性更高，提高

患者舒適度。輕、中度肝功能不全和腎功能不全的患者在用藥時(shí)無(wú)需調(diào)整給藥劑量，更具有用藥優(yōu)勢(shì)，安全可

控。創(chuàng)新帶來(lái)臨床優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用價(jià)值文獻(xiàn)來(lái)源/說(shuō)明：[1]泰吉利定對(duì)阿片受體μ亞型偶聯(lián)β-arrestin-2信號(hào)通路激活作用的研究;[2]富馬酸泰吉利定注射液在肝功能損害和肝功能正常受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性研究;[3]富馬酸泰吉利定注射液在中國(guó)腎功能不全及健康受試

者中的人體藥代動(dòng)力學(xué)研究[4]富馬酸泰吉利定注射液說(shuō)明書;[5]

富馬酸奧賽利定注射液說(shuō)明書中國(guó)首個(gè)原研偏向性μ-阿片受體激動(dòng)劑0103027費(fèi)用可負(fù)擔(dān)，基金影響小，符合?；驹瓌t

泰吉利定在滿足患者鎮(zhèn)痛需求的同時(shí)

，提升了患者安全用藥的需

求

，為深受術(shù)后疼痛困擾的患者群體提供更加安全舒適的治療新

方案。

泰吉利定的日治療費(fèi)用僅占人均可支配收入的2.8%[8]

，患者可負(fù)擔(dān)。

泰吉利定適應(yīng)癥更聚焦，

目前為“治療腹部手術(shù)后中重度疼痛

”

覆蓋的目標(biāo)人群相對(duì)較小，

因此未來(lái)若進(jìn)入醫(yī)保目錄

，對(duì)醫(yī)?；?/p>

金的影響相對(duì)更低。

2021年我國(guó)住院手術(shù)人次數(shù)約為8100萬(wàn)[1]

，術(shù)后中重度急性疼痛患

病率高達(dá)48.7%[2]

，腹部手術(shù)約占總手術(shù)量的40%[3]，

同時(shí)國(guó)內(nèi)術(shù)后最常用的鎮(zhèn)痛藥仍為阿片類藥物（63.7%）[2]。

傳統(tǒng)的μ阿片類藥物會(huì)充分激活β-arrestin2信號(hào)通路從而引發(fā)呼吸抑制、惡心嘔吐等一系列不良反應(yīng)。

泰吉利定為偏向性μ-阿片受體激動(dòng)劑

，對(duì)β-arrestin-2信號(hào)通路的激活作用僅約為嗎啡的10%[4]

，減少胃腸道功能障礙、呼吸抑制等不

良反應(yīng)

，提高患者舒適度。提升患者用藥安全性，彌補(bǔ)藥品目錄短板

相較于目錄內(nèi)臨床常用的傳統(tǒng)阿片受體激動(dòng)劑

，泰吉利定能夠減輕患者惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

，提升用藥安全性[5]。

肝腎不全患者無(wú)需調(diào)整給藥劑量

，安全可控[6-7]。

目前目錄內(nèi)僅有一種偏向性μ-阿片受體激動(dòng)劑

，泰吉利定能夠起到良性競(jìng)爭(zhēng)的作用

，提高偏向性μ阿片受體激動(dòng)劑應(yīng)用可及性

，優(yōu)化臨床鎮(zhèn)痛方案。

說(shuō)明書適應(yīng)癥表述清晰

，限制要求明確

，

醫(yī)保經(jīng)辦審核方便。

醫(yī)保目錄內(nèi)已有同類的偏向性μ-阿片受體激動(dòng)劑

，無(wú)論是臨床還是醫(yī)