已上市中藥說明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）

—————已上市中藥說明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）一、概述藥品說明書是醫(yī)師、藥師和患者了解、使用藥品的科學(xué)依據(jù)，對指導(dǎo)臨床用藥具有重要作用。部分中藥雖已上市多年，但其說明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容仍存在不足或缺失，影響安全合理用藥，亟須修訂。為進(jìn)一步指導(dǎo)藥品上市許可持有人（以下簡稱“持有人”）對已上市中藥說明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容的修訂，加強(qiáng)中藥全生命周期管理，保障公眾用藥安全，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》、藥品上市后變更管理及藥品說明書、標(biāo)簽管理的有關(guān)規(guī)定，制定本技術(shù)指導(dǎo)原則。持有人是藥品說明書修訂的責(zé)任主體，應(yīng)在藥品上市后主動開展研究，及時對藥品說明書安全信息內(nèi)容進(jìn)行修訂。本技術(shù)指導(dǎo)原則為已上市中藥說明書警示語、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)、特殊人群用藥等安全信息項(xiàng)內(nèi)容的修訂提供基本思路與方法，列出安全信息項(xiàng)常見情形，供修訂說明書時參考，具體采用其中的一種，還是需要若干種同時提示，應(yīng)當(dāng)結(jié)合已上市中藥的品種特點(diǎn)進(jìn)行考慮。本技術(shù)指導(dǎo)原則是遵循中醫(yī)藥理論指導(dǎo)，依據(jù)現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前對中藥安全性方面的認(rèn)知水平制定的。隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)認(rèn)知的不斷發(fā)展，本技術(shù)指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容將適時進(jìn)行調(diào)整。二、基本原則（一）中醫(yī)藥理論指導(dǎo)修訂已上市中藥說明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容，應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持“整體觀念”和“辨證論治”等中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)。積極挖掘并體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)、中藥學(xué)專著中的安全用藥思想，考慮中藥“七情”配伍理論和“正治反治”“有故無殞”“藥后調(diào)護(hù)”等中醫(yī)藥理論特色，吸納基于病證特色的臨床與基礎(chǔ)研究成果，合理修訂已上市中藥說明書的安全信息項(xiàng)內(nèi)容。（二）全生命周期管理持有人應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對已上市中藥的持續(xù)管理，主動開展藥品上市后研究，對藥品的非臨床研究、臨床試驗(yàn)、上市后研究、不良反應(yīng)監(jiān)測等信息綜合研判，進(jìn)行風(fēng)險獲益權(quán)衡，依據(jù)研究結(jié)果和不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)等修訂說明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容。（三）表述科學(xué)、規(guī)范、準(zhǔn)確已上市中藥說明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容的文字表述應(yīng)當(dāng)科學(xué)、規(guī)范、準(zhǔn)確。對疾病名稱、中醫(yī)證候、藥學(xué)專業(yè)名詞、藥品名稱、理化檢查項(xiàng)目及結(jié)果等名詞術(shù)語的表述，應(yīng)當(dāng)采用國家統(tǒng)一頒布或規(guī)范的專用詞匯，度量衡單位應(yīng)當(dāng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。不得含具有暗示性、誤導(dǎo)性和不適當(dāng)宣傳的文字表述。三、修訂細(xì)則隨著已上市中藥的廣泛使用，其安全性信息不斷累積，一些新的用藥風(fēng)險也被發(fā)現(xiàn)，此時需及時修訂已上市中藥說明書的安全信息內(nèi)容。中藥說明書的警示語、【不良反應(yīng)】、【禁忌】、【注意事項(xiàng)】、【特殊人群用藥】等的修訂側(cè)重點(diǎn)有所不同，分別詳述如下。（一）警示語當(dāng)發(fā)現(xiàn)已上市中藥存在嚴(yán)重不良反應(yīng)或潛在的重要安全性問題而需要警示用藥時，應(yīng)當(dāng)在說明書標(biāo)題下以加粗的黑體字注明相關(guān)警示語。警示語用于強(qiáng)調(diào)的是特別重要的警告信息，除按照藥品監(jiān)督管理部門相關(guān)規(guī)定修訂外，應(yīng)綜合分析藥品風(fēng)險后確定是否需要增加警示語。1.與成分、劑量、療程有關(guān)的警示語示例：（1）本品含XXX，不可超劑量或長期服用。（2）本品為中西藥復(fù)方制劑，含化學(xué)藥品成分XXX，對該成分過敏者禁用。2.與特殊用藥人群有關(guān)的警示語示例：（1）運(yùn)動員慎用。（2）孕婦、哺乳期婦女禁用。（3）嬰幼兒禁用。3.與不良反應(yīng)有關(guān)的警示語示例：本品不良反應(yīng)包括過敏性休克，應(yīng)當(dāng)在有搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，用藥后出現(xiàn)過敏反應(yīng)或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)立即停藥并及時救治。4.與注意事項(xiàng)有關(guān)的警示語示例：避免本品與含XXX的藥品同時使用。（二）不良反應(yīng)持有人應(yīng)當(dāng)對藥品不良反應(yīng)/事件報告、相關(guān)研究及文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析評價，根據(jù)分析評價結(jié)果，及時采取有效風(fēng)險控制措施，如修改標(biāo)簽、說明書等，減少和防止藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。1.【不良反應(yīng)】項(xiàng)信息修訂依據(jù)的數(shù)據(jù)及資料1.1藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)持有人自主收集的、監(jiān)測機(jī)構(gòu)反饋的藥品不良反應(yīng)/事件報告，應(yīng)根據(jù)《個例藥品不良反應(yīng)收集和報告指導(dǎo)原則》等技術(shù)文件，對其關(guān)聯(lián)性、報告頻次、嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行分析評價。對于嚴(yán)重病例報告應(yīng)當(dāng)進(jìn)行逐例評價，必要時可引入專家評價。若無確鑿醫(yī)學(xué)證據(jù)，原則上持有人不應(yīng)降級初始報告人的關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果。1.2Ⅳ期臨床試驗(yàn)及上市后臨床研究收集的不良反應(yīng)信息Ⅳ期臨床試驗(yàn)、上市后臨床研究（如真實(shí)世界研究）發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)/事件，應(yīng)結(jié)合不良反應(yīng)的發(fā)生率、嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行分析評價。1.3文獻(xiàn)資料或其他途徑獲知的不良反應(yīng)信息對上市后臨床安全性研究、不良反應(yīng)個案報道等文獻(xiàn)進(jìn)行分析評價。對于非獨(dú)家品種，還應(yīng)綜合同品種的文獻(xiàn)及說明書安全信息進(jìn)行分析。2.【不良反應(yīng)】項(xiàng)信息的修訂，一般應(yīng)考慮的因素2.1已收載的不良反應(yīng)/事件，如監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示不良反應(yīng)報告頻次較同期明顯增長，或在不良反應(yīng)報告中占比明顯增加；或新的臨床研究數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)資料顯示發(fā)生率較前期明顯增加；或目前數(shù)據(jù)顯示其嚴(yán)重程度較前期明顯增加的，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險情況對相應(yīng)內(nèi)容進(jìn)行修訂。2.2撰寫上市后不良反應(yīng)信息時，可按照器官系統(tǒng)、嚴(yán)重性、報告頻率的順序或分類列出。由于上市后監(jiān)測到的不良反應(yīng)/事件通常不能準(zhǔn)確判斷其發(fā)生率，一般只列出不良反應(yīng)/事件名稱，不對發(fā)生率進(jìn)行表述。2.3對于涉及多個系統(tǒng)的一組癥狀的不良反應(yīng)，通常應(yīng)當(dāng)將相關(guān)癥狀組合在一起表述。以過敏或過敏樣反應(yīng)為示例，可表述為：皮膚潮紅或蒼白、皮疹、瘙癢、呼吸困難、心悸、發(fā)紺、口唇腫脹、喉頭水腫、血壓下降甚至休克等。以不同術(shù)語報告但醫(yī)學(xué)意義相同時，建議將這些術(shù)語進(jìn)行合并，如心悸、心慌可合并為心悸。但對于同一醫(yī)學(xué)現(xiàn)象的不同類型，建議使用特定的術(shù)語，例如，不同類型的皮疹（全身皮疹、斑丘疹、丘疹樣皮疹、膿皰疹等）無需合并，各自保留。2.4可依據(jù)中醫(yī)藥理論，綜合評判不良反應(yīng)/事件與病因病機(jī)、藥品功能主治的關(guān)聯(lián)性，判斷是否需要在【不良反應(yīng)】項(xiàng)中作出風(fēng)險提示。2.5對于嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件僅有個案報告的，一般也應(yīng)做風(fēng)險提示。（三）禁忌【禁忌】各項(xiàng)內(nèi)容包括禁止使用該藥品的各種情形，包括年齡、性別、生理狀態(tài)、疾病狀態(tài)、伴隨治療、中醫(yī)證候或體質(zhì)等。【禁忌】項(xiàng)的修訂主要基于傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論對禁忌的認(rèn)識、現(xiàn)有安全性數(shù)據(jù)、資料的分析結(jié)果，在【禁忌】項(xiàng)中對可能產(chǎn)生嚴(yán)重傷害的情形進(jìn)行限定。1.疾病/證候禁忌當(dāng)存在因特殊疾病/證候狀態(tài)而不得使用已上市中藥的情形時，該藥品說明書【禁忌】中宜列明相關(guān)的疾病/證候信息。示例：本品適用于痰熱閉證的高熱神昏，虛寒證禁用。2.特殊人群禁忌當(dāng)部分人群因年齡、性別、生理狀態(tài)或體質(zhì)等因素使用已上市中藥存在安全風(fēng)險的，應(yīng)當(dāng)修訂其說明書【禁忌】。當(dāng)監(jiān)測到已上市中藥可能引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)時，應(yīng)當(dāng)修訂為：對本品或含XX成分過敏者，以及有嚴(yán)重過敏反應(yīng)病史者禁用。3.聯(lián)合用藥禁忌當(dāng)特殊伴隨治療、合并用藥給已上市中藥的應(yīng)用帶來明顯用藥風(fēng)險時，應(yīng)當(dāng)在說明書【禁忌】中增加服藥期間禁與含有XXX的中藥/XXX類藥品合用的內(nèi)容。4.其他禁忌無（四）注意事項(xiàng)【注意事項(xiàng)】主要提示使用藥品時需注意的問題，包括因中醫(yī)證候、患者體質(zhì)或肝、腎功能異常等需慎用的情形，飲食的影響，需觀察或監(jiān)測的癥狀或?qū)嶒?yàn)室檢查指標(biāo)，以及出現(xiàn)不良反應(yīng)等異常時的處理措施等。【注意事項(xiàng)】的修訂主要基于中醫(yī)藥理論認(rèn)識、現(xiàn)有安全性數(shù)據(jù)、資料的分析結(jié)果，如結(jié)果顯示藥品使用時涉及上述問題，而該問題在現(xiàn)行說明書中尚未提示時，應(yīng)對【注意事項(xiàng)】內(nèi)容進(jìn)行修訂補(bǔ)充。具體修訂可以從以下幾個方面考慮。1.所含藥味或輔料方面的提示當(dāng)基礎(chǔ)研究或監(jiān)測發(fā)現(xiàn)已上市中藥的安全性事件可能與所含藥味或輔料相關(guān)時，應(yīng)作出相關(guān)提示。中藥和化學(xué)藥品組成的示例：本品含有XXX，可能引起……，使用時注意……，癥狀嚴(yán)重者應(yīng)當(dāng)停藥并及時去醫(yī)院就診。2.給藥途徑方面的提示當(dāng)安全性數(shù)據(jù)顯示已上市中藥存在的用藥風(fēng)險可能與給藥途徑相關(guān)時，應(yīng)當(dāng)作出相關(guān)提示。示例：本品為外用藥，切忌內(nèi)服。3.用法用量方面的提示當(dāng)安全性數(shù)據(jù)顯示用法用量不當(dāng)可能產(chǎn)生用藥風(fēng)險時，應(yīng)當(dāng)作出相關(guān)提示。對于可能涉及濫用或藥物依賴性的藥品，或長期或過量用藥可能增加風(fēng)險的，應(yīng)當(dāng)給予明確提示，避免不合理服用。示例如下：（1）本品不可過量、長期使用。（2）本品為外用藥，不宜長期大面積使用，使用中如有皮膚發(fā)癢、變紅或其他不適等過敏現(xiàn)象時，應(yīng)當(dāng)立即取下，癥狀嚴(yán)重者應(yīng)當(dāng)去醫(yī)院就診。4.潛在用藥風(fēng)險的提示當(dāng)需要對潛在用藥風(fēng)險的監(jiān)護(hù)措施進(jìn)行提示或?qū)τ盟幤陂g出現(xiàn)的不良事件進(jìn)行提示時，可修訂說明書【注意事項(xiàng)】。示例如下：（1）上市后臨床使用過程中觀察到肝功能不全者使用本品后出現(xiàn)肝損害加重的個案，肝功能不全者慎用。（2）用藥期間應(yīng)定期監(jiān)測肝生化指標(biāo)，如出現(xiàn)異常，或出現(xiàn)全身乏力、食欲缺乏、厭油、惡心、上腹脹痛、尿黃、目黃、皮膚黃染等可能與肝損傷有關(guān)的臨床表現(xiàn)時，應(yīng)當(dāng)立即停藥并到醫(yī)院就診。5.藥物相互作用方面的提示已上市中藥與其他藥品聯(lián)合用藥可能存在用藥風(fēng)險時，應(yīng)當(dāng)作出相關(guān)提示。示例如下：（1）不宜在服用本品期間同時服用滋補(bǔ)性中藥。（2）本品含有XXX，XXX與含鎂、鋁、鋅類藥物合用時會發(fā)生絡(luò)合作用，影響藥物吸收。6.中醫(yī)藥理論方面的特別提示有關(guān)中醫(yī)藥理論方面的特別提示主要包括：因病機(jī)、體質(zhì)等因素需要慎用藥者，以及將息法（涉及飲食宜忌、服用方法、護(hù)理等）、配伍等方面的使用注意。7.實(shí)驗(yàn)室檢查方面的提示當(dāng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，使用已上市中藥后，患者的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)發(fā)生變化，且該變化提示藥品可能存在用藥風(fēng)險時，應(yīng)當(dāng)及時修訂。示例：本品可引起丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的升高，用藥期間需定期檢查肝功能。8.貯藏方法的提示貯藏方法不當(dāng)可能會影響藥品有效性、安全性時，應(yīng)當(dāng)作出相關(guān)提示。示例：本品貯藏不當(dāng)可能會影響藥品質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)藥液出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色、結(jié)晶等藥品性狀改變以及瓶身有漏氣、裂紋等現(xiàn)象時，均不得使用。9.其他當(dāng)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)已上市中藥對特殊工種（駕駛員、高空作業(yè)人員等）、運(yùn)動員等的操作或行為有影響時，應(yīng)作出相關(guān)提示。示例：服藥期間不得駕駛機(jī)、車、船，從事高空作業(yè)、機(jī)械作業(yè)及操作精密儀器。對于非處方藥，還應(yīng)當(dāng)考慮增加保障患者自我藥療安全用藥、影響藥物療效因素、特殊人群用藥等注意事項(xiàng)內(nèi)容。（五）特殊人群用藥經(jīng)不良反應(yīng)監(jiān)測或上市后評價，發(fā)現(xiàn)已上市中藥可能會給孕婦、哺乳期婦女、兒童、老年患者帶來用藥風(fēng)險時，可將有關(guān)信息在說明書【特殊人群用藥】中予以說明、提示。四、進(jìn)口中藥、天然藥物說明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容的修訂對于進(jìn)口中藥、天然藥物，其說明書中的安全信息項(xiàng)內(nèi)容除保留原產(chǎn)地說明書中的所有安