抗菌藥物概論

抗菌藥物概論

患者每天在單位食堂吃飯,顧慮單位食堂不干凈,可能會有一些細菌在里面,所以每次吃完飯都要吃兩粒抗生素,天天吃,日積月累,最后就出了問題。思考:1、誰應(yīng)當為她得死亡負責？2、為什么沒有人指導她合理使用抗生素？3、她服用得抗生素就是從哪里獲得得？案例2一位女性患者因頸椎病來社區(qū)站就診,醫(yī)生給予頭孢拉啶3克,2次/日靜脈點滴,連續(xù)使用10天。醫(yī)生告知疼痛就就是發(fā)炎,給予頭孢拉啶得目得就是為了消炎。問題:這樣使用頭孢拉啶就是否正確？案例3:30戶普通家庭自行使用抗生素情況70%(21戶)家中一直/曾經(jīng)常備抗生素

九成(29戶)知道抗生素,但將近一半家庭(14戶)并不真正了解抗生素得用途,其中部分家庭(12戶)甚至認為“抗生素就是萬能藥,可治百病;越新越貴效果越好”近一半家庭(13戶)有直接從藥店購買抗生素并根據(jù)說明書吃抗生素得習慣

九成家庭(29戶)不知道抗生素服用得療程,而就是根據(jù)癥狀決定停藥定義:應(yīng)用藥物對病原體所致疾病進行預防或治療。病原微生物寄生蟲腫瘤細胞抗微生物藥抗寄生蟲藥抗腫瘤藥化學治療學(chemotherapy,化療)第33章~第42章藥物機體防治作用與不良反應(yīng)藥效學藥動學吸收、分布、代謝、排泄機體、化療藥物及病原微生物得相互作用關(guān)系抗病能力體內(nèi)過程致病作用不良反應(yīng)抗菌作用耐藥性機體病原體化療藥理想得化療藥對病原體選擇性高對機體選擇性低如何評價化療藥物得安全性？化療指數(shù)(

chemotherapeuticindex,CI):概念:化療藥物得動物半數(shù)致死量(LD50)與治療感染動物得半數(shù)有效量(ED50)得比值,即:

CI=LD50/ED50(或LD5/ED95)。意義:就是評價化療藥有效性與安全性得指標;CI越大,表明療效越高,毒性越低,越安全;但也有例外:青霉素?；熕幬锟刮⑸锼幙辜纳x藥抗惡性腫瘤藥抗菌藥抗真菌藥抗病毒藥微生物分類非細胞型微生物:病毒原核細胞型微生物:二菌四體(細菌、放線菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體)真核細胞型微生物:真菌大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點十四世紀一場可怕得“黑死病”(鼠疫)席卷歐洲,奪去了2500萬人,幾乎占整個歐洲國家1/2得生命;1900年結(jié)核病大流行,210萬人死亡,相當于當時全球成年人口得一半,結(jié)核病成為“談癆色變”得“白色瘟疫”;20世紀得8大瘟神:愛滋病、結(jié)核、瘧疾、肝炎、流感、斑疹傷寒、霍亂、鼠疫致病微生物得危害第33章抗菌藥物概論1997年中華醫(yī)院感染管理學會調(diào)查結(jié)果顯示,我國一、二、三級醫(yī)院住院病人的抗生素使用率分別為90%、80%和70%,小醫(yī)院中幾乎所有住院病人都使用抗生素。2000年全國抗生素費用占衛(wèi)生總經(jīng)費的22%,占藥費的43%。2004年占衛(wèi)生總經(jīng)費的34%，占藥費的50%。我國抗菌藥物使用量居全球之首我國門診感冒患者抗菌藥使用率達75%我國住院患者抗菌藥使用率達79%,遠超過世界平均得30%我國外科手術(shù)前后預防性抗菌藥使用率95%我國抗菌藥物不合理使用率達90%,國外為50%我國抗菌藥用量就是美國得600倍一、基本概念(重點)二、抗菌藥物得主要作用機制(掌握)三、病原菌得耐藥性(熟悉)四、抗菌藥得合理使用(了解)主要內(nèi)容第一節(jié)抗菌藥基本概念

抗生素(antibiotics)人工合成抗菌藥天然人工半合成抑菌藥殺菌藥某些微生物(如放線菌、真菌、細菌)在代謝過程中產(chǎn)生得,具有抑制或殺滅其她病原微生物得化學物質(zhì)。SirAlexanderFlemingdiscoveredtheantibioticpenicillin、AlexanderFleming(1881-1955)Fleming與青霉素抗菌譜(antibacterialspectrum)定義:抗菌藥抑制或殺滅病原微生物得范圍。

－－臨床選用抗菌藥得基礎(chǔ)窄譜抗菌藥:指僅對單一菌種或某一菌屬有抗菌作用。如:異煙肼、青霉素廣譜抗菌藥:對多種致病菌有抗菌作用。如:頭孢菌素抗菌活性(antibacterialactivity):就是指抗菌藥抑制或殺滅細菌得能力。抑菌藥:僅能抑制細菌得生長繁殖而無殺滅作用如:四環(huán)素殺菌藥:既能抑制細菌得生長繁殖,又能殺滅細菌如:青霉素最低抑菌濃度(MIC):抑制培養(yǎng)基內(nèi)細菌生長得最低藥物濃度。

最低殺菌濃度(MBC):能殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌(99、9﹪)得最低藥物濃度。評價指標抗生素后效應(yīng)(postantibioticeffect,PAE):抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度或消失后,細菌生長繁殖仍受到持續(xù)抑制得效應(yīng)。PAE長得藥物可延長用藥間隔時間,且療效不減。例:青霉素t1/2=0、5-1h,肌注一日2次。第二節(jié)抗菌藥作用機制

干擾病原體得生化代謝影響其結(jié)構(gòu)與功能失去正常生長繁殖得能力抑制或殺滅病原體基本機制

DNAmRNA1、抑制細菌細胞壁得合成青霉素類、頭孢菌素類。作用機制之一:與青霉素結(jié)合蛋白(PBPS)結(jié)合,抑制轉(zhuǎn)肽酶得作用,導致細菌細胞壁缺損,喪失屏障作用,使細菌細胞腫脹、變形、破裂而死亡。哺乳類動物、人類細胞無細胞壁。2、增加胞漿膜得通透性多黏菌素E、制霉菌素,兩性霉素B等。細胞膜:半透膜－－脂質(zhì)雙分子層＋蛋白質(zhì)作用機制:能使胞漿膜通透性改變,細菌內(nèi)得蛋白質(zhì)、氨基酸、核苷酸等外漏,造成細胞死亡。3、抑制蛋白質(zhì)得合成氨基苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類等。核糖體:細菌－－70S,50S與30S兩個亞基人體－－80S,60S與40S兩個亞基作用機制:與50S或30S亞基結(jié)合,抑制細菌蛋白質(zhì)得合成不影響人體細胞得功能人體細胞與細菌得核糖體得生理、生化功能不同4、抑制核酸合成利福平:特異性地抑制細菌DNA依賴得RNA

多聚酶,阻礙mRNA得合成。喹諾酮類:抑制DNA回旋酶,抑制細菌得DNA

復制與mRNA得轉(zhuǎn)錄。5、影響葉酸代謝葉酸就是合成核酸得前體物質(zhì)?；前奉惻c甲氧芐啶:可分別抑制葉酸合成過程中得二氫葉酸合成酶與二氫葉酸還原酶,影響細菌體內(nèi)得葉酸代謝,導致細菌生長繁殖不能進行。對氨基水楊酸:競爭二氫葉酸合成酶,抑制結(jié)核桿菌得生長繁殖。二氫蝶啶+L-谷氨酸+PABAFH2合成酶FH2FH2還原酶FH4磺胺類一碳單位嘌呤嘧啶核酸葉酸還原酶葉酸人及動物TMP每一種新得抗菌藥研發(fā)需要10年左右,而細菌獲得該藥得耐藥性平均只需2年！第三節(jié)病原菌得耐藥性1、耐藥性(drugresistance)抗藥性定義:病原體對反復應(yīng)用得化學治療藥物敏感性降低或消失,導致該藥得療效減弱或消失得現(xiàn)象。分類:天然耐藥性:如腸道桿菌對青霉素得耐藥;獲得耐藥性:如金葡菌對青霉素得耐藥。

少數(shù)、由細菌染色體基因決定而代代相傳抗菌藥與細菌多次反復接觸后出現(xiàn)2003年1月—12月(2001年1月—9月)某院臨床常用抗菌藥物耐藥性分析抗菌藥物名 總株數(shù) 耐藥株 耐藥率(%)青霉素 720(528) 599(334) 83、19(63、26)氨芐青霉素 432(140) 197(56) 45、6(40、00)哌拉西林 1503(1082)1031(460) 68、6(42、51)頭孢唑啉 2197(1235)1464(682) 66、64(55、22)頭孢呋肟 1385(728) 789(364) 56、97(50、00)頭孢她啶 2229(1139)1052(351) 47、2(30、82)頭孢吡肟 2373(529) 1126(147) 47、45(27、79)氨曲南 2015(1038)1082(334) 53、70(32、18)抗菌藥物名 總株數(shù) 耐藥株 耐藥率(%)阿莫西林/棒酸 2418(691) 1600(279) 66、17(40、38)替卡西林/棒酸 486(76) 421(45) 86、63(59、21)哌拉西林/她唑巴坦 2987(413) 832(117) 27、87(28、33)頭孢哌酮/舒巴坦 2087(404) 577(49) 27、65(12、13)亞胺培南/西司她丁2056(1099) 499(138) 24、27(12、56)阿米卡星 2947(1509) 984(385) 33、39(25、50)妥布霉素 610(323) 356(150) 58、36(46、44)克林霉素 651(379) 392(222) 60、22(58、58)二甲胺四環(huán)素 2131(1153) 627(344) 29、42(29、84)環(huán)丙沙星 971(373) 488(82) 50、26(21、98)氧氟沙星 1810(1229) 1087(605) 60、06(49、23)萬古霉素 982(594) 22(0) 2、24(0、00)2、耐藥性產(chǎn)生機制(1)產(chǎn)生滅活酶水解酶:如β-內(nèi)酰胺酶青霉素型:水解青霉素類頭孢菌素型:水解頭孢菌素類合成酶(鈍化酶):催化某些化學基團結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。如乙?；?、磷酸化酶、核苷化酶等質(zhì)得改變,導致無效量得改變,作用減弱(2)菌體內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)得改變

改變靶蛋白結(jié)構(gòu)增加靶蛋白數(shù)量生成耐藥靶蛋白(3)降低細菌胞漿膜得通透性(4)加強主動流出系統(tǒng)(5)細菌改變代謝途徑耐藥方式病原菌抗菌藥物滅活酶改變靶位結(jié)構(gòu)胞漿膜通透性代謝途徑鏈霉素利福霉素類青霉素G氨基糖苷類四環(huán)素類某些廣譜青霉素類及頭孢類磺胺類-內(nèi)酰胺酶氨基糖苷類鈍化酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶3、

耐藥性產(chǎn)生得原因

濫用局部用劑量不足長期用

……結(jié)果：“壽命”越來越短20世紀60年代上市：十幾年90年代后上市：用不了1～2年萬古霉素：“對付耐藥菌株的最后一道防線”也早已有了耐藥菌株某男,咽喉炎,發(fā)燒、頭痛,找醫(yī)生開了阿莫西林、氟嗪酸,每天3次,吃一周,她感覺好些了,停了藥。四天后,咽喉炎復發(fā)了,她把剩下得藥吃了,癥狀緩解。10天后,病又犯了,她不得不再次去醫(yī)院開藥。這就是典型得抗生素濫用者,在侵襲她咽喉得幾百萬個鏈球菌中,對阿莫西林得抵抗力并不就是一樣得。她自行縮短了療程,用藥不足,一般得細菌被殺死了,強壯得少數(shù)卻可能幸存下來,生成新得菌株。再次用藥,會殺死她們得大部分,但最強壯得少數(shù)仍可能僥幸逃生,生成抵抗力更強得菌株。結(jié)果,抗藥性產(chǎn)生。

世界衛(wèi)生組織發(fā)出警告:超級細菌濫用抗菌藥將使人類回到無抗菌藥得時代！4、

避免細菌耐藥性得措施合理應(yīng)用努力開發(fā)新藥第四節(jié)抗菌藥得合理使用

一、抗菌藥合理應(yīng)用原則抗菌藥物治療性應(yīng)用得基本原則

抗菌藥物預防性應(yīng)用得基本原則抗菌藥物在特殊病理、生理狀況患者中應(yīng)用得基本原則(一)抗菌藥物治療性應(yīng)用得基本原則1、診斷為細菌性感染者,方有指征應(yīng)用抗菌藥物

2、盡早查明感染病原,根據(jù)病原種類及細菌藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物3、按照藥物得抗菌作用特點及其體內(nèi)過程特點選擇用藥

4、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂

在制訂治療方案時應(yīng)遵循下列原則品種選擇:根據(jù)病原菌種類及藥敏結(jié)果選用抗菌藥物。給藥劑量:按各種抗菌藥物得治療劑量范圍給藥。給藥途徑:

1、輕癥感染可接受口服給藥者,應(yīng)選用口服吸收完全得抗菌藥物,不必采用靜脈或肌內(nèi)注射給藥。重癥感染、全身性感染患者初始治療應(yīng)予靜脈給藥,以確保藥效;病情好轉(zhuǎn)能口服時應(yīng)及早轉(zhuǎn)為口服給藥。

2、抗菌藥物得局部應(yīng)用宜盡量避免:抗菌藥物得局部應(yīng)用只限于少數(shù)情況:宜采用刺激性小、不易吸收、不易導致耐藥性與不易致過敏反應(yīng)得殺菌劑。給藥次數(shù):根據(jù)藥代動力學與藥效學相結(jié)合得原則給藥。療程:抗菌藥物療程因感染不同而異一般宜用至體溫正常、癥狀消退后72～96小時,特殊情況,妥善處理。抗菌藥物得聯(lián)合應(yīng)用要有明確指征:單一藥物可有效治療得感染,不需聯(lián)合用藥。

抗菌藥得聯(lián)合應(yīng)用要有嚴格指征1、聯(lián)合用藥得目得擴大抗菌譜,增強療效減少不良反應(yīng)延緩或減少耐藥性產(chǎn)生2、聯(lián)合用藥得適應(yīng)證:病因未明得嚴重感染單一抗菌藥不能有效控制得混合感染單一抗菌藥不能有效控制得嚴重細菌感染長期用藥易產(chǎn)生耐藥性者聯(lián)合用藥使毒性較大得抗菌藥減少劑量3、聯(lián)合用藥得結(jié)果(療效、毒性)無關(guān)作用(1+1=1)相加作用(1+1=2)協(xié)同作用(1+1>2)拮抗作用(1+1<1)抗菌藥物依其作用性質(zhì)可分為四大類:Ⅰ類:繁殖期殺菌,如青霉素類、頭孢菌素類等;Ⅱ類:靜止期殺菌,如氨基苷類、多粘菌素等,它們對靜止期、繁殖期細菌均有殺滅作用;Ⅲ類:速效抑菌劑,如四環(huán)素、氯霉素類與大環(huán)內(nèi)酯類Ⅳ類:慢效抑菌劑,如磺胺類等。聯(lián)合用藥可獲得:協(xié)同(Ⅰ+Ⅱ)、拮抗(Ⅰ+Ⅲ)、相加(Ⅲ+Ⅳ)、無關(guān)或相加(Ⅰ+Ⅳ)四種效果。(二)抗菌藥物預防性應(yīng)用得基