顛覆科研界AI助力藥物臨床前研發(fā)！國(guó)內(nèi)企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)格局分析

顛覆科研界，AI助力藥物臨床前研發(fā)！國(guó)內(nèi)企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)格局分析隨著人工智能（AI）技術(shù)的飛速發(fā)展，其在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用日益廣泛，尤其在臨床前研發(fā)階段，AI技術(shù)正逐步成為提升研發(fā)效率、降低失敗率的重要工具。AI不僅加速了研發(fā)進(jìn)程，還顯著降低了研發(fā)成本和風(fēng)險(xiǎn)，為藥物研發(fā)帶來(lái)了一場(chǎng)前所未有的變革。本文基于藥融咨詢2023年《中國(guó)AI制藥企業(yè)白皮書(shū)》部分精彩內(nèi)容，將從AI輔助藥物理化特性預(yù)測(cè)、藥物劑型設(shè)計(jì)、藥物ADMET性質(zhì)預(yù)測(cè)以及國(guó)內(nèi)企業(yè)布局等方面，探討AI在藥物臨床前研發(fā)中的深度應(yīng)用。一、AI助力藥物臨床前研發(fā)概覽AI在藥物臨床前研發(fā)側(cè)重于非臨床藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和毒理學(xué)研究。藥物的物理化學(xué)特性及其ADMET特性對(duì)于藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)研究至關(guān)重要。候選藥物的不良特性可能導(dǎo)致昂貴的藥物開(kāi)發(fā)階段失敗。利用AI技術(shù)通過(guò)對(duì)候選藥物的相關(guān)特性進(jìn)行早期評(píng)估，可以降低臨床研究的失敗率和損失。二、AI輔助藥物理化特性預(yù)測(cè)候選藥物的ADMET特性直接受其物理化學(xué)特性的影響，對(duì)于藥物成功上市至關(guān)重要。例如，藥物分子的溶解度會(huì)嚴(yán)重影響藥物的制劑方法，而藥物分子在不同pH條件下的ADMET特性則深受其電荷狀態(tài)的影響。盡管并非所有具有潛在藥物價(jià)值的苗頭化合物最終都能成功上市，但通過(guò)對(duì)苗頭化合物理化特性的研究，能夠提供大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，完善AI預(yù)測(cè)模型，助力藥物晶型的設(shè)計(jì)與改良，制劑的設(shè)計(jì)與優(yōu)化，并為其他藥物的設(shè)計(jì)提供經(jīng)驗(yàn)與靈感。最新技術(shù)舉例（1）AI技術(shù)輔助藥物晶型預(yù)測(cè)多晶型現(xiàn)象是一種物質(zhì)可以存在多種不同晶體結(jié)構(gòu)中的現(xiàn)象，對(duì)于化學(xué)藥物分子，幾乎所有固體藥物都具有多態(tài)性。由于晶型的變化可以改變固體化學(xué)藥物的許多物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。藥物發(fā)展史上，存在一些藥物由于晶型問(wèn)題而導(dǎo)致上市失敗的情況。晶型預(yù)測(cè)（CSP）是指給定分子的二維結(jié)構(gòu)式通過(guò)計(jì)算模擬獲得它的所有可能的穩(wěn)定晶型。晶型預(yù)測(cè)在制藥工業(yè)中具有重要意義。使用AI有效地動(dòng)態(tài)配置藥物晶型可以完全預(yù)測(cè)小分子藥物的所有可能的晶型，與傳統(tǒng)的藥物晶型研發(fā)相比，制藥公司不必?fù)?dān)心缺少重要的晶型。此外，晶型預(yù)測(cè)技術(shù)大大縮短了晶體的發(fā)展周期，更有效地選擇了合適的藥物晶型，縮短了開(kāi)發(fā)周期并且降低成本?，F(xiàn)常見(jiàn)的方法或工具有CrystallineSpongeMethod、Dimorphite、ChemML等。（2）AI技術(shù)輔助藥物熱力學(xué)溶解度預(yù)測(cè)技術(shù)利用AI技術(shù)能夠識(shí)別并預(yù)測(cè)新分子溶解度等理化性質(zhì)，在確定研發(fā)成本或臨床前終止研發(fā)至關(guān)重要。實(shí)驗(yàn)中測(cè)量溶解度存在較大的不確定性，導(dǎo)致測(cè)得的溶解度可能被高估?；谖锢砟Ｐ偷牡谝恍栽碛?jì)算預(yù)測(cè)溶解度需要高額的計(jì)算成本，可行性較低。利用人工智能技術(shù)建立基于物理模型的熱力學(xué)溶解度預(yù)測(cè)流程，實(shí)現(xiàn)了輕量級(jí)晶型預(yù)測(cè)技術(shù)，這對(duì)于預(yù)測(cè)分子的熱力學(xué)溶解度具有重要意義。這些方法可以幫助提高溶解度預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，加速藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程，并為決策提供更可靠的依據(jù)。（3）AI技術(shù)輔助指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)制備新晶型三、AI輔助藥物劑型設(shè)計(jì)在藥物研發(fā)領(lǐng)域，藥物劑型設(shè)計(jì)是一個(gè)至關(guān)重要的環(huán)節(jié)，它決定了藥物在體內(nèi)的釋放速度、生物利用度以及最終的治療效果。近年來(lái)，隨著AI技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，其在藥物劑型設(shè)計(jì)領(lǐng)域的應(yīng)用也更加廣泛和深入，為藥物研發(fā)帶來(lái)了更加精準(zhǔn)、高效和個(gè)性化的解決方案。最新技術(shù)舉例目前，AI輔助藥物劑型設(shè)計(jì)的應(yīng)用有：預(yù)測(cè)藥物釋放、開(kāi)發(fā)3D打印片劑、檢測(cè)片劑缺陷、估算崩解速率、藥物粒度檢查、設(shè)計(jì)吸入制劑、改善噴霧劑相容性、預(yù)測(cè)聚集程度、估算崩解速率、檢測(cè)膠囊內(nèi)顆粒缺陷、控制制粒過(guò)程、預(yù)測(cè)粒度分布、預(yù)測(cè)溶解速率和曲線等。四、AI助力藥物ADMET性質(zhì)預(yù)測(cè)ADMET（藥物吸收，分配，代謝，排泄和毒性研究）是當(dāng)代藥物設(shè)計(jì)和藥物篩選中十分重要的方法。臨床試驗(yàn)的失敗通常是由于藥物的ADMET問(wèn)題，而不是缺乏療效。傳統(tǒng)的ADMET研究非常耗時(shí)且昂貴，但同時(shí)又是能否成藥一個(gè)很重要的條件。AI可提取化合物相關(guān)結(jié)構(gòu)特征，評(píng)估多個(gè)ADMET參數(shù)間的關(guān)系和趨勢(shì)，有效提升ADMET性質(zhì)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。AI在藥物ADMET預(yù)測(cè)的原理主要基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法。這些算法使用了大量已知藥物的ADMET數(shù)據(jù)來(lái)訓(xùn)練預(yù)測(cè)模型，并通過(guò)預(yù)測(cè)藥物分子的化學(xué)和物理屬性來(lái)推測(cè)其ADMET性質(zhì)。數(shù)據(jù)的質(zhì)量和數(shù)量是ADMET預(yù)測(cè)的巨大障礙。大多數(shù)預(yù)測(cè)模型由數(shù)百到數(shù)千個(gè)小型化學(xué)數(shù)據(jù)集組成，無(wú)法覆蓋足夠的化學(xué)空間。生物活性測(cè)定的數(shù)據(jù)受實(shí)驗(yàn)平臺(tái)的影響，容易產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)誤差，導(dǎo)致后續(xù)的數(shù)據(jù)管理產(chǎn)生困難。當(dāng)前數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的ADMET預(yù)測(cè)研究依賴于文獻(xiàn)衍生數(shù)據(jù)及公開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)量稀缺且數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊。這既考驗(yàn)公司對(duì)數(shù)據(jù)管理能力，也考驗(yàn)?zāi)Ｐ偷姆夯芰ΑＷ钚录夹g(shù)舉例定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（quantitativestructure–activityrelationship，QSAR）模型預(yù)測(cè)ADMET性質(zhì)從人工智能中受益的藥物發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵領(lǐng)域之一是ADMET性質(zhì)預(yù)測(cè)，通過(guò)定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（quantitativestructure–activityrelationship，QSAR）模型來(lái)預(yù)測(cè)多種性質(zhì)，從簡(jiǎn)單的物理化學(xué)性質(zhì)到復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）、藥效學(xué)（PD）和毒理學(xué)特性。重要的PK端點(diǎn)包括清除率、通透性和穩(wěn)定性；重要的藥效學(xué)端點(diǎn)包括藥物靶標(biāo)特異性和選擇性；重要的毒理學(xué)端點(diǎn)包括細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)和hERG抑制等。五、AI+臨床前研發(fā)國(guó)內(nèi)企業(yè)布局AI技術(shù)在藥物臨床前研發(fā)階段有著廣泛的應(yīng)用。主要包括晶型預(yù)測(cè)、劑型設(shè)計(jì)和藥物ADMET性質(zhì)預(yù)測(cè)等，其中能夠完成藥物ADMET性質(zhì)預(yù)測(cè)企業(yè)數(shù)量最多。由于技術(shù)發(fā)展時(shí)間長(zhǎng)，相對(duì)技術(shù)成熟，市面具有多款藥物ADMET性質(zhì)預(yù)測(cè)CADD軟件免費(fèi)開(kāi)源/商業(yè)化軟件，隨著AI技術(shù)的發(fā)展，相關(guān)軟件逐漸添加了AI功能輔助數(shù)據(jù)的提取與處理，承接相關(guān)業(yè)務(wù)門(mén)檻低，因此相關(guān)企業(yè)數(shù)量較多。但多數(shù)企業(yè)僅停留在對(duì)相關(guān)軟件的應(yīng)用，并未有創(chuàng)新的核心算法與技術(shù)的拓展。CADD的能力局限于對(duì)已有的知識(shí)和數(shù)據(jù)的篩選與優(yōu)化，相較之下，AIDD能夠充分探索未知的分子結(jié)構(gòu)空間，對(duì)更多未知的分子性質(zhì)進(jìn)行預(yù)測(cè)，給藥物研發(fā)帶來(lái)了顛覆性變革，但AIDD的發(fā)展需要高數(shù)量、高質(zhì)量的生物數(shù)據(jù)作為支撐。目前國(guó)內(nèi)企業(yè)的技術(shù)重點(diǎn)在于藥物ADMET性質(zhì)預(yù)測(cè)，布局晶型預(yù)測(cè)、劑型設(shè)計(jì)等方面國(guó)內(nèi)企業(yè)數(shù)量較少。藥物發(fā)現(xiàn)階段/臨床前研發(fā)階段國(guó)內(nèi)企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)格局利用AI技術(shù)主導(dǎo)或輔助藥物發(fā)現(xiàn)及臨床前研發(fā)階段是中國(guó)AIDD行業(yè)企業(yè)重點(diǎn)關(guān)注的技術(shù)，超過(guò)90%的行業(yè)企業(yè)在該方面有所投入。基于行業(yè)理解，我們將中國(guó)AIDD行業(yè)的企業(yè)主要分為AIDDBiotech企業(yè)、具備AI技術(shù)的藥企/CRO企業(yè)、具備AI技術(shù)的藥企/CRO企業(yè)、AIDD技術(shù)平臺(tái)企業(yè)（分類不包括引進(jìn)AI技術(shù)的大型制藥企業(yè)）。AIDDBiotech企業(yè)：即AI技術(shù)貫穿于新藥發(fā)現(xiàn)全過(guò)程的企業(yè)，該類企業(yè)以新藥管線研發(fā)為核心商業(yè)模式，此外部分Biotech企業(yè)與大型制藥企業(yè)開(kāi)展合作，承接藥物篩選等服務(wù)工作。AI技術(shù)驅(qū)動(dòng)的CRO企業(yè)：該類企業(yè)以CRO服務(wù)為核心商業(yè)模式，該類型公司無(wú)研發(fā)管線/管線數(shù)量較少，主要通過(guò)對(duì)外提供研發(fā)服務(wù)作為盈利模式。此外，該類型的公司也通過(guò)對(duì)外授權(quán)/售賣早期管線實(shí)現(xiàn)營(yíng)收。AIDD技術(shù)平臺(tái)企業(yè)：該類企業(yè)以軟件工具服務(wù)為核心商業(yè)模式。中國(guó)主要AIDD行業(yè)企業(yè)格局AI新藥研發(fā)的三要素是核心生物數(shù)據(jù)、基礎(chǔ)算力和核心算法，AIDD技術(shù)平臺(tái)企業(yè)基于本身在算法方面的優(yōu)勢(shì)，有望通過(guò)提供軟件產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)商業(yè)模式；平臺(tái)型研發(fā)企業(yè)通過(guò)與大型藥企/Biotech企業(yè)合作，完成項(xiàng)目的積累和自主研發(fā)能力邊際的不斷拓寬，在數(shù)據(jù)積累上會(huì)有較大優(yōu)勢(shì)，也有望衍生出AI新藥研發(fā)的CRO企業(yè)，專注于建立平臺(tái)提供服務(wù)，為不具備AI新藥前端開(kāi)發(fā)能力的企業(yè)提供支持；AI新藥研發(fā)最終走的也是新藥研發(fā)的邏輯，這也會(huì)催生一批在AI藥物管線開(kāi)發(fā)上具有突出能力的Biotech企業(yè)。中國(guó)主要A