生物化學(xué)：脂類代謝

Chapter8

脂類代謝

LipidMetabolism

本章重點(diǎn)：脂肪酸的β-氧化與從頭合成。脂類（lipid）:亦譯為脂質(zhì)或類脂。其化學(xué)本質(zhì)是脂肪酸和醇所形成的酯類及其衍生物。脂肪酸多為4碳以上的長(zhǎng)鏈一元羧酸

醇成分包括甘油、鞘氨醇、高級(jí)一元醇和固醇。脂類的生理功能：生物膜的骨架成分磷脂能量?jī)?chǔ)存形式甘油三酯參與信號(hào)識(shí)別、免疫糖脂激素、維生素的前體生物體表保溫防護(hù)脂肪儲(chǔ)存量大，熱值高:單位質(zhì)量能量最多（38kJ/g)如70kg人體，脂肪：2008320kJ

蛋白質(zhì)：105000kJ

糖原：2520kJ第一節(jié)

甘油三酯的分解代謝一.甘油三酯的水解組織中有三種脂肪酶，分步將甘油三酯水解成甘油二酯、甘油單酯，最終產(chǎn)生3分子脂肪酸和1分子甘油。三種酶：脂肪酶（限速酶）、甘油二酯脂肪酶、甘油單酯脂肪酶。

圖

甘油三酯的水解-1圖

甘油三酯的水解-2二、甘油代謝在脂肪細(xì)胞中，沒有甘油激酶，無法利用脂解產(chǎn)生的甘油。甘油進(jìn)入血液，轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟后才能被甘油激酶磷酸化，生成3-磷酸甘油，再經(jīng)磷酸甘油脫氫酶氧化成磷酸二羥丙酮，進(jìn)入糖酵解途徑或糖異生途徑。

磷酸二羥丙酮3-磷酸甘油醛甘油代謝生成的磷酸二羥丙酮將脂代謝與糖代謝聯(lián)系起來。作業(yè)：1分子甘油徹底氧化分解產(chǎn)生多少個(gè)ATP？三、脂肪酸的氧化（一）飽和偶數(shù)碳脂肪酸的β氧化1.β氧化概念飽和脂肪酸在一系列酶的作用下，羧基端的β位C原子發(fā)生氧化，碳鏈在α位C原子與β位C原子間發(fā)生斷裂，每次生成一個(gè)乙酰COA和較原來少二個(gè)碳單位的脂肪酸，這個(gè)不斷重復(fù)進(jìn)行的脂肪酸氧化過程稱為β-氧化.R1CH2CH2CH2CH2CH2COOH實(shí)驗(yàn)證據(jù)：1904年，F(xiàn)ranz和Knoop。實(shí)驗(yàn)前提：已知?jiǎng)游矬w內(nèi)不能降解苯環(huán)用苯基標(biāo)記含奇數(shù)碳原子的脂肪酸，喂飼動(dòng)物，尿中是苯甲酸衍生物馬尿酸。用苯基標(biāo)記含隅數(shù)碳原子的脂肪酸，喂飼動(dòng)物，尿中是苯乙酸衍生物苯乙尿酸。結(jié)論：脂肪酸的氧化是從羧基端β-碳原子開始，每次分解出一個(gè)二碳片斷，故稱為脂肪酸β氧化。2.脂肪酸的β氧化過程（1）脂肪酸的活化

脂肪酸首先在胞質(zhì)中被活化，形成脂酰CoA，然后進(jìn)入線粒體或在其它細(xì)胞器中進(jìn)行氧化。

在脂酰CoA合成酶(硫激酶)催化下，由ATP提供能量，將脂肪酸轉(zhuǎn)變成脂酰CoA：

總反應(yīng)式：（2）長(zhǎng)鏈脂酰CoA向線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)以脂酰肉堿形式轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)。β-氧化在線粒體基質(zhì)中進(jìn)行，而脂肪酸第一步活化在胞質(zhì)中，脂酰CoA（10C以上）不能進(jìn)入線粒體，需特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制來幫助跨膜。?；鈮A載體（β-羥基γ-三甲基氨基丁酸）以脂酰肉堿形式將脂酰CoA轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)。線粒體內(nèi)膜外側(cè)（胞質(zhì)側(cè)）：肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ催化，脂酰CoA將脂?；D(zhuǎn)移給肉堿的β羥基，生成脂酰肉堿。

線粒體內(nèi)膜：肉堿/脂酰肉堿移位酶將脂酰肉堿移入線粒體內(nèi)，并將肉堿移出線粒體。

線粒體內(nèi):肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ催化，使脂?；洲D(zhuǎn)移給CoA，生成脂酰CoA和游離肉堿。（3）線粒體內(nèi)的β-氧化過程①脂酰CoA脫氫生成β-反式烯脂酰CoA（脫氫）

脂酰CoA脫氫酶，以FAD為輔基。②△2反式烯脂酰CoA水化生成L-β-羥脂酰CoA（水化）

β-烯脂酰CoA水化酶。③L-β-羥脂酰CoA脫氫生成β-酮脂酰CoA（再脫氫）

L-β羥脂酸CoA脫氫酶，輔酶為NAD＋。

④β-酮脂酰CoA硫解(硫解)

酮脂酰硫解酶生成乙酰CoA和（n-2）脂酰CoA。*以16C的軟脂酸為例3.脂肪酸β-氧化小結(jié)（1）脂肪酸β-氧化時(shí)僅需活化一次，消耗兩個(gè)高能鍵相當(dāng)于2個(gè)ATP，生成脂酰CoA

。（2）長(zhǎng)鏈脂肪酸由線粒體外的脂酰CoA合成酶活化，經(jīng)肉堿運(yùn)到線粒內(nèi)；中、短鏈脂肪酸直接進(jìn)入線粒體，由線粒體內(nèi)的脂酰CoA合成酶活化。（3）β-氧化包括脫氫、水化、再脫氫、硫解4個(gè)重復(fù)步驟。4.脂肪酸β-氧化產(chǎn)生的能量（以16C的軟脂酸為例）

⑴活化消耗2ATP，生成軟脂酰CoA（胞質(zhì)中）⑵脂酰CoA脫氫，F(xiàn)ADH2產(chǎn)生1.5ATP。⑶β-羥脂酰CoA脫氫，NADH產(chǎn)生2.5ATP。⑷β-酮脂酰CoA硫解：乙酰CoA→TCA，10ATP(n-2)脂酰CoA→第二輪β氧化經(jīng)過7次循環(huán)，產(chǎn)生7個(gè)NADH，7個(gè)FADH2，8分子乙酰COA。

活化消耗：2ATPβ氧化產(chǎn)生：7×（1.5+2.5）ATP＝288個(gè)乙酰CoA：8×10ATP＝80

凈生成：108–2＝106ATP5.β-氧化的調(diào)節(jié)⑴脂?；M(jìn)入線粒體的速度是限速步驟，長(zhǎng)鏈脂肪酸生物合成的第一個(gè)前體丙二酸單酰CoA的濃度增加，可抑制肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ，限制脂肪酸氧化。⑵[NADH]/[NAD+]比率高時(shí)，β-羥脂酰CoA脫氫酶受抑制。⑶乙酰CoA濃度高時(shí)，可抑制硫解酶，抑制氧化。（二）奇數(shù)碳脂肪酸的β-氧化

先經(jīng)β-氧化途徑，得到乙酰CoA和丙酰CoA

丙酰CoA轉(zhuǎn)化成琥珀酰CoA，進(jìn)入TCA。

動(dòng)物體內(nèi)存在這條途徑，因此，在動(dòng)物肝臟中奇數(shù)碳脂肪酸最終能夠異生為糖。(三）

不飽和脂肪酸的氧化分解1.單不飽和脂肪酸的氧化（單個(gè)雙鍵，油酸）△3-順-十二烯脂酰COAHCH3(CH2)7C=CCH2(CH2)6C-SCOA-H

O油酰COA(18:1,△9)

-=3次β-氧化3CH3-C～SCOAO=321-

OCH3(CH2)7C=CCH2C-SCOAHH-△3順-△2反烯脂酰COA異構(gòu)酶（β-氧化中無）=-

OCH3(CH2)7CH2C=C-C-SCOAHH-=321△2-反-十二烯脂酰COA烯脂酰COA水化酶

OCH3(CH2)7CH2C-CH2-C-SCOAH-=OH-脫氫酶5次β-氧化6CH3-C-SCOA

O=多不飽和脂肪酸的氧化

≥2個(gè)雙鍵，亞油酸（18：2，△9,12）異構(gòu)酶（改變雙鍵位置和順反構(gòu)型）β-羥脂酰COA差向酶（改變?chǔ)?羥基構(gòu)型：D→L型）（四）脂肪酸的其它氧化途徑

1.α-氧化（不需活化，直接氧化游離脂肪酸）脂肪酸在一些酶的催化下，其α-C原子發(fā)生氧化，結(jié)果生成一分子CO2和較原來少一個(gè)碳原子的脂肪酸，這種氧化作用稱為α-氧化。

RCH2COOH→RCOOH+CO2

α-氧化對(duì)于降解支鏈脂肪酸、奇數(shù)碳脂肪酸、過分長(zhǎng)鏈脂肪酸（如腦中C22、C24）有重要作用。

2.ω-氧化12碳以上的脂肪酸是通過β-氧化進(jìn)行分解作用；少數(shù)的12C以下的脂酸可在微粒體中經(jīng)ω-氧化作用途徑，產(chǎn)生二羧酸。

脂肪酸在酶催化下，其ω碳（末端甲基C）原子發(fā)生氧化，先生成ω-羥脂肪酸，繼而氧化成α,ω-二羧酸的反應(yīng)過程，稱為ω-氧化。

CH3(CH2)nCOOHNADPH+H+NADP+混合功能氧化酶HOCH2(CH2)nCOOHNAD(P)+NAD(P)H+H+醇酸脫氫酶NAD(P)+NAD(P)H+H+醛酸脫氫酶HOOC(CH2)nCOOHNADPH+H+NADP+混合功能氧化酶

二羧酸從脂肪酸兩端進(jìn)行β-氧化（海洋中浮游細(xì)菌降解海面浮油）故ω-氧化加速了脂肪酸的降解速度。OHC(CH2)nCOOH四、酮體代謝在動(dòng)物肌肉中乙酰COA可以進(jìn)入TCA；在動(dòng)物肝、腎臟線粒體內(nèi)乙酰CoA可以生成丙酮、乙酰乙酸、D-β-羥丁酸，這三種物質(zhì)稱酮體。注意：酮體的三種化合物中D-β-羥丁酸不是酮1.酮體生成的意義酮體是肝輸出能量的一種形式，生成酮體的目的是將肝中脂肪酸氧化產(chǎn)生的大量的乙酰CoA

轉(zhuǎn)移出去。酮體分子小，溶于水，能通過血腦屏障及肌肉毛細(xì)管壁。腦組織細(xì)胞不能氧化脂肪酸，但能利用酮體。長(zhǎng)期饑餓，糖供應(yīng)不足時(shí)，酮體可以代替葡萄糖，成為腦及肌肉的重要能源。2.酮體的生成（肝、腎細(xì)胞的線粒體內(nèi)）肝臟線粒體中的乙酰CoA走哪一條途徑（生成酮或進(jìn)入TCA

），主要取決于草酰乙酸的可利用性。饑餓狀態(tài)下，草酰乙酸離開TCA，用于異生葡萄糖。只有少量乙酰CoA進(jìn)入TCA，大多數(shù)乙酰CoA用于合成酮體。酮體的生成過程：

1、2乙酰-CoA乙酰乙酰-CoA

2、乙酰乙酰-CoA＋乙酰-CoA

HMG-CoA

3、HMG-CoA

乙酰-CoA+乙酰乙酸HMG-CoA：-羥--甲基戊二酰-CoA3.酮體的分解肝臟是生成酮體的器官，但不能使酮體進(jìn)一步氧化分解，酮體在肝外組織（如心肌、腦等）中作為能源物質(zhì)進(jìn)一步分解成乙酰CoA參加三羧酸循環(huán)。乙酰乙酸在肌肉線粒體中經(jīng)β-酮脂酰CoA轉(zhuǎn)移酶催化，能被琥珀酰CoA活化成乙酰乙酰CoA,乙酰乙酰CoA被硫解酶裂解成乙酰CoA進(jìn)入三羧酸循環(huán)。

β-羥丁酸在β-羥丁酸脫氫酶作用下，脫氫生成乙酰乙酸，然后再轉(zhuǎn)變成乙酰CoA進(jìn)入TCA。丙酮可在一系列酶作用下轉(zhuǎn)變成丙酮酸或乳酸，進(jìn)而異生成糖。第二節(jié)

脂肪酸和甘油三酯的合成代謝

脂肪酸合成不是脂肪酸分解步驟（-氧化）的簡(jiǎn)單逆過程。從頭合成（乙酰CoA）在胞質(zhì)中（16碳以下）延長(zhǎng)途徑在線粒體或微粒體中（延長(zhǎng)酶系）

一、飽和脂肪酸的從頭合成

乙酰CoA是脂肪酸合成的起始（引）物，

丙二酸單酰CoA是鏈的延長(zhǎng)中2C供體。合成的原料：乙酰CoA（糖酵解、-氧化、aa氧化）

NADPH（40%磷酸戊糖途徑、60%蘋果酸酶反應(yīng)）

ATP和HCO3-1.乙酰CoA的轉(zhuǎn)運(yùn)（線粒體→細(xì)胞質(zhì)）乙酰CoA的來源：EMP丙酮酸乙酰CoA

脂肪酸

氧化乙酰CoA

氨基酸氧化乙酰CoA

轉(zhuǎn)運(yùn)方式：檸檬酸-丙酮酸循環(huán)

檸檬酸草酰乙酸丙酮酸H2OATPCO2乙酰CoA丙酮酸羧化酶線粒體內(nèi)膜線粒體基質(zhì)胞液三羧酸載體檸檬酸草酰乙酸乙酰CoA檸檬酸裂解酶蘋果酸丙酮酸NADH+H+NAD+NADP+NADPH+H+CO2脂肪酸合成蘋果酸酶蘋果酸糖酵解蘋果酸脫氫酶蘋果酸脫氫酶2.丙二酸單酰CoA的生成（供體活化）

乙酰CoA羧化酶：是脂肪酸合成的限速酶，不可逆。輔酶是生物素別構(gòu)酶：檸檬酸激活，脂肪酸抑制。3.脂肪酸合成酶復(fù)合體：

E.coli，6種酶和1種脂?；d體蛋白（ACP）。4-磷酸泛酰巰基乙胺是ACP的組成和活性部位。

脂肪酸合成過程中，ACP輔基上的-SH基以共價(jià)鍵與脂?；噙B。ACP輔基就象一個(gè)“搖臂”，攜帶脂?；梢粋€(gè)酶轉(zhuǎn)到另一個(gè)酶的活性位點(diǎn)上。脂酰基載體蛋白與輔酶A共同活性基團(tuán)：4-磷酸泛酰巰基乙胺脂肪酸合成酶復(fù)合體結(jié)構(gòu)示意圖

6種酶和1種脂?；d體蛋白（ACP)AT:ACP轉(zhuǎn)?；窴S:β-酮脂酰ACP合酶MT:丙二酸單酰ACP-轉(zhuǎn)移酶KR:β-酮脂酰ACP還原酶HD:羥脂酰-ACP脫水酶ER:烯脂酰-ACP還原酶（1）啟動(dòng)反應(yīng)（priming）乙酰-CoA:ACP轉(zhuǎn)?；福ˋT）

β-酮脂酰ACP合酶（KS）

4.脂肪酸從頭合成步驟乙酰-CoA:ACP轉(zhuǎn)?；福ˋT）β-酮脂酰ACP合酶（KS）（2）裝載（loading）丙二酸單酰ACP-轉(zhuǎn)移酶（MT）生成丙二酸單酰-S-ACP。丙二酸單?；cACP相連。乙?；?脂?；?與β-酮脂酰-ACP合成酶（KS）相連。為下一步縮合準(zhǔn)備了兩個(gè)底物。（3）縮合反應(yīng)（condensation）

β-酮脂酰ACP合成酶（KS）釋放的CO2來自形成丙二酸單酰CoA時(shí)所羧化的HCO3-

乙酰乙酰-S-ACP（4）還原反應(yīng)（reduction，第一次)

β-酮脂酰ACP還原酶（KR）/NADPH

生成D-β-羥?。ㄖ?ACP。（5）脫水反應(yīng)(dehydration)

羥脂酰-ACP脫水酶（HD）

生成β-烯丁（脂）酰-S-ACP。（6）還原反應(yīng)(reduction，第二次）烯脂酰-ACP還原酶（ER）/NADPH

形成了多2個(gè)C的丁酰-ACP或脂酰-ACP。第二次循環(huán)（7）釋放（動(dòng)物）軟脂酰-ACP硫酯酶軟脂酰-ACP+H2O→軟脂酸+HS-ACP以軟脂酸為例：由乙酰-CoA合成軟脂酸的總反應(yīng)：

8乙酰CoA+14NADPH+14H++7ATP+H2O→軟脂酸+8CoASH+14NADP++7ADP+7Pi7ATP用于合成7個(gè)丙二酸單酰CoA。1個(gè)乙酰CoA起始。7次循環(huán)，每1次循環(huán)有2次還原反應(yīng)（14NADPH）。

耗能：14NADPH，7ATP14×2.5+7=42ATP

奇數(shù)碳原子飽和脂肪酸合成是以丙二酸單酰ACP為起始引物，逐加的二碳也是以丙二酸單酰ACP作為供體。

多數(shù)生物僅限于形成軟脂酸（16C）。β-酮脂酰ACP合成酶不能接受16C脂?；?.延長(zhǎng)階段（在線粒體和微粒體中進(jìn)行）線粒體脂肪酸延長(zhǎng)酶系

以乙酰CoA為C2供體，不需要?；d體，由軟脂酰CoA與乙酰CoA直接縮合。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂肪酸延長(zhǎng)酶系

用丙二酸單酰CoA作為C2的供體，NADPH作為H的供體，中間過程和脂肪酸合