子宮頸上皮內(nèi)瘤變CIN Ⅱ保守管理的研究進(jìn)展 2025

子宮頸上皮內(nèi)瘤變CINⅡ保守管理的研究進(jìn)展2025子宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)Ⅱ是一種具有高度不確定性的診斷，傳統(tǒng)上通顯示，CINⅡ存在高消退率(50%~60%),這意味著如果對(duì)所有CINⅡ?yàn)榱藦腃INⅡ高消退率中獲益，許多國(guó)家已將保守管理作為C理判讀和陰道鏡點(diǎn)活檢可變性的影響；特定地將其納入保守管理的標(biāo)準(zhǔn)，以何種頻率和截點(diǎn)來確認(rèn)CINⅡ消退、持續(xù)或何時(shí)為疾病進(jìn)展，以及推薦治療等，仍然存在爭(zhēng)議。事實(shí)上，各國(guó)制定的CINⅡ保守管理策略仍缺乏共識(shí)。為此，未來研究將聚焦建立用于分層管理CINⅡ的評(píng)分系統(tǒng)和探索對(duì)CINⅡ預(yù)后影響的生物標(biāo)志物，這有助于對(duì)潛在及進(jìn)展至CINⅢ及以上病變(CINⅢ+)高風(fēng)險(xiǎn)的陰道鏡活檢診斷的CINⅡ患者進(jìn)行高危型人乳頭狀瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)持發(fā)生。1969年，Richart[1J按照異常細(xì)胞從基底膜到表面上皮比例的不同，將CIN分為CINI、Ⅱ和Ⅲ3個(gè)病理等級(jí)?；贑IN持續(xù)和進(jìn)展為子宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加與病理等級(jí)呈正相關(guān)，2014年WHO女性生殖器并確定其為預(yù)防子宮頸癌的最高敏感性標(biāo)志，2020年WHO女性生殖器官腫瘤分類[2]沿用了該概念。普遍的共識(shí)是，組織病理學(xué)確診的HSILOst?r[3]突出了CIN消退的理念，即CIN病變是動(dòng)態(tài)的，所有CIN都可能消退。生物學(xué)上CINⅡ是一種介于CINI和CINⅢ之間的“混合體”?？梢悦鞔_的是，并非所有CINⅡ都經(jīng)歷了癌前病變所需的分子變化[4],50%~60%的CINⅡ會(huì)在2年內(nèi)自然消退[5]。如果對(duì)所有Ⅲ作為單一實(shí)體管理，忽略了兩者不同的生物學(xué)特性，會(huì)阻礙對(duì)CINⅡ中病變可能消退患者的個(gè)體化管理。為了從CINⅡ的高消退率中獲益，對(duì)CINⅡ的保守管理已納入到許多國(guó)家制定的指南中。保守管理指的是對(duì)CINⅡ不立即進(jìn)行手術(shù)干預(yù)，而是采取包括子宮頸細(xì)進(jìn)展或發(fā)現(xiàn)CINⅢ及以上病變[CINⅢ+;包括CINⅢ、子宮頸原位腺癌(adenocarcinomainsitu,AIS)和子宮頸癌]時(shí)進(jìn)行治療。保守管盡管CINⅡ的保守管理被廣泛推薦，但各國(guó)對(duì)其納入標(biāo)準(zhǔn)缺乏共識(shí)，管期管理可能構(gòu)成保守管理的障礙[6],這與當(dāng)前圍繞CINⅡ臨床診斷的挑戰(zhàn)相對(duì)應(yīng)。本文通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，結(jié)合國(guó)內(nèi)外指南，對(duì)影響CINⅡ診斷準(zhǔn)確率的相關(guān)因素、保守管理策略的評(píng)估及患者的可接受性等進(jìn)行綜述，以提高臨床醫(yī)師對(duì)陰道鏡活檢診斷的CINⅡ保守管理的正確認(rèn)識(shí)和合理受到來自病理判讀和點(diǎn)活檢可變性的困擾，錯(cuò)誤的分類(過度診斷或診斷不足)會(huì)影響其真正本質(zhì)，凸顯出制定CINⅡ管理策略的復(fù)雜性。1.CINⅡ的組織病理學(xué)診斷與p16免學(xué)診斷是子宮頸病變分級(jí)的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但組織形態(tài)學(xué)上CIN表現(xiàn)為一連和認(rèn)知水平，具有一定的主觀性。因此，不可避免地存在觀察者內(nèi)(同一觀察者在不同時(shí)間或條件下對(duì)同一對(duì)象觀察)和觀察者間的差異。CINⅡ的組織形態(tài)學(xué)改變介于CINI和CINⅢ之間，其診斷的可重復(fù)性最差，這是臨床實(shí)踐中公認(rèn)的問題。一項(xiàng)在美國(guó)開規(guī)病理診斷的1509例CINⅡ,經(jīng)專家組的裁定診斷為正常、CINI、CINⅡ和CINⅢ分別為260、431、547和271例，即45.79%(691/1509)的患者存在病理診斷過度，17.96%(271/1509)的患者診斷不由于CINⅡ的診斷不能通過組織病理學(xué)檢查標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行可靠的區(qū)分，日常臨床實(shí)踐中通常無法獲得由病理專家小組進(jìn)行的審查，2012年美國(guó)陰道鏡檢查與子宮頸病理學(xué)會(huì)(AmericanSocietyofColposcopyandCervicalPathology,ASCCP)推薦使用p16免疫組化染色輔助診斷肛周及下生殖道鱗狀上皮病變，以提高CINⅡ診斷的準(zhǔn)確率并減少觀察者間的差異[8]。p16是一種細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白，在過度表達(dá)HPV達(dá)強(qiáng)度反饋性增加，反映了病變上皮存在HPV整合。與單獨(dú)進(jìn)行組織形態(tài)學(xué)觀察相比，HE染色和p16免疫組化染色聯(lián)合使用時(shí)診斷CINⅡ的中的陽性率并非100%[?1,10%~20%的CINⅡ?yàn)閜16陰性。一項(xiàng)回顧性研究顯示，子宮頸活檢p16陽性與陰性的CINⅡ在后續(xù)切除標(biāo)本(指子宮頸手術(shù)切除的標(biāo)本)中存在CINⅢ的比例分別為26.2%(27/103)和4.4%(2/45;P=0.002)[10],提示“p16陽性的CINⅡ”更有可能表現(xiàn)為HSIL,而“p16陰性的CINⅡ”更有可能表現(xiàn)為低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(low-gradesquamousintraepitheliallesion,L雖然p16陽性支持HSIL的診斷，但大多數(shù)p16陽性的CINⅡ不代表CINⅢ,p16陽性的CINⅡ與CINⅢ不具有相同的臨床等效性(發(fā)展為子宮頸癌的潛能不同)。Chen等[11J報(bào)道，子宮頸活檢p16陽性的CINⅡ組在后續(xù)切除標(biāo)本中的病理降級(jí)率高于CINⅢ組(分別為27.01%、18.82%;P=0.012)。一項(xiàng)前瞻性研究還顯示，57%的p16陽性CINⅡ在12個(gè)月內(nèi)消退[7]。CINⅢ的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)超p16陽性處理的角度看，p16陽性的CINⅡ與CINⅢ不能被完全等同于一個(gè)臨床值得注意的是，30%~50%的CINI也可能呈現(xiàn)p16彌漫性陽性[8], I或CINⅡ時(shí)，方可借助p16輔助鑒別。雖然，采用p16染色的目的是使用基于生物學(xué)的客觀檢測(cè)來提高不可重復(fù)離形態(tài)學(xué)診斷而完全依賴p16染色進(jìn)行診斷也不可取，p16不應(yīng)用于具總之，雖然CINⅡ的形態(tài)學(xué)診斷或p16染色都有局限性，但兩者結(jié)合可表明，陰道鏡指導(dǎo)下活檢標(biāo)本與后續(xù)切除標(biāo)本的體準(zhǔn)確率為71.9%,漏檢率(漏檢HSIL及子宮頸癌)為11.8%[12]。有報(bào)道，子宮頸活檢診斷的CINⅡ后續(xù)切除標(biāo)本中病理升級(jí)率為37.03%[13]。何曉明等[14J報(bào)道，在148例活檢診斷CINⅡ的后續(xù)切除標(biāo)本中，病理升級(jí)率達(dá)47.97%,包括活檢漏檢CINⅢ69例以及子宮頸鱗癌Ia1期和Ib1期各1例?；顧z診斷的CINⅡ中子宮頸癌的漏檢率為0.3%~1.2%[15],而陰道鏡下檢出AIS的敏感度僅為9.8%,陰性預(yù)測(cè)值為12.5%,超過5%的子宮頸活檢診斷的HSIL中存在AIS的漏檢[16],約15%的AIS可與隱匿的浸潤(rùn)性腺癌共存[17]。檢病理診斷只是數(shù)個(gè)全面判斷子宮頸病變的病為，陰道鏡檢查的準(zhǔn)確率與專業(yè)人員經(jīng)驗(yàn)以及技術(shù)水平呈正比[12],陰道鏡下對(duì)任何程度醋酸白變化的多點(diǎn)活檢，一定子宮頸活檢CINⅡ的診斷確定后，重要的是甄別哪些患者可以從即時(shí)手術(shù)治療中獲益?哪些可以放棄或大幅度推遲手術(shù)治療?選擇保守管理的宮頸鱗柱交接(squamouscolumnarjunction,SCJ)的可見性、子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查和HPV檢測(cè)結(jié)果、陰道鏡下觀察的病變特征、宿主的甲基1.年齡：25歲以下年輕女性子宮頸活檢診斷的HSIL中85%通常為CINⅡ[18],且該年齡段6~12個(gè)月內(nèi)CINⅡ消退率可達(dá)73%~88%[19,20]。年輕女性中存在AIS的風(fēng)險(xiǎn)低(大多數(shù)情況下AIS診斷年齡在30~40歲之間),子宮頸癌的發(fā)生率接近零。2001—2019年間美國(guó)<25歲的子宮頸癌年發(fā)病率僅為(0.08~0.29)/100000[21]。過去10年中，大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)<25歲的CINⅡ給予積極保守管理已達(dá)成共識(shí)，正是基但世界范圍內(nèi)，初次生育年齡延后已成為趨勢(shì)。根據(jù)1990—2020年我國(guó)人口普查和抽樣調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，2020年我國(guó)城市、鎮(zhèn)和農(nóng)村育齡期女性的生育年齡峰值分別推遲至28、26和26歲[22]。隨著生育政策放往往尚未完成生育或仍有再生育需求，僅根據(jù)年齡<25歲決定CINⅡ的保守管理遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。在規(guī)劃CINⅡ保守管理時(shí)，未來的妊娠意愿更為重要。況且，包括中國(guó)在內(nèi)的全球大多數(shù)國(guó)家不再建議對(duì)25歲以下女性進(jìn)同年齡段患者之間的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)沒有差異[23]。法國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究表聯(lián)性(P=0.792)[24]。丹麥的一項(xiàng)研究也觀察到30歲以下與以上患者的CINⅡ消退率相似(RR值為0.96~0.97)[25]。臨床實(shí)踐中，由于陰道鏡檢查的準(zhǔn)確率隨著年齡的增加而降低[12],活檢診斷的CINⅡ中漏檢CINⅢ的風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增加而增加，因此，仍需關(guān)注年齡因素對(duì)是陰道鏡診斷不足并漏檢HSIL及子宮頸癌的重要原因[12]。3型轉(zhuǎn)化區(qū)(SCJ不可見)時(shí)子宮頸活檢的HSIL漏檢率為22.4%,遠(yuǎn)高于1型或2型轉(zhuǎn)化區(qū)(SCJ可見)時(shí)的7.1%和7.5%[121。Pretorius等[151的研究發(fā)現(xiàn)，SCJ不可見時(shí)陰道鏡漏檢子宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)(0.63%,11/1744)高于SCJ可見時(shí)(0.27%,46/16747;P=0.011)。近期，馬曉黎等[29]的研究也顯示，SCJ不可見時(shí)CINⅡ患者中漏檢>CINⅡ的風(fēng)險(xiǎn)增加9.639倍。盡管可用子宮頸管搔刮(endocervicalcurettage,ECC)術(shù)評(píng)估陰道鏡下不可見的子宮頸管區(qū)域，但ECC是一種“盲檢”法，陰SCJ是否可見也是各國(guó)指南選擇是否保守管理時(shí)的爭(zhēng)論焦點(diǎn)。2012版ASCCP指南[30]對(duì)CINⅡ的保守管理并未設(shè)置SCJ可見的條件，而2019版ASCCP指南[31則強(qiáng)調(diào)了SCJ可見作為對(duì)≥25歲CINⅡ保守管理的必需條件。大多數(shù)國(guó)家的指南要求在陰道鏡檢查中進(jìn)行全面的轉(zhuǎn)化區(qū)和子宮頸病變的觀察評(píng)估[26,32,33]。在人群水平上，年齡是決定SCJ可見性的主要因素，隨著年齡的增長(zhǎng)，SCJ的可見性明顯降低。SCJ不可見在30~50歲年齡段女性中平均占21%[34];<30歲中占5%~20%[34,35],而該年齡段發(fā)生子宮頸癌的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)并不高，為3.0/100000[36]。一項(xiàng)納入18537例陰道鏡檢查的研究顯示，活檢CINⅡ、ECC≤CINI時(shí)，陰道鏡檢查隱匿性子宮頸癌的漏檢率僅為0.1%[15]。澳大利亞、德國(guó)等指南并未將SCJ可3.子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查和HPV檢測(cè)結(jié)果及陰道鏡下病變特征：HPV16型是全球范圍內(nèi)未接種疫苗的CINⅡ及以上病變(CINⅡ+)患者中最常見的HPV亞型，并以逐步癌變?yōu)樘卣?，即使在免疫功能正常的女性中也理達(dá)24個(gè)月的205例年齡為25~30歲的CINⅡ患者中，47%HPV16型陽性的CINⅡ進(jìn)展至CINⅢ+[39]。其他研究中的多因素分析也顯示，HPV16型陽性增加了CINⅡ持續(xù)或進(jìn)展至CINⅢ+的風(fēng)險(xiǎn)(OR值為1.97~4.80)[40,41]。另有研究發(fā)現(xiàn)，HPV16型陽性的CINⅡ患者接受延遲子宮頸環(huán)形電切(loopelectprocedure,LEEP)術(shù)治療(大多數(shù)經(jīng)歷了CINⅡ的進(jìn)展)較診斷時(shí)立即接受LEEP術(shù)治療者，早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)高30%(RR=1.29,95%CI為1.08~1.55)[42],以此說明HPV16型陽性的CINⅡ及時(shí)干預(yù)的重子宮頸病變的面積與后續(xù)切除標(biāo)本中病理升變延伸至多個(gè)象限者相比，病變局限于1個(gè)象限的CINⅡ消退率較高(OR=6.50,95%CI為1.20~35.23)[43]。而細(xì)胞學(xué)結(jié)果為HSIL時(shí)，HSIL病灶累及1~2個(gè)象限者僅占35.2%[44]。伴有細(xì)胞學(xué)結(jié)果為HSIL的CINⅡ增加了陰道鏡漏檢CINⅢ+、CINⅡ持續(xù)或進(jìn)展至CINⅢ+的風(fēng)險(xiǎn)(OR值為3.85~5.00)[40,41,45]。丹麥的一項(xiàng)關(guān)于CINⅡ的真實(shí)世界研究中，48.8%的CINⅡ細(xì)胞學(xué)結(jié)果為HSIL,高危型HPV陽性者中HPV16型陽性率最高，但經(jīng)專家審核后，26.6%的CINⅡ降為CINI或正常[46]。雖然該研究旨在強(qiáng)調(diào)提高病理準(zhǔn)確診斷CINⅡ的必要性，但也反映了在實(shí)際臨床診療中所有細(xì)胞學(xué)結(jié)果為HSIL或HPV16型陽性的CINⅡ患者初診時(shí)均接受手術(shù)治法國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，基線時(shí)高級(jí)別細(xì)胞學(xué)異常[包括HSIL、不除外高度病變的不典型鱗狀上皮細(xì)胞(atypicalsquaexcludehigh-gradelesion,ASC-H)]或HPV16型陽性的CINⅡ,雖然病變消退時(shí)間是低級(jí)別細(xì)胞學(xué)異常[包括LSIL、未明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細(xì)胞(atypicalsquamouscellofsignification,ASCUS)]或非HPV16型陽性者的2~3倍，但在中位隨訪25個(gè)月時(shí)兩者均未發(fā)現(xiàn)子宮頸癌[24]。HPV16型的致癌潛力導(dǎo)致其從感染到子宮頸癌前病變的進(jìn)展更快，因此，HPV16型相關(guān)的CINⅡ在更年輕女性中常見。中國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)，年齡<30歲女性中，HPV16型相關(guān)的CINⅡ占比高達(dá)56.2%[47]。但HPV16型陽性的CINⅡ進(jìn)展具有年齡依賴性，日本的一項(xiàng)平均隨訪22個(gè)月的研究發(fā)現(xiàn)，40~49歲組CINⅡ患者均進(jìn)展為CINⅢ,而HPV清除并細(xì)胞學(xué)檢查正常者都發(fā)生在相對(duì)年輕組[48]。這些研究說明，盡管在CINⅡ中檢測(cè)到HPV16型陽性或細(xì)胞學(xué)結(jié)果為HSIL對(duì)保守管理提出了警示，但存在不良預(yù)后因素并不意味著CINⅡ不會(huì)消退，也不意味著必須在基線時(shí)接受手術(shù)。必須認(rèn)識(shí)到，目前關(guān)于HPV16型陽性或可單獨(dú)或組合出現(xiàn)在CINⅡ中，還存在CINⅡ病變大小、患者年齡差異為HSIL或HPV16型陽性的CINⅡ進(jìn)行80.8%的英國(guó)陰道鏡醫(yī)師認(rèn)為，涉及多象限的大病灶是CINⅡ保守管理的相對(duì)禁忌[50]。西班牙的指南將病變面積<50%子宮頸作為保守管理4.甲基化檢測(cè)：盡管CINⅡ的轉(zhuǎn)歸不同，但目前無法在形態(tài)學(xué)上區(qū)分具的表觀遺傳學(xué)改變來區(qū)分(子宮頸病變過程中宿主或病毒基因表達(dá)發(fā)生變化而編碼基因序列不變)[52]。荷蘭的一項(xiàng)前瞻性觀察性研究評(píng)估了針對(duì)宿主FAM19A4/miR124-2基因的甲基化檢測(cè)對(duì)CINⅡ或CINⅢ臨床轉(zhuǎn)歸的預(yù)后價(jià)值，共納入114例未經(jīng)治療的CINⅡ或CINⅢ患者并對(duì)其實(shí)施為期24個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示，F(xiàn)AM19A4/miR124-2基因甲基化陰性者與陽性者相比，更可能出現(xiàn)病變消退(消退率分別為74.7%、5.免疫功能缺陷：有充分的證據(jù)表明，免疫功能低下[人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、使用免疫抑制藥物]的女性患CIN和子宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[50]。關(guān)于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療以及對(duì)CIN進(jìn)展影響的研究目前尚無定萃分析中，15例(0.5%)CINⅡ患者在保守管理期間被診斷為子宮頸癌，這些患者也可能是在基線時(shí)就已被漏診。此外，由于約50%的CINⅡ可漏診的CINⅢ及CINⅡ持續(xù)或進(jìn)展的高?；颊咭源_保及時(shí)治療的重要性。有文獻(xiàn)報(bào)道，保守管理期間失訪或未遵從研究方案者達(dá)21.4%~40.0%[54,55],有必要選擇適宜人群并確保其遵守隨訪承諾。對(duì)于以何種頻率來確認(rèn)病變消退、持續(xù)存在或進(jìn)具體操作流程尚未有明確定義。不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供的管理強(qiáng)度可能不同，取決于臨床醫(yī)師的技術(shù)水平或當(dāng)?shù)蒯t(yī)療資源以及患者接受和就診的能力。鏡檢查，必要時(shí)行子宮頸活檢。子宮頸活檢守管理的最長(zhǎng)時(shí)間可能為24~36個(gè)月[31,331,但最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，90%的病變消退或進(jìn)展都在隨訪的12個(gè)月內(nèi)被發(fā)現(xiàn)[23]。保守管理的CINⅡ患者中，病變消退后CINⅡ的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加可能與病毒學(xué)消退率(56.4%)低于組織學(xué)消退率(77.3%)[54]。一項(xiàng)對(duì)<25歲的CINⅡ患者其病變消退后的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，中位隨訪時(shí)間為4年，接受過治療的CINⅡ患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著低于保守管理者(4%、組和保守