自身免疫性肝炎臨床科學(xué)進(jìn)展2025

severeAIH自身免疫性肝炎的疾病譜系和治療選擇一、存在爭(zhēng)議的領(lǐng)域1.B細(xì)胞在發(fā)病機(jī)制中是否發(fā)揮作用，是否因此成為合適的治療靶點(diǎn)?自身免疫性肝炎主要是一種由CD4細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的疾病，但B細(xì)胞是抗原呈遞細(xì)胞，因此可能會(huì)影響T細(xì)胞的刺激。所以，針對(duì)B細(xì)胞的療法可能會(huì)有所幫助，但針對(duì)T細(xì)胞的療法更有前景。2.AIH的診斷是否必須具備可檢測(cè)到的自身抗體和升高的IgG?自身抗體以及IgG的選擇性升高是AIH的典型特征。然而，自身抗體是自然免疫反應(yīng)的一部分，因此自身抗體的存在并不是非黑即白的。在急性AIH中，IgG和自身抗體水平有時(shí)仍可能正常或偏低。3.在治療期間監(jiān)測(cè)自身抗體滴度是否有作用?自身抗體滴度與IgG水平密切相關(guān)，目前認(rèn)為監(jiān)測(cè)IgG水平已足夠。然而，由于疾病特征可能會(huì)隨時(shí)間變化，因此在幾年后應(yīng)重新評(píng)估自身抗體，尤其是在膽汁淤積性病例中，因?yàn)樵l(fā)性膽汁性膽管炎/自身免疫性肝炎的變異綜合征可能隨著時(shí)間的推移才顯現(xiàn)出來。4.是否存在一種AIH/PBC變異綜合征，作為AIH的一種變異型，或是PBC的一種變異型?迄今為止的所有證據(jù)均表明，原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)存在不同程度的肝臟炎癥活動(dòng)的連續(xù)譜，尤其是在年輕患者中。在極少數(shù)特殊病例中，兩種疾病可能會(huì)同時(shí)出現(xiàn)，但這種情況極為罕見。此外，這些不同的疾病特征可能會(huì)依次出現(xiàn)(PBC->PBC/AIH或AIH->PBC/AIH)。然而，這種爭(zhēng)論在一定程度上是學(xué)術(shù)性的，因?yàn)榕R床管理應(yīng)主要依據(jù)臨床疾病表現(xiàn)，即具有明顯AIH特征的PBC應(yīng)與AIH采取類似的治療方式。5.藥物性肝損傷能否誘發(fā)自身免疫性肝炎?AIH的定義是針對(duì)自身抗原的，因此藥物性肝損傷(DILI)與自身免疫性肝炎不同。然而，可以想象，無論是由于藥物性肝損傷、病毒性肝炎還是其他肝臟損傷導(dǎo)致的肝內(nèi)炎癥環(huán)境的變化，都可能是打破生理肝臟耐受性的觸發(fā)因素。6.在誘導(dǎo)AIH緩解方面，使用布地奈德是否比潑尼松龍更具優(yōu)在肝臟發(fā)炎的情況下，布地奈德的首過效應(yīng)會(huì)因代謝細(xì)胞色素P4503A的下調(diào)而被消除，布地奈德的作用可能與潑尼松龍?jiān)谌硇?yīng)方面相似。潑尼松龍由于劑量范圍更廣且半衰期更方便，允許每日一次給藥，因而使用起來更簡(jiǎn)便，可能也更有效。因此，出于實(shí)際操作中的可預(yù)測(cè)性，我們更傾向于使用潑尼松龍。7.在維持AIH緩解方面，使用布地奈德是否比潑尼松龍更具優(yōu)勢(shì)?AIH的維持治療最好不使用激素。如果必須使用激素，通常5-7.5毫克潑尼松龍的劑量就足夠且安全。關(guān)于低劑量布地奈德的數(shù)據(jù)不足。此外，我們不清楚布地奈德與潑尼松龍的生物等效劑量是多少，而且布地奈德較短的半衰期也使每日一次給藥的合理性受到質(zhì)疑。8.嗎替麥考酚酯在AIH的治療中是否優(yōu)于硫唑嘌呤?嗎替麥考酚酯的耐受性更好，但療效可能非常相似。我們通常更傾向于使用硫唑嘌呤，因?yàn)榭梢员O(jiān)測(cè)藥物水平(6-硫鳥嘌呤核苷和6-甲基鳥嘌呤單磷酸鹽),劑量可以優(yōu)化(在某些情況下可與別嘌醇聯(lián)合使用),在懷孕期間使用是安全的，而且在大多數(shù)國(guó)家價(jià)格便宜得多——但在患者對(duì)硫唑嘌呤不耐受的情況下，我們會(huì)經(jīng)常使用嗎替麥考酚酯。9.最佳的二線和三線策略是什么?很遺憾，回答這個(gè)問題的數(shù)據(jù)不足。對(duì)于硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤不耐受的情況，我們首選嗎替麥考酚酯。如果療效不佳，我們會(huì)采取監(jiān)測(cè)并優(yōu)化藥物濃度的方法，同時(shí)解決治療依從性問題，并重新審視最初的診斷(例如，在兒童和青少年中，潛在的原發(fā)性硬化性膽管炎可能是無法達(dá)到緩解的原因)。由于缺乏比較數(shù)據(jù)，三線治療方案應(yīng)根據(jù)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)來選擇。10.緩解應(yīng)依據(jù)組織學(xué)、轉(zhuǎn)氨酶正?；?，還是轉(zhuǎn)氨酶和IgG均正?；瘉矶x?谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)恢復(fù)正常或接近正常是最重要的治療目標(biāo)。組織學(xué)檢查存在取樣誤差問題，但對(duì)于治療反應(yīng)不完全或可能間歇性發(fā)作的患者可能有幫助，尤其是為了區(qū)分藥物性肝損傷(DILI)與發(fā)作情況。 AIHdiagnosis1-2weeks4weeksRelapse?自身免疫性肝炎管理的時(shí)間進(jìn)程及關(guān)鍵決策點(diǎn)二、臨床管理未來研究和進(jìn)展的重要領(lǐng)域1.無激素/激素減量治療方案從患者的角度來看，這是首要任務(wù)，鑒于風(fēng)濕病及其他自身免疫性疾病(包括炎癥性腸病)方面取得了巨大進(jìn)展，這一目標(biāo)應(yīng)當(dāng)是可行的。同時(shí)，在誘導(dǎo)期使用短期的糖皮質(zhì)激素治療，可能與治療其他自身免疫性疾病一樣，有助于加快緩解速度，并提高新型更特異免疫療法的效果。2.更特異的免疫療法由于長(zhǎng)期使用類固醇和硫嘌呤療法(有時(shí)長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年)在自身免疫性肝炎(AIH)的治療中已被認(rèn)為是可以接受的(盡管存在副作用),而制藥業(yè)和科學(xué)界卻未能解決對(duì)更特異、耐受性更好的治療方案的未滿足需求。隨著我們對(duì)導(dǎo)致肝臟自身免疫攻擊的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)了解得越來越多，更特異的免疫療法應(yīng)該會(huì)逐漸出現(xiàn)。鱗狀細(xì)胞癌以及可能的其他惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是在老年患者中，再加上只有不到20%的患者能夠完全停藥，這對(duì)患者來說非常令人擔(dān)憂和沮喪。作為第一步，應(yīng)在試點(diǎn)研究中測(cè)試現(xiàn)有的更特異的免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制藥物，并研究其潛在生物學(xué)機(jī)制。作為第二步，應(yīng)研究新的方法，例如藥物組合，以及干擾抗原呈遞、脫敏策略等想法。針對(duì)新療法的孤兒藥法規(guī)開辟了新的途徑，但我們需要在學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間展開對(duì)話，以果斷推進(jìn)這一領(lǐng)域的發(fā)展，因?yàn)樘剿餍耘R床試驗(yàn)面臨太多障礙。3.個(gè)體化治療(包括患者授權(quán))受影響的患者需要有能力做出自己的知情治療決定。這需要有無偏見的數(shù)據(jù)以普通人能理解的形式呈現(xiàn)，加強(qiáng)患者權(quán)益倡導(dǎo)，并獲取有關(guān)生活質(zhì)量、副作用和其他方面數(shù)據(jù)，以便患者在做出個(gè)人選擇時(shí)能與肝臟特異性影響進(jìn)行權(quán)衡。肝病專家與患者之間的合作需要專業(yè)的護(hù)理結(jié)構(gòu)，因?yàn)橹挥薪?jīng)驗(yàn)豐富的自身免疫性肝炎肝病專家才能提供足夠可靠的事實(shí)和建議，以告知患者并建立平衡的治療伙伴關(guān)系。4.患者報(bào)告的結(jié)果，特別是疲勞減輕在探討ALT與IgG正?；膯栴}時(shí)，我們忽略了患者往往更看重其他方面。長(zhǎng)期以來，人們認(rèn)為疲勞只是原發(fā)性膽汁性膽管炎 (PBC)的特征，但許多自身免疫性肝炎(AIH)患者也報(bào)告有疲勞癥狀，還有抑郁癥狀、焦慮以及擔(dān)心將疾病遺傳給子女。在確定治療目標(biāo)時(shí)，需要關(guān)注患者的健康狀況，優(yōu)化治療以達(dá)到生理和心理的雙重終點(diǎn)。5.改善診療結(jié)構(gòu)/標(biāo)準(zhǔn)化診療自身免疫性肝炎是一種非常復(fù)雜的疾病，雖然取得良好的初始治療反應(yīng)相對(duì)容易，但長(zhǎng)期治療則是一項(xiàng)極其艱巨的任務(wù)，需要專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。在專家中心接受治療的患者已被證明生活質(zhì)量更