他汀對糖尿病患者的作用

他汀對糖尿病患者的作用第一頁，共四十八頁。目錄1糖尿病患者的動(dòng)脈粥樣硬化病變23他汀對動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用及平安性我國心血管疾病負(fù)擔(dān)重，但他汀使用嚴(yán)重缺乏第二頁，共四十八頁。周圍動(dòng)脈〔除冠狀動(dòng)脈和腦血管外的其它動(dòng)脈〕的狹窄、閉塞，使遠(yuǎn)端組織出現(xiàn)相應(yīng)缺血痙攣或壞死主要累及下肢動(dòng)脈主要病因是動(dòng)脈粥樣硬化周圍動(dòng)脈病變(PeripheralArterialDisease，PAD〕第三頁，共四十八頁。CRP=C反響蛋白；;LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.單核細(xì)胞LDL-C黏附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細(xì)胞CRP斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥內(nèi)皮功能受損LDL-C：動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)因子動(dòng)脈粥樣硬化性疾病是系統(tǒng)性、進(jìn)展性、多因性疾病第四頁，共四十八頁。動(dòng)脈粥樣硬化：大血管病變的重要發(fā)病機(jī)制MeadowsTA,etal.CircRes.2007;100:1261-1275第五頁，共四十八頁。全球PAD發(fā)病呈上升態(tài)勢Lancet2022;382:1329–40第六頁，共四十八頁。PAD發(fā)生心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加JAMA.2007;297(11):1197-1206.doi:10.1001/jama.297.11.1197第七頁，共四十八頁。糖尿病足患者5年死亡風(fēng)險(xiǎn)高DiabetesCare31:2143–2147,2022第八頁，共四十八頁。2型糖尿病大血管病變進(jìn)展趨勢更迅速管腔更狹窄病變更復(fù)雜病變部位更彌漫與非糖尿病患者相比，

糖尿病患者的動(dòng)脈粥樣硬化病變更為嚴(yán)重第九頁，共四十八頁。糖尿病患者存在多種危險(xiǎn)因素，

致動(dòng)脈粥樣硬化作用更強(qiáng)TheJournalofClinicalInvestigation.2004;114:613-615胰島素功能缺陷高血糖脂質(zhì)異常高血壓高凝狀態(tài)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素糖尿病相關(guān)危險(xiǎn)因素↑糖基化終產(chǎn)物↑反響性氧化物↑游離脂肪酸內(nèi)皮、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞改變更強(qiáng)的促炎癥作用更強(qiáng)的致動(dòng)粥作用第十頁，共四十八頁。Alldiabeticsover40shouldbeonstatin,EASDtoldDrJohnBetteridge英國倫敦聯(lián)合大學(xué)“所有年齡超過40歲的1型或2型糖尿病患者，都應(yīng)該使用他汀以降低卒中和冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)……”“糖尿病患者的斑塊負(fù)荷增加，其LDL-C具有特別的致動(dòng)脈粥樣硬化作用……”:///article/1129713.do第十一頁，共四十八頁。目錄1糖尿病患者的動(dòng)脈粥樣硬化病變23他汀對動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用及平安性我國心血管疾病負(fù)擔(dān)重，但他汀使用嚴(yán)重缺乏第十二頁，共四十八頁。他汀除降低LDL-C外，通過多種途徑穩(wěn)定斑塊LiaoJK.AmJCardiol.2005;96(suppl1):24F-33F.

血小板活化

血凝

內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目

膠原的作用

金屬基質(zhì)蛋白酶

AT1

受體

血管平滑肌細(xì)胞增殖

內(nèi)皮素

巨噬細(xì)胞

炎癥

免疫調(diào)節(jié)

內(nèi)皮功能

活性氧

NO生物活性他汀類藥物他汀不只是降膽固醇藥物，更是抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物！第十三頁，共四十八頁。GAIN：常規(guī)劑量阿托伐他汀(平均32.5mg/日)

有效穩(wěn)定冠脈斑塊斑塊高回聲指數(shù)變化百分比(%)阿托伐他汀組常規(guī)治療組0102030405042%10%P=0.021n=46n=50SchartleM,Circulation.2001;104:387-392.斑塊內(nèi)部高回聲成分增加意味著斑塊變得更穩(wěn)定，減少了斑塊破裂的危險(xiǎn)。隨機(jī)對照多中心研究，入選131名患者，隨機(jī)給予阿托伐他汀10-80mg(平均32.5mg)或常規(guī)治療，隨訪1年。使用IVUS評估斑塊進(jìn)展和穩(wěn)定性。第十四頁，共四十八頁。ESTABLISH：常規(guī)劑量阿托伐他汀(20mg/日)

有效逆轉(zhuǎn)冠脈斑塊P＜0.0001阿托伐他汀組n=24-13.1與基線比顯著逆轉(zhuǎn)P＜0.0001常規(guī)治療組n=24與基線比顯著進(jìn)展P=0.02768.71050-5-10-15-20逆轉(zhuǎn)斑塊體積變化百分比〔%〕進(jìn)展OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-1068入選48名ACS-PCI術(shù)后患者，隨機(jī)給予阿托伐他汀20mg/日或常規(guī)治療，隨訪6個(gè)月，使用IVUS評估非PCI節(jié)段的斑塊體積。第十五頁，共四十八頁。ENHANCE：辛伐他汀80mg未能阻止斑塊進(jìn)展0.0111-0.020-0.015-0.010-0.00500.0050.0100.0150.020頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的變化(mm)辛伐他汀80mgP=0.29與基線比顯著進(jìn)展P<0.01與基線比顯著進(jìn)展P=0.020.0058辛伐他汀80mg+依折麥布10mgJohnJ.P.Kasteleinetal.NEnglJMed2022;358:1431-43.雜合子家族性高膽固醇血癥患者(n=720)隨機(jī)接受辛伐他汀80mg＋撫慰劑vs.辛伐他汀80mg＋依折麥布10mg主要終點(diǎn)：頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度〔CIMT〕的變化，隨訪時(shí)間2年第十六頁，共四十八頁。METEOR：

瑞舒伐他汀40mg未能逆轉(zhuǎn)斑塊，僅是延緩進(jìn)展12個(gè)頸動(dòng)脈節(jié)點(diǎn)的CIMT變化〔mm〕P=0.001JAMA.2007;297:1344-1353P=0.32斑塊未逆轉(zhuǎn)瑞舒伐他汀40mg撫慰劑CIMT變化〔mm〕瑞舒伐他汀中國批準(zhǔn)最大劑量為20mg第十七頁，共四十八頁。?美國心臟雜志?專刊認(rèn)為：他汀分子結(jié)構(gòu)的差異導(dǎo)致藥理作用和多效性不同AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F第十八頁，共四十八頁。獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)是阿托伐他汀

預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化卓越療效的重要根底化學(xué)結(jié)構(gòu)中的芳香環(huán)，使循環(huán)中生成羥基化活性代謝產(chǎn)物，是他汀中獨(dú)有的。更強(qiáng)效降低膽固醇，更強(qiáng)抗炎抗氧化AmJCardiol,2005;96(suppl):11F-23F.OOFOHOHCa++F阿托伐他汀OCH3H3CNNHC吡咯環(huán)二羥基庚酸芳香基團(tuán)第十九頁，共四十八頁。超過50%的亞洲糖尿病患者合并蛋白尿白蛋白尿情況〔%〕糖尿病患者尤其是亞洲人群蛋白尿高發(fā)1橫斷面研究，入選8個(gè)亞洲國家8561例2型糖尿病患者2ParvingHH,etal.KidneyInt.2006Jun;69(11):2057-63.PanCY,etal.DiabetesTechnolTher.2022Oct;10(5):397-403.白蛋白尿情況〔%〕第二十頁，共四十八頁。CARDS研究腎病亞組：立普妥?降低主要ASCVD風(fēng)險(xiǎn)不受蛋白尿水平影響，且腎臟平安性良好ColhounHM,etal.AmJKidneyDis.2022Nov,54(5):810-9.在基線伴有蛋白尿的人群中，立普妥?治療使eGFR每年少降低0.38mL/min/1.73m2CARDS研究腎病亞組入選2838名2型糖尿病合并高膽固醇血癥患者，基線時(shí)21.5%存在蛋白尿，比較立普妥?10mg/d與撫慰劑對蛋白尿人群主要ASCVD事件風(fēng)險(xiǎn)和eGFR的影響主要終點(diǎn)事件*-41%〔P=0.04〕主要終點(diǎn)事件*-36%〔P=0.007〕有蛋白尿n=551無蛋白尿n=2287第二十一頁，共四十八頁。立普妥腎臟平安性良好

用于腎功能不全患者無需調(diào)整劑量立普妥?產(chǎn)品說明書.2022年02月24日版.力清之?產(chǎn)品說明書.2022年09月13日版.舒降之?產(chǎn)品說明書.2022年07月05日版.可定?產(chǎn)品說明書.2022年01月02日版.各他汀產(chǎn)品說明書中對腎功能不全患者的使用說明立普妥?1腎功能不全患者無需調(diào)整劑量匹伐他汀2腎病患者或有既往史的患者，需慎重給藥辛伐他汀3輕、中度腎功能不全患者不需調(diào)整劑量嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率<30mL/min）應(yīng)慎用本品，此類患者的起始劑量應(yīng)為5mg，并密切監(jiān)測瑞舒伐他汀4輕、中度腎功能損害的患者無需調(diào)整劑量重度腎功能損害的患者禁用本品所有劑量第二十二頁，共四十八頁。目錄1糖尿病患者的動(dòng)脈粥樣硬化病變23他汀是降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的首選降脂藥物我國心血管疾病負(fù)擔(dān)重，但他汀使用嚴(yán)重缺乏第二十三頁，共四十八頁。中國糖尿病患者他汀治療率亟待提高中國2006德國2003加拿大2004各國糖尿病患者他汀治療比例意大利2005美國2006丹麥20061.TheOpenCardiovascularMedicineJournal,2022,3,152-1592.CardiovascularDiabetology2022,8:263.DiabetesCare31:57–62,20224.ChronicDiseasesinCanada–Vol30,No3,June20225.CardiovascularDiabetology2022,8:256.潘長玉，PACE2022第二十四頁，共四十八頁。Canada：他汀推薦至最大可耐受的批準(zhǔn)劑量以到達(dá)LDL-C目標(biāo)值〔加拿大指南〕3ADA：根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)，決定他汀治療的啟動(dòng)時(shí)間和強(qiáng)度〔高/中等〕〔美國糖尿病協(xié)會(huì)診療指南〕1AACE：降膽固醇達(dá)標(biāo)應(yīng)積極應(yīng)用他汀治療〔美國內(nèi)分泌協(xié)會(huì)指南〕2EASD：推薦高危和極高危糖尿病患者使用他汀治療〔歐洲糖尿病協(xié)會(huì)指南〕4DiabetesCare2022;39(Suppl.1):S1–S112.HandelsmanY,etal.EndocrPract.2022Apr1;21(0):1-87.CanJDiabetes.2022;37(Suppl1)S1-S212.EurHeartJ.2022Oct;34(39):3035-87.中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中華中華糖尿病雜志.2022,6(7):447-498.各國權(quán)威指南一致推薦糖尿病患者應(yīng)積極啟動(dòng)他汀治療降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)以降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)為最終目標(biāo)，而非局限于膽固醇達(dá)標(biāo)所有以下糖尿病患者，無論基線血脂水平如何，應(yīng)該在生活方式干預(yù)的根底上使用他汀類藥物〔局部節(jié)選〕5：有明確的心血管疾病沒有心血管疾病，但是年齡超過40歲并有≥1項(xiàng)ASCVD危險(xiǎn)因素〔早發(fā)性ASCVD家族史、高血壓、吸煙、血脂紊亂、蛋白尿〕第二十五頁，共四十八頁。2022年英國NICE血脂指南推薦

阿托伐他汀作為心血管疾病的一線降脂治療藥物2022年英國NICE血脂指南對心血管疾病一級/二級預(yù)防的他汀治療策略提出新推薦：RabarS,etal.BMJ.2022Jul17;349:g4356阿托伐他汀在以下人群被作為一線推薦*在中國可根據(jù)患者實(shí)際情況酌情考慮使用適宜劑量人群他汀推薦一級預(yù)防(用QRISK?2評估10年心血管風(fēng)險(xiǎn)≥10%及年齡≥85歲的患者)阿托伐他汀20mg

1型糖尿病

(年齡40歲以上，或糖尿病病程超過10年，或有確診腎臟疾病，或伴有其它心血管危險(xiǎn)因素的患者)阿托伐他汀20mg

2型糖尿病

(用QRISK?2評估10年心血管風(fēng)險(xiǎn)≥10%的患者)阿托伐他汀20mg二級預(yù)防阿托伐他汀80mg*慢性腎臟疾病(CKD)（心血管疾病的一級、二級預(yù)防）(eGFR<60mL/min/1.73m2和/或蛋白尿)阿托伐他汀20mg第二十六頁，共四十八頁。ZiwenLiangTheSGLT-2inhibitordapagliflozinhasatherapeuticeffectonatherosclerosisindiabeticApoE-/-miceOurstudy第二十七頁，共四十八頁。2RESEARCHMETHODSouthwestHospitalAllanimalsreceivedhumancareandallstudyprotocolswereapprovedbytheInstitutionalAnimalCareandUseCommitteeoftheThirdMilitaryMedicalUniversitybeforeperformance.DM+dapa

(n=12)DM+con

(n=8)NDM+dapa(n=12)NDM+con(n=8)12weekstreatmentgroupC57BL/6J

(n=6)

metabolicparametersNLRP3\IL-1β\IL-18atheroscleroticlesionmacrophagesandsmoothmusclecellsinflammatorycytokine2.MeasurementsAfter12-weektreatment,allmiceweresubject8-hfastingandthenanesthetizedandTheboodwascollectedformetabolicdataandinflammsome.TheaortasweredissectedSurgicallyundermicroscopeandthefatwasremoved.TheaorticrootwasOCT-embeddedandthenmadeintofrozensections.ELISA,Immunofluorescentstaining,Westernblotwereusedtodetectthechangesofmatabismandatherosclerosis.Finally,thedatawerestatisticalanalysised.第二十八頁，共四十八頁。3RESULTSSouthwestHospitalChangesofmetabolicparametersafterdapagliflozintreatmentTable1.Bodyweight,fastingbloodglucose,andbloodlipidprofileinallmicegroups.DM+dapaDM+conNDM+dapaNDM+conC57BW(g)28.71±2.5827.05±3.9730.44±2.0632.68±2.1231.83±2.66FBG(mmol/L)13.69±2.58##

23.94±2.739.17±2.28*12.79±1.4212.05±2.24TC(mmol/L)34.34±7.9741.26±11.7529.56±5.2819.29±7.842.48±0.41&&TG(mmol/L)0.87±0.22##

2.14±1.150.85±0.210.78±0.190.61±0.23HDL-c(mmol/L)3.67±1.053.50±1.732.89±0.702.12±0.741.93±0.19LDL-c(mmol/L)26.42±6.7525.71±8.8521.56±4.0618.43±3.060.45±0.14&&FFA(mmol/L)1.02±0.22#

1.31±0.340.92±0.230.83±0.240.77±0.10Valuesareexpressedasmean±SD，pergroup.#,p<0.05,##,p<0.01vs.DM+con;*,p<0.05,**,p<0.01vs.NDM+con;&,p<0.05,&&,p<0.01vs.NDM+con.第二十九頁，共四十八頁。3RESULTSSouthwestHospitalFigure2.DapagliflozinattenuatedatheroscleroticlesionformationinApoE-/-mice第三十頁，共四十八頁?；颊吒拘畔⒒颊咝彰麆x患者性別男患者年齡73歲患者職業(yè)退休會(huì)計(jì)婚姻狀況已婚就診日期2015-12-14案例標(biāo)題骨折后持續(xù)牽引致糖尿病患者皮膚破潰病例分享第三十一頁，共四十八頁。創(chuàng)面情況2022.12.14入院時(shí)，清潔后取創(chuàng)面組織進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏第三十二頁，共四十八頁。檢驗(yàn)、檢查2022.12.15血常規(guī)：白細(xì)胞7.18×109/L、中性粒4.09×109/L、中性粒百分比57.1%。肝腎功能尚可2022.12.15C反響蛋白：64.83mg/L。2022.12.15TcpO2：立位52.7mmHg、臥位40.2mmHg，肢體缺血。2022.12.15ABI左0.7，右0.67，雙下肢中度缺血。2022-12-16雙下肢CTA：雙側(cè)髂總動(dòng)脈、髂內(nèi)外動(dòng)脈、左側(cè)股總動(dòng)脈硬化斑塊、軟斑塊形成，管腔輕度狹窄；雙側(cè)股淺、深動(dòng)脈，腘動(dòng)脈未見異常；左側(cè)脛前、脛后動(dòng)脈、腓動(dòng)脈遠(yuǎn)段顯影不佳；右側(cè)脛腓干硬化斑塊形成，管腔中度狹窄。第三十三頁，共四十八頁。CTA結(jié)果第三十四頁，共四十八頁。2022.12.17清創(chuàng)、換藥后第三十五頁，共四十八頁。診斷1、類固醇性糖尿病〔1〕糖尿病足〔wagner3級〕〔2〕糖尿病周圍神經(jīng)病變〔3〕糖尿病周圍血管病變2、右股骨遠(yuǎn)段骨折術(shù)后3、雙下肢動(dòng)脈粥樣硬化性閉塞癥4、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎5、重度骨質(zhì)疏松6、雙肺慢性支氣管炎肺氣腫7、低蛋白血癥第三十六頁，共四十八頁。我們選擇的治療方案1、保肢、血管介入治療2、創(chuàng)面局部負(fù)壓吸引3、自