《隊列研究》課件

1、隊列研究 ( cohort study ) 第一節(jié)：概述 第二節(jié)：研究實例第三節(jié)： 實施時的幾個問題第四節(jié)：追蹤觀察 第五節(jié)：資料的分析 第六節(jié)：常見偏倚第一節(jié) 概述 群組研究是進行分析流行病學(xué)工作時所使用的一種重要的研究方法，它能夠較病例對照研究更有力地闡明暴露因素與疾病的關(guān)聯(lián)。它的方法學(xué)本質(zhì)屬于觀察法。在探討暴露因素與疾病或其它結(jié)局二者關(guān)聯(lián)的流行病學(xué)方法系列中，它是介于病例對照研究類型與人群實驗研究類型之間的，它們互有相通之處，應(yīng)用時可相互配合，取長補短。暴露(exposure) 指接觸過某種物質(zhì)、具備某種特征或處于某種狀態(tài) 隊列(cohort) 有共同經(jīng)歷或有共同暴露特征的一群人，分為固

2、定隊列和動態(tài)隊列。一.異名 隊列研究（Cohort Study） ,有人叫它前瞻性研究（ prospective study）、發(fā)病研究（ incidence sutdy）、隨訪研究（ follow-up study）和 縱向研究（ longitudinal study）。后四個名稱不確切，易造成混亂，意思比較貼切的中文名稱是隊列研究和群組研究。二.群組的概念 群組是指在一個特定時間（時點或時期）內(nèi)的一組特定人群，如1987.1.1出生的人群，1987年在某單位工作過的所有人等。 選擇作為研究對象的人群組可以是固定的，叫做定群，例如，對1989年1月1日載入大化名冊的所有工人連續(xù)觀察兩年。 另

3、一種群組叫動態(tài)人群，就是在一個時期內(nèi)，如1987年1月1日到12月31日的一年內(nèi)，無論哪一天進入工廠在冊的都被列為被研究的群組成員，對他們一直觀察到1988年12月底，也可以對每一對象連續(xù)觀察兩年，這時他們的觀察終點是不一致的。三.群組研究的定義及結(jié)構(gòu)模式：定義：將特定范圍的人群，按所研究的因素分為暴露(或可能暴露）與不暴露兩類，（有時暴露組又按暴露等級分成幾個亞組），對他們追蹤觀察一定時期，觀察各組中某種結(jié)局（常為某種疾病）發(fā)生的情況，以此分析比較并估計所研究因素與某種結(jié)局間有否因果關(guān)系的一種流行病學(xué)方法。模式：前瞻暴露未暴露病人病人非病人非病人四、群組研究的特征1、 研究對象按“因”與“果

4、”配合可將資料整理成四格表的基本形式。2、 屬分析流行病學(xué)的觀察法，其特點：（1）群組研究起于人群對研究因素的暴露特征，止于暴露的結(jié)局，是由“因”到“果”的研究。病例對照暴露ab非暴露cd比較發(fā)病百分比：a/a+b和c/c+d然后首先（2）群組研究時間方向是前瞻性的（3）研究設(shè)有對照組，其對照是非暴露人群，在研究之初要求暴露組與對照組除暴露經(jīng)歷外，應(yīng)為同質(zhì)的“健康人” 。（4）研究者可以直接和親自追蹤判斷群組研究的結(jié)局，所得信息可靠性強。（5）群組結(jié)局的疾病率或代表目標人群中的發(fā)病頻度，真實性強。3、與人群流行病學(xué)實驗方法同是對試驗對照兩組人群向前隨訪，最終比較評價結(jié)局的差異，研究的步驟及內(nèi)容

5、十分相似。它們的根本不同是：群組研究屬于觀察法，人群流行病學(xué)實驗屬于實驗法，即： A.作用的因素：群組研究中為客觀出現(xiàn)的暴露因素，實驗研究為研究者主觀施予的處理。 B.群組研究中因素對人群的作用不是隨機發(fā)生的。人群實驗的處理則必須是隨機分配的。五.群組研究的優(yōu)缺點 優(yōu)點： 1.因在前果在后，其時間關(guān)系不含糊、不顛倒，因此可避免一些偏倚。 2.收集的信息沒有回憶偏倚，特別是結(jié)局資料可以由研究者直接觀察得到，可靠性大。 3.可直接計算結(jié)局出現(xiàn)的頻率，獲得實際的因果關(guān)聯(lián)強度指標。 4.由于信息較可靠，可控制一些偏倚，因而判斷因素與結(jié)局關(guān)系時是強有力的。 5.它可以獲得危險度的全部指標：如：RR、AR

6、等，可充分分析病因作用的效果，同時還有助于了解疾病自然史，有時還可能發(fā)現(xiàn)與原因有關(guān)但起先沒有估計到的某些病狀。 缺點：1.研究所需的樣本數(shù)量大，不適用于少見病的研究。2.觀察時間較長，特別是對潛伏期較長的慢性病不易保持高度的依從性，易導(dǎo)致失訪。3.費時、費人、費錢，想保質(zhì)保量地開展工作較難。選定暴露因子很重要，必須看得準才行。否則，往往不易得到預(yù)期結(jié)果，導(dǎo)致各方面損失更大。4.相對來說，研究的設(shè)計要求更嚴密，資料分析，特別是暴露人年的計算較繁重，技術(shù)要求較高。六、群組研究的應(yīng)用 群組研究的主要功能是有力地判斷危險因素與結(jié)局的聯(lián)系，因此主要應(yīng)用于探討疾病的病因，更確切地說是探討影響發(fā)病的因素（危

7、險因素）、流行因素等等。 群組研究在實際工作中更多用于研究因素作用后，短期內(nèi)就出現(xiàn)明確結(jié)局的場合。如：孕婦暴露于有害物質(zhì)后與新生兒或嬰兒的關(guān)系。七.群組研究種類(一)前瞻性群組研究:(prospective cohort study) 也稱即時性群組研究，即從眼下開始同時對暴露組與非暴露組按計劃的要求和時間追蹤觀察下去，這是群組研究的基本模式。圖示應(yīng)用條件已有明確的假設(shè)需驗證；所研究疾病的發(fā)生率較高,一般不低于5；明確規(guī)定暴露因素和結(jié)局變量；可靠的測量手段；足夠的觀察人群和暴露情況；能完成隨訪的人群；足夠的人、財、物力；(二)回顧性群組研究: (retrospective cohort stu

8、dy) 也叫歷史性前瞻性研究或非即時性群組研究。這是利用歷史的資料和記錄，將觀察的起點向后推到過去的某個時間，研究工作是現(xiàn)在做的，觀察內(nèi)容卻是過去開始的，結(jié)局資料也是既往已經(jīng)得到的。暴露到結(jié)局的時間方向仍屬于前瞻性觀察，而對研究開始來說則是回顧歷史事件。圖示優(yōu)點短期內(nèi)完成資料的收集和分析；時間順序仍是由因到果；省時、省力、出結(jié)果快。缺點資料積累時未受到研究者的控制，內(nèi)容上未必符合要求；需要足夠完整可靠的過去某段時間有關(guān)研究對象的暴露和結(jié)局的歷史記錄或檔案材料。 (三)雙向型群組研究(ambispective cohort study)如果回顧性群組研究工作繼續(xù)按照(一)的模式進行追蹤，即第（一

9、）型接在第（二）型之后，就是所謂雙向型群組研究。 隊列研究 類型 示意圖請見下圖展示出群組研究的區(qū)別及相互關(guān)系研究開始暴露組對照組隨訪（一）型暴露組(二)型回顧記錄對照組(三) 型1970年 1985年2000年隨訪ABC第二節(jié) 研究實例一.吸煙與肺癌二.人工絕經(jīng)與乳腺癌 英國的Doll和Hill在以醫(yī)院病人為對象進行了吸煙與肺癌關(guān)系的研究基礎(chǔ)上，并獲初步陽性結(jié)果之后，于1951年開始，作了一項驗證吸煙與肺癌關(guān)系的對列研究。 這項隊列研究系以英國登記注冊的醫(yī)生為對象，自1951年10月31日開始，以信函（調(diào)查表）訪問為手段，調(diào)查了59600位醫(yī)生，得到滿意應(yīng)答的40701名，其中男34494，

10、女6207名。此研究持續(xù)至1976年，共20余年，觀察期中于1954、1956、1964和1976年多次進行了階段小結(jié)，資料以男性為主作了多方面的分析。選擇醫(yī)生作為研究對象，其好處是：1、所有醫(yī)生都登記注冊不會遺漏；2、登記表上有姓名、性別、年齡、家庭及工作地址等，便于調(diào)查聯(lián)系，而且準確、可靠；3、本人掌握醫(yī)學(xué)知識，應(yīng)答率和依從性較好，回答真實、完整；4、可以獲得確切的死亡和診斷的信息，因為死亡者必然由注冊上除名并能取得死亡通知書，其上寫明死亡診斷。 作者未在一般居民中取對照組，由醫(yī)生的不吸煙者作內(nèi)對照。死因死亡數(shù)死亡率總死亡率 不吸煙者吸煙者吸煙者平均每日吸煙量（克）1-15-25-肺癌84

11、0.810.070.900.470.861.66其他癌2202.022.042.022.011.562.63其他呼吸道病1261.100.811.131.001.111.41冠狀動脈栓塞5084.874.224.874.644.605.99其他原因7796.766.116.896.826.387.19總死因171715.8413.2515.7814.9214.4918.84每年每1000名35歲及以上男性標準死亡率與最近吸煙量的關(guān)系（Doll和Hill,1956）第二次隨訪小結(jié)年齡（歲）不吸煙每日吸煙支數(shù)1-15-25-35-0.05(1)0.07(1)0.000.11(1)45-0.000.

12、31(3)0.62(9)0.75-5(8)55-0.000.48(3)2.31(20)3.88(26)65-0.002.69(9)5.16(17)6.48(14)75-1.11(2)2.68(6)7.27(8)16.33(8)總計0.07(3)0.57(22)1.39(54)2.27(57)各年齡組每年每1000人口肺癌死亡率與吸煙量的關(guān)系實例二（Doll和HillA，1964） 1926年至1962年期間，有七次病例對照研究報告都表明，人工絕經(jīng)史（指外科手術(shù)切除子宮或雙側(cè)卵巢的）在乳腺癌病人中所出現(xiàn)的比例較各種對照中的比例為低。為了進一步確認這一現(xiàn)象，擬進行一項隊列研究。見于前瞻性隊列研究需

13、要很長時間才能獲得足夠的人工絕經(jīng)手術(shù)病例和隨后出現(xiàn)的乳腺癌結(jié)局，所以1968年Feinleib利用波士頓地區(qū)幾個教學(xué)醫(yī)院的病案記錄進行了該項研究。 研究選擇19201940年期間入院的，在麻省居住的，55歲及以下的婦女，其中做過下列手術(shù)的為研究對象：子宮切除，單側(cè)卵巢切除，雙側(cè)卵巢切出手術(shù)的，和用鐳或X線照射過子宮或卵巢進行治療的人都算做暴露組。膽囊切除的做對照組。 研究對象中除外了：曾患過盆腔和乳腺癌的，乳腺切除的，40歲前已經(jīng)絕經(jīng)的， 指示病例入院時已不存活的病人等等。 研究的對照組是選用了醫(yī)院人群，并指出沒發(fā)現(xiàn)進入醫(yī)院有什么特殊現(xiàn)象足以引起混雜的作用。研究中共取得了3821例病人作研究對

14、象，它們被分成四組，其研究的結(jié)果見表：病人組別人數(shù)乳癌數(shù)發(fā)病粗率(R1)調(diào)整發(fā)病率(R2)RR1.膽襄切除44060.1500.01981.00 2.單側(cè)卵巢切除1635200.1220.02101.063.子宮及雙側(cè)卵巢切除127860.00470.00540.27 4.放射處理46850.01070.01060.54人工絕經(jīng)與非人工絕經(jīng)病人中乳腺癌的比較結(jié)論：人工絕經(jīng)可減少乳腺癌的發(fā)生危險。單側(cè)卵巢切除的病人未完全影響性機能，實際上起到了第二對照的作用。歷史性隊列調(diào)查實例返回第三節(jié)：實施時的幾個問題 群組研究中最基本的工作是選擇好暴露組和非暴露的對照組，其前提是確定暴露。(一)選擇對象的兩

15、種基本方式1.按規(guī)定的暴露選擇一組特定的暴露人群，然后選擇相應(yīng)的沒有暴露的人群。（外對照）2.選擇一個暴露因素分布不均勻的人群，將這個人群分為暴露組及非暴露組，或按不同暴露水平分成若干亞組。 （內(nèi)對照）(二)暴露因素的規(guī)定 要對暴露因素給以明確的定義或規(guī)定。明確暴露因素的性質(zhì)，暴露的時間、強度，如將暴露因素定量，則應(yīng)明確其單位。假如一次研究選定吸煙為暴露因素，將煙的品種限定為卷煙，并規(guī)定一生中曾連續(xù)每天吸紙煙至少5支并長達半年以上者才算做吸煙者等等。這就是本研究特定的暴露。按這種規(guī)定，僅僅短期間斷吸一兩支煙者，不能算做暴露人群。(三)暴露組的選擇（1）職業(yè)人群（常為隊列研究之首選人群） （2）

16、特殊暴露人群 如選擇原子彈爆炸的受害者、接受過放射線治療的病人等，以研究放射線與白血病的關(guān)系。 （3）一般人群 即某地區(qū)的全體人群，選擇其中暴露于欲研究因素的人做暴露組。所以作這樣的選擇，通?？紤]兩點： a.不打算觀察特殊人群發(fā)病的情況，而著眼于一般人群及今后在一般人群中的防治，b.所研究的因素和疾病都是一般人群中常見的，不必要或 沒有特殊人群可尋，特別是人生活環(huán)境中所存在的因素。也可選擇參加人壽保險及醫(yī)療保險的人群。該法方法在國外經(jīng)常用到，因為每一個投保險的人都有詳細記錄，便于獲得研究信息。（四）對照組的選擇對照組的選擇其重要性不亞于暴露組，它的選擇往往較暴露組更困難，更需要高明的技巧和仔細

17、的考慮，研究者對此事不能馬虎從事。對照人群的選擇有以下幾種形式：1.內(nèi)對照：是指在選定的一群研究對象內(nèi)部來選取對照，而不需另外去找。例如：飲水中的氟、蔬菜中硝酸鹽、人的血壓、血膽固醇均有其最低值?？捎米畹蛿?shù)值范圍的人群為對照。2.特設(shè)對照：遵循選擇對象的基本原則，盡可能選擇可比性高的另一組人群做對照，如：放射科醫(yī)生為暴露組時，可選五官科醫(yī)生為對照組。3.人群對照：實際上是不與暴露組平行地設(shè)立對照組，而是以一個地區(qū)內(nèi)總?cè)丝诘姆€(wěn)定發(fā)病或死亡做比較，也有人稱為不設(shè)對照，這常常用于特定暴露人群人數(shù)較少的情況下，如職業(yè)病的流行病學(xué)，但須注意它們與暴露組人群在地理與時間上的一致性，不是隨便拿一個人群資料都

18、可用做比較的，否則易產(chǎn)生偏倚。 在以人群為對照的情況下，由于暴露人群較少，計算不同年齡、性別的發(fā)病率或死亡率有所不便，也可以說這種情況下用率作指標有所不妥，故常用暴露組實際觀察到的病例數(shù)值與總?cè)丝谥杏嬎愠鰜淼南鄳?yīng)預(yù)期病例數(shù)直接加以比較，這就是標化比。 在研究中，為了減少一種比較方法所帶來的偏性，增加因果判斷的力量，可以同時運用以上幾種對照形式來比較暴露組與非暴露組的差異，這叫做多重對照二.研究對象樣本量的確定一般說來，群組研究所需樣本量比病例對照研究的要大得多，樣本含量的計算可依據(jù)以下四點確定：（1）一般人群中所研究疾病的發(fā)病率PO 。 PO 越接近0.5,所需樣本量越大。因為樣本量與Poqo

19、（即1- PO ）成正比， PO 越接近0.5， Poqo值越大，樣本量也越大。（2）兩研究人群發(fā)病率之差：用P1表示暴露組之發(fā)病率，用P0 即一般人群發(fā)病率，代替對照人群發(fā)病率， d= P1- P0 為兩發(fā)病率之差，d數(shù)值越大，所需樣本量就越小。（3）顯著性水平： （0.01, 0.05)（4） 效力：把握度 樣本量的計算公式同病例對照，所不同的是P1、 PO 分別代表的是暴露組與非暴露組的發(fā)病率，而不是病例與對照組的暴露率第四節(jié)：追蹤觀察一.基礎(chǔ)資料的獲得 群組研究在開始追蹤觀察研究對象之前要取得多種必要的確切信息以作為判定研究終點和分析比較的基礎(chǔ)，它又被稱為基線信息或本底信息。對象暴露于

20、某研究因素是最重要的基本信息。此外，還要獲取與判斷和終點有關(guān)的本底材料，如，觀察終點是高血壓病，則所有對象都要測量血壓值，因為只有本底不是高血壓的人，以后出現(xiàn)了高血壓，才是有意義的。同時還應(yīng)將測出來的高血壓患者從對象人群中排除。二.追蹤觀察的對象 所有被選定的研究對象，不論是暴露組或非暴露組及任何亞組的都一律進行隨訪，且要在相同的時期內(nèi)，同等地對暴露組和非暴露組隨訪。三.追蹤觀察的項目和內(nèi)容 具體的項目視研究目的與設(shè)計而不同，概括起來主要有三個方面：1.暴露因素的狀況2.協(xié)變量的信息3.有關(guān)終點或判斷終點的各種資料四、觀察終點 也指觀察結(jié)局，多指疾病與死亡，但必須是研究所限定的疾病與死亡，如規(guī)

21、定觀察的疾病結(jié)局為冠心病，或死亡結(jié)局為肺癌，則某對象患了糖尿病并不視為該人已達到終點，而應(yīng)繼續(xù)進行追蹤，如某對象死于腦卒中，盡管已不能對其隨訪，但仍不能算作達到終點，這個認識在分析資料時甚為重要。五、隨訪方法： 1、查閱記錄或檔案 ； 2、訪問研究對象或其他能夠提供信息的人； 3、測定或檢查研究對象的一些生理指標； 4、對環(huán)境的調(diào)查 通常多從記錄檔案中收集患病和死亡的終點資料，用訪問及測量方法獲得其他方面的信息。六、隨訪執(zhí)行 研究中需依靠受過專門訓(xùn)練的調(diào)查員進行隨訪調(diào)查，依靠某些化驗人員進行各種物理及生化指標的測定。七、隨訪工具 依靠儀器設(shè)備及記錄，獲得測定項目的隨訪資料；依靠調(diào)查表獲得訪問項

22、目的資料。八、追蹤觀察的質(zhì)量控制 主要依靠隨訪工作的良好組織及一套嚴格的檢查考核制度，特別是多種調(diào)查表和測定資料驗收。九、觀察終止時間 應(yīng)以暴露因素作用于人體至產(chǎn)生結(jié)局的一般潛伏期為確定隨訪期限的依據(jù)，要在不失這個原則基礎(chǔ)上盡可能地縮短觀察期，以減少人、才、物力和失訪機會。因為追蹤時間越長，失訪率就越高。十、隨訪時間的間隔 如果觀察時間較短，在觀察終止時一次收集資料即可。反之，往往需要在整個觀察期內(nèi)分幾次隨訪。間隔及次數(shù)視具體研究需求而定。返回第五節(jié)：資料的分析一.率的計算 按照研究人群的數(shù)量、穩(wěn)定的程度、發(fā)病強度及觀察時間長短的不同，即根據(jù)觀察資料的特點，分別選用下列幾種方法之一進行計算。（

23、一）當(dāng)研究對象人數(shù)較多，比較固定，觀察的時間較短，即資料比較整齊而穩(wěn)定時，可用固定的人口（如年平均人口）作為分母來計算率，這就是通常用的最多的計算疾病或死亡頻率的方法，也就是累積率。即累積發(fā)病率（cumulative incidence rate,CI)或累積死亡率（cumulative mortality rate ,CM)累積死亡（發(fā)病）率=觀察期內(nèi)被研究疾病的發(fā)病或死亡人數(shù)(n)/觀察期開始時的研究對象的人數(shù)(N)。 即：CI (CM) = n / N（二）當(dāng)研究對象數(shù)目較少，發(fā)病率較低時，不宜計算率，如：職業(yè)發(fā)病與總?cè)丝谧鞅容^時，常宜計算比值，如標化死亡（發(fā)病）比standardize

24、d mortality (morbidity) ratio, SMR。SMR =實際死亡數(shù)/期望死亡數(shù)*100或 SMR=ai/E(ai)*100 其中ai為被研究（比較）人群各年齡組的實際發(fā)病數(shù)或死亡數(shù)； E(ai)為該人群各年齡組的期望發(fā)病數(shù)或死亡數(shù)，由標準人群相應(yīng)年齡組的發(fā)病專率或死亡專率乘以該人群各年齡組人口數(shù)所得。（三）當(dāng)研究人群數(shù)目較多，觀察時間較長，人數(shù)不斷減少，難以穩(wěn)定的時候，則需以人時為單位代替以人為單位做分母來計算率，這時計算出來的是一種“動態(tài)”的發(fā)病率，即發(fā)病密度（incidence density,ID)，而不是“靜止”的累積發(fā)病率，比較而言，人時計算更為合理。發(fā)病密度

25、(ID)=觀察期內(nèi)所研究疾病的發(fā)病數(shù)或死亡數(shù)(n)/人時數(shù)(PT) ID=n/PT 人時數(shù)等于觀察的人口數(shù)乘以觀察的時間（月或年）。最常用的是“人年”。人年 是觀察人數(shù)與觀察時期兩個因素的綜合指標，時間可以是日、月、年任何一種單位，通常多用人年。一個觀察人年是指一個對象被觀察一年，10個人年是指10個對象被觀察一年，也可以是一個對象被觀察10年，或其它組合，在整理資料和計算率時，只需將每個對象折算成“人年”用以代替“人”，其余用計算累積率的形式，步驟一樣。人年的實際計算方法有三種：1.以個人為單位逐個計算：此方法準確，但費時。樣本小時可用。2.大樣本人群人年的計算 可以年末12月31日的人數(shù)為

26、終、起點計算。上一年12月31日觀察人數(shù)減去次年內(nèi)所有死亡、遷移、失去聯(lián)系人數(shù)的總和，得到次年末12月31日的觀察人數(shù)，兩個人數(shù)之和除以2，就得到該年內(nèi)暴露人年數(shù)。3.用壽命表法計算人年優(yōu)點：可以充分、合理地利用資料信息。缺點：計算相對較繁。計算公式：Lx=Ix+1/2(Nx-Dx-Wx)Lx為x時間內(nèi)暴露人年數(shù)Ix為x時間開始時的人數(shù)Nx為x時間內(nèi)進入隊列的人數(shù)Dx為x時間內(nèi)出現(xiàn)終點結(jié)局的人數(shù)Wx為x時間內(nèi)失訪的人數(shù) 通過人時計算我們可進一步體會到，如果僅以“人”為單位計算，是不如用人時單位計算合理，因為隨訪觀察者進入隊列的時間不同，則對結(jié)果的貢獻大小也就不同二.率差別的顯著性檢驗公式：P1暴露組發(fā)?。ㄋ劳觯┞蔖0非暴露組發(fā)病（死亡）率SP1暴露組率的標準誤SP2非暴露組率的標準誤三.關(guān)聯(lián)強度的計算群組研究資料歸納表病例D非病例D 合計 發(fā)病率E a bn1=a+b a/n1E c dn0=c+d c/n0m1=a+cm0=b+dT=a+b+c+d暴露組非暴露組（一）相對危險度:（RR）設(shè)：Ie=a/n1:為暴露組的率 ， I0=c/n0為非暴露組的率則:意義