丙型肝炎防治指南(2015更新版)

1、丙型肝炎防治指南(2015年版)，1個(gè)術(shù)語，2.1流行病學(xué)，世界各地：丙型肝炎在世界各地普遍存在，根據(jù)性別、年齡和種族，對(duì)HCV有敏感性。據(jù)世界衛(wèi)生組織透露，全球HCV感染率約為2.8%，約1億8500萬人感染了HCV，每年感染HCV的死亡人數(shù)約為35萬宗1，2，3。中國(guó)：根據(jù)2006年全國(guó)血清流行病學(xué)調(diào)查，我國(guó)1-59歲人口的抗HCV患病率為0.43%，屬于全球HCV低流行地區(qū)，由此推算，我國(guó)普通人口的HCV感染者約560萬人，高風(fēng)險(xiǎn)人口和高地區(qū)的HCV感染者約1000萬人。基因型：HCV 1b和2a基因型在我國(guó)更常見，1b型(56.8%)，2型(24.1%)和3型(9.1%)，沒有基因4型

2、和5型報(bào)告，6型相對(duì)較少(6.3%)；混合基因型很少見(約2.1%)，大部分是基因1型混合2型。在我國(guó)，HCV感染者白細(xì)胞介素(IL)-28B基因型為基于RSL 2979860 c(84.1%)，該基因型對(duì)聚乙二醇干擾素(Peg IFN)抗病毒治療反應(yīng)更好6。2.1流行病學(xué)，傳播途徑：(1)輸血和血液產(chǎn)品，單血漿輸血細(xì)胞傳播。(2)受損傷的皮膚和粘膜感染。(。(最重要的)(3)性病。(4)母親和孩子之間的傳染。抗HCV陽(yáng)性：風(fēng)險(xiǎn)約為2%。HCV RNA陽(yáng)性：4%到7%；合并HIV感染：增加到20%。HCV高負(fù)載會(huì)增加傳播的危險(xiǎn)。2.2預(yù)防，目前沒有有效的預(yù)防丙型肝炎疫苗。預(yù)防丙型肝炎主要采取以

3、下措施：(1)嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血者；(2)預(yù)防通過皮膚和粘膜傳染；(3)預(yù)防母嬰傳播；(5)篩查高危人群；3個(gè)原因HCV屬于黃病毒和(flaviviridae)肝炎病毒屬(hepacivirus genus)HCV基因組中有10多種結(jié)構(gòu)，并有開放式讀幀(ORF)編碼非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)HCV基因容易變異，目前至少可以分為6個(gè)基因型和多個(gè)亞型7。HCV基因型與Peg IFN、RBV(利巴韋林)計(jì)劃、DAA的治療反應(yīng)有關(guān)。HCV變異容易感染宿主，HCV感染者在一段時(shí)間內(nèi)同時(shí)存在，由多個(gè)不同序列組成的高度同源的HCV變種群稱為準(zhǔn)種，具有特定部位變異的準(zhǔn)種會(huì)影

4、響DAA治療的敏感度，可能與治療失敗有關(guān)8。HCV對(duì)一般化學(xué)消毒劑、甲醛熏蒸等敏感。100 到5分鐘或60 到10、高壓蒸汽等物理方法也可以取出HCV。4.1自然史，4.2的發(fā)病機(jī)制，損傷的主要原因：HCV感染后發(fā)生的免疫學(xué)反應(yīng)，其中細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞(CTL)起著重要作用26。CTL通過其表面的t淋巴細(xì)胞受體識(shí)別目標(biāo)細(xì)胞的主要組織相容性抗原復(fù)合I型分子和病毒多肽復(fù)合物，病毒殺死受感染的目標(biāo)細(xì)胞，引起肝臟病變。丙型肝炎的慢性化機(jī)制尚未查明，高麗是宿主免疫、遺傳小人、病毒共同作用的結(jié)果。體液免疫對(duì)保護(hù)和消除HCV很弱。5實(shí)驗(yàn)室檢查，5.1 HCV血清檢查5.1.1抗體檢測(cè)：抗HCV檢測(cè)化學(xué)發(fā)光免

5、疫法(CIA)，或酶免疫法(EIA)。血清抗HCV水滴越高，檢測(cè)HCV RNA的可能性越高33，34。對(duì)一些自身免疫疾病患者來說，抗hcv假陽(yáng)性、血液透析和免疫功能缺陷或HIV感染者來說，抗HCV假陰性，急性丙型肝炎患者因抗HCV檢查，在腸架期間會(huì)發(fā)生抗HCV陰性。因此，HCV RNA檢查有助于確定這些患者是否有HCV感染。5.1.2抗原檢查HCV RNA檢測(cè)條件不足時(shí)，可以考慮為慢性HCV感染者的實(shí)驗(yàn)室診斷進(jìn)行HCV核心抗原檢查35。5.2 HCV RNA、基因型和變異檢測(cè)、5.2.1 HCV RNA定量檢測(cè)：應(yīng)使用iu/ml表示的PCR放大、靈敏度和準(zhǔn)確度高、線性范圍大的方法。HCV RN

6、A定量檢查適用于確認(rèn)HCV感染、抗病毒治療前基準(zhǔn)病毒負(fù)荷分析、抗病毒治療中及治療后反應(yīng)評(píng)估。在Daia的治療中，大多數(shù)患者在短期治療后HCV RNA比檢測(cè)下限急劇減少。在這種情況下，還需要進(jìn)一步研究高靈敏度HCV RNA檢測(cè)試劑的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值(如預(yù)測(cè)治療失敗)的重要性37。5.2.2 HCV基因型、HCV基因型的方法有分子生物學(xué)和血清學(xué)兩大類，DNA測(cè)序方法、類型特異性引物擴(kuò)增方法、基因芯片、探針雜交等，后者合成HCV特異性多肽，檢測(cè)其特定抗體，區(qū)分基因型，但亞型不能區(qū)分。HCV基因型應(yīng)在抗病毒治療前進(jìn)行。PR治療基因1型，2型/3型中RBV的劑量取決于基因型，反應(yīng)誘導(dǎo)治療(RGT)的調(diào)整策略

7、不同3，40；在DAA治療方案中，HCV基因型和亞型的檢測(cè)是決定其他DAAs方案的基礎(chǔ)，但是隨著泛基因型DAA和DAAs組合的應(yīng)用，基因型對(duì)方案選擇的作用可能變得越來越不重要41。5.2.3 HCV耐藥性基因檢測(cè)、DAA單一藥物治療容易產(chǎn)生耐藥性、目前PCR產(chǎn)品直接測(cè)序方法、下一代深度測(cè)序方法39，42、EC50或EC90等測(cè)量抑制病毒復(fù)制所需藥物濃度的身體外觀分析方法等與藥物相關(guān)的基因突變的方法。1a型HCV感染患者在參考點(diǎn)出現(xiàn)Q80K耐藥突變株時(shí)，對(duì)SimePRevir和pr合并療法的反應(yīng)不佳44。因此，對(duì)于1a型HCV感染者，在接受上述共同治療時(shí)，治療前是否存在耐藥性突變32，45；但是

8、，在沒有為1a HCV感染者和其他基因型感染者采用SimePRevir和pr的情況下，在抗病毒治療之前，沒有必要對(duì)病毒進(jìn)行耐藥性檢查，因?yàn)槟壳暗难芯勘砻?，即使?chǔ)存了耐藥菌株，對(duì)DAAs治療療效也沒有太大的影響46。5.2.4宿主IL-28B基因型，常用的IL-28B基因型檢測(cè)方法包括DNA直接測(cè)序、TaqMan SNP探針方法等。在含有peg IFN的治療方法中，宿主IL-28B基因的多態(tài)性與SVR相關(guān)，尤其是感染基因1型或4型病毒的患者，該基因2和3型病毒感染者的作用仍存在爭(zhēng)議35，47。IL-28B的rs12979860的CC基因型，rs8099917的TT基因型，rs12980275的A

9、A基因型與HCV感染自發(fā)清除和干擾素治療反應(yīng)有良好的相關(guān)性43，48。在DAA治療中，宿主IL-28B基因的多態(tài)性在治療反應(yīng)中沒有預(yù)測(cè)價(jià)值。6肝纖維化的無創(chuàng)診斷，目前常用的方法有血清學(xué)和影像學(xué)兩類。血清學(xué)方法通常表示包含多種臨床指標(biāo)的模型。其中APRI和FIB-4簡(jiǎn)單，靈敏度不高49。6.1 APRI評(píng)分：AST和PLT比率指數(shù)(APRI)，可用于肝硬化評(píng)估50。成人的APRI評(píng)分2表明患者患有肝硬化。APRI計(jì)算為(AST/ULN)100/PLT(109/L)，ULN計(jì)算為正常上限。6.2 FIB-4指數(shù)：FIB-4指數(shù)3.25表明患者經(jīng)歷了重要的肝纖維化。Fi b-4=(年齡AST)(PL

10、T ALT的平方根)。6.3瞬間彈性成像(TE)作為6肝纖維化的無創(chuàng)診斷，更成熟的無創(chuàng)檢查，具有簡(jiǎn)單、重復(fù)性的優(yōu)點(diǎn)，可以更準(zhǔn)確地識(shí)別輕微的肝纖維化和進(jìn)行性肝纖維化或早期肝硬化；但是測(cè)量成功率受到肥胖、肋間大小、操作者經(jīng)驗(yàn)等因素的影響，也受到肝臟炎癥壞死、膽汁淤積癥、脂肪變性等多種因素的影響。瞬間彈性成像：測(cè)量時(shí)，患者仰臥，右手放在頭上，露出胸部間右葉區(qū)域的肋骨間隙。能量交換探針會(huì)緊貼在肋間隙皮膚上。每個(gè)患者要測(cè)量10個(gè)點(diǎn)，每個(gè)點(diǎn)需要不到1秒，整個(gè)檢查時(shí)間不到2分鐘。儀器基于脈沖回波測(cè)量肝臟組織中低頻彈性回波的傳導(dǎo)速度，計(jì)算得出以kPa (kpa)表示的組織彈性值。剪切波在組織中傳導(dǎo)的速度越快，

11、彈性值越大，表明組織的質(zhì)感越牢固。肝硬度測(cè)定(LSM)14.6 kPa診斷為肝硬化，LSM9.3 kPa排除肝硬化。LSM9.3 kPa可以診斷進(jìn)行性肝纖維化，LSM7.3 kPa排除進(jìn)行性肝纖維化。LSM7.3 kPa能診斷重要的肝纖維化51。已經(jīng)有更多的研究報(bào)告，TE和血清標(biāo)記物的合并檢查可以提高診斷準(zhǔn)確度49。6肝纖維化的無創(chuàng)診斷，其他方法：應(yīng)用有限建議1:使用血清和/或TE等無創(chuàng)診斷方法，可以幫助判斷肝硬化或纖維化是否存在。目前的無創(chuàng)方法對(duì)肝硬化的診斷療效優(yōu)于重要的肝纖維化。(A1)建議意見2:結(jié)合血清學(xué)和瞬時(shí)彈性成像等影像學(xué)非創(chuàng)性指標(biāo)，可以提高重要肝纖維化的診斷準(zhǔn)確度。當(dāng)這兩種結(jié)果不

12、同時(shí)，最好通過肝活組織檢查進(jìn)行明確的診斷。(A1)，7影像診斷，目前常用的影像診斷方法包括腹部超聲(US)檢查、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和MRI (MRi或Mr)，主要目的是監(jiān)測(cè)慢性丙型肝炎的臨床進(jìn)展，了解肝硬化是否存在，發(fā)現(xiàn)占位性病變，以及，8病理診斷，肝活動(dòng)組織檢查病理特征：?jiǎn)魏思?xì)胞珠樣浸潤(rùn)的肝竇；導(dǎo)管部位可見淋巴細(xì)胞凝集性浸潤(rùn)，甚至淋巴濾泡等結(jié)構(gòu)形成；可以看到小膽管損傷，甚至小膽管結(jié)構(gòu)損傷。肝細(xì)胞大小泡沫或大泡性脂肪變性混合，頻帶分布不明顯，基因3，1，4型更容易53，54。沒有肝纖維化的急性丙型肝炎，肝細(xì)胞脂肪變輕或沒有，一般沒有界面炎癥(以前有碎片般的壞死)。慢性丙型肝炎：在不同程

13、度的環(huán)管區(qū)周圍界面炎、環(huán)管區(qū)內(nèi)更常見的淋巴細(xì)胞凝集性浸潤(rùn)和淋巴濾泡形成、小膽管損傷、環(huán)管區(qū)纖維性擴(kuò)張、纖維間隔形成等情況下，經(jīng)常有不同程度的肝纖維化。隨著進(jìn)一步發(fā)展，小葉結(jié)構(gòu)正常，肝細(xì)胞的結(jié)節(jié)性再生，假小葉結(jié)構(gòu)形成，即肝硬化。消滅或抑制病毒可以消炎，組織學(xué)上肝纖維化和肝硬化會(huì)逆轉(zhuǎn)到不同程度58，59，60。8病理診斷，8病理診斷，9臨床診斷，9.1急性丙型肝炎診斷9.1.1流行病學(xué)史具有明確治療6個(gè)月內(nèi)的流行病學(xué)史，如輸血?dú)v史、應(yīng)用血液制品歷史或明確的HCV暴露歷史。9.1.2臨床表現(xiàn)為全身無力，食欲減退，惡心，右側(cè)肋骨疼痛等，可能有少數(shù)人伴隨低溫癥和輕度肝肥大，部分患者可能出現(xiàn)脾臟肥大，部分

14、患者可能出現(xiàn)黃低病。部分患者沒有明顯的癥狀，出現(xiàn)了隱匿性感染。9.1.3檢查室檢查ALT可能上升到輕微和中等程度，并在正常范圍內(nèi)，在6個(gè)月內(nèi)列出抗HCV和/或HCV RNA檢查陽(yáng)性結(jié)果的檢測(cè)歷史。HCV RNA在ALT恢復(fù)正常之前傳遞聲音，但在某些情況下，ALT恢復(fù)正常，HCV RNA繼續(xù)呈陽(yáng)性。以上1 2 3或2 3均可診斷。9臨床診斷，9.2慢性丙型肝炎診斷9.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)HCV感染6個(gè)月以上，或6月以前流行病學(xué)歷史或發(fā)病日期不明?？梢酝ㄟ^抗HCV和HCV RNA陽(yáng)性、肝組織病理學(xué)檢查或癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室和影像檢查結(jié)果的綜合分析來診斷慢性肝炎。肝臟活檢病理診斷可確定肝臟炎癥等級(jí)及纖維化分

15、期。單獨(dú)感染HCV很少引起嚴(yán)重問題，如果HCV感染病毒(如HIV或HBV)，或者過量飲酒或使用肝毒性藥物，則可能發(fā)展為重型肝炎。9.2.3慢性丙型肝炎的肝外癥狀或綜合征可能是因?yàn)轱L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干眼癥、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合冷球蛋白血癥、b細(xì)胞淋巴瘤、延遲皮膚卟啉病等身體異常的免疫反應(yīng)所致。，10治療目標(biāo)，抗病毒治療的目標(biāo)是移除HCV，得到治愈或緩解HCV相關(guān)的肝損害，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，阻止肝硬化、失代償期肝硬化、肝功能衰竭或肝癌(HCC)的進(jìn)展，提高患者的長(zhǎng)期生存率和生活質(zhì)量，阻止HCV傳播65其中，進(jìn)行性肝纖維化和肝硬化患者清除HCC，肝硬化發(fā)生次數(shù)減少，HCC發(fā)生率減少，但不能完全避免，需

16、要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)HCC發(fā)生情況。變應(yīng)性肝硬化患者HCV去除可能減少肝移植的需要，需要進(jìn)一步研究對(duì)這部分患者中長(zhǎng)期生存率的影響。肝移植前抗病毒治療可以改善移植前肝功能，預(yù)防移植后再感染，移植后抗病毒治療可以提高生存率32。11抗病毒治療適應(yīng)癥，11.1 PR治療適應(yīng)癥DAA上市之前，PR計(jì)劃目前仍是我國(guó)HCV感染者接受抗病毒治療的主要方案，與所有基因型HCV現(xiàn)感染癥一起，可適用于治療禁止癥患者43。該計(jì)劃的治療禁忌癥包括絕對(duì)禁忌癥和相對(duì)禁忌癥(表5)。如果患者有絕對(duì)禁忌證，就應(yīng)該考慮基于daks的方案?；颊唠m然比較忌諱，但DAAs藥物取得困難的話，要充分考慮患者的年齡、對(duì)藥物的耐受性、與伴隨的非HCV

17、感染相關(guān)的其他疾病的嚴(yán)重程度、患者的治療意愿、與HCV相關(guān)的肝病的進(jìn)展等綜合因素后，徹底評(píng)估PR計(jì)劃是否適用。11抗病毒治療適應(yīng)癥，11.2 DAAs治療適應(yīng)癥：DAAs在多個(gè)國(guó)家發(fā)行了多種藥物，部分DAAs在我國(guó)還處于臨床試驗(yàn)階段，但即將應(yīng)用于臨床?；贒AA的抗病毒方案包括一個(gè)DAA聯(lián)合PR、一個(gè)DAAs聯(lián)合RBV和不同的DAA聯(lián)合或復(fù)合制劑32。除了部分DAAs將補(bǔ)償性肝硬化歸類為禁忌外，目前臨床研究沒有關(guān)于DAAs藥物絕對(duì)禁忌的報(bào)道，這些DAAs的三個(gè)方案基本上包括所有類型的HCV目前感染者治療。慎重使用：嚴(yán)重腎功能障礙者，兒童。這些包含DAAs的方案特別適用于PR治療后復(fù)發(fā)或?qū)R反應(yīng)不好的患者